26 лютого, 2018
Метформін: від лікування діабету до подовження життя
Сьогодні метформін є найбільш застосованим у світі пероральним антигіперглікемічним препаратом для лікування цукрового діабету (ЦД) 2 типу (Adal et al., 2018). Крім контролю глікемії, метформін, завдяки унікальним біологічним властивостям, має низку інших позитивних ефектів, зокрема стосовно таких захворювань і патологічних станів, як рак, передчасне старіння, хвороба Альцгеймера, синдром полікістозних яєчників й ожиріння (Maniar et al., 2017). У цьому стислому огляді узагальнено наявні на початок 2018 року дані щодо механізму дії та фармакологічних ефектів метформіну при діабеті й інших захворюваннях.
Механізм дії
Механізм дії метформіну відрізняється від такого всіх інших класів пероральних антигіперглікемічних препаратів. Здатність метформіну одночасно пригнічувати глюконеогенез у печінці та інші анаболічні шляхи, зокрема біосинтез ліпідів і холестерину, пов’язана з інгібуванням комплексу I дихального ланцюга мітохондрій і непрямою активацією сигнального шляху енергетично чутливої АМФактивованої протеїнкінази (AMPK) (Shaw et al., 2005; Viollet et al., 2012; Maziere et al., 1988). Головною молекулярною мішенню метформіну вважають мітохондрії, де він пригнічує комплекс I електроннотранспортного ланцюга, що зменшує окисне фосфорилювання і зрештою знижує синтез АТФ (Sanders et al., 2007).
Підвищення АМФ під дією метформіну інгібує цАМФзалежну протеїнкіназу А і фруктозо‑1,6бісфосфатазу; цей механізм забезпечує пригнічення глюконеогенезу. Завдяки активації AMPK клітини переходять з анаболічного стану в катаболічний (Rena et al., 2013).
Метформін транскрипційно регулює гени, що кодують глюкозні транспортери в м’язових клітинах (GLUT1); це підвищує захоплення глюкози м’язовими клітинами, знижує рівні глюкози й інсуліну в крові при ЦД 2 типу (Dowling et al., 2011). Зменшення печінкового глюконеогенезу під дією метформіну непрямим шляхом також знижує циркулюючі рівні інсуліну й інсулін/IGF‑1рецепторопосередковану активацію сигнального шляху фосфатидилінозитол‑3кінази (PI3K).
Метформін і кишковий мікробіом
Кишкова мікробіота людини налічує 10100 трильйонів мікроорганізмів, які відіграють важливу роль у метаболічних процесах та імунітеті. Нещодавні дослідження засвідчили, що кишкова мікробіота та її метагеном беруть участь у патогенезі певних захворювань, зокрема ЦД 2 типу, ожиріння і метаболічного синдрому (Lee & Ko, 2014; McCreight et al., 2016; Miele et al., 2015). Крім того, кишковий дисбіоз асоціюється з багатьма іншими захворюваннями – аутизмом, кардіоваскулярними розладами, запальними захворюваннями кишечнику тощо (Lee & Ko, 2014). Отже, модулювання кишкової мікробіоти сьогодні розглядають як нову терапевтичну стратегію при цих патологічних станах.
У низці досліджень було продемонстровано, що на тлі лікування метформіном відбуваються кількісні та якісні зміни кишкової мікробіоти, які сприяють протидіабетичним ефектам препарату (Zhang et al., 2015; Shin et al., 2014). Найбільше ці ефекти проявляються за наявності надлишкової маси тіла чи ожиріння.
Метформін і рак
Протипухлинні властивості метформіну привернули увагу онкологів після того, як Evans і співавт. (2005) виявили, що пацієнти з ЦД, які приймають метформін, мають значно нижчий ризик розвитку раку порівняно із хворими, що лікуються іншими гіпоглікемічними препаратами.
Вважається, що антинеопластична дія метформіну забезпечується переважно завдяки активації AMPK, що порушує енергетичний баланс у пухлинних клітинах (Stephenne et al., 2011). Крім того, метформін незалежним від AMPK шляхом інгібує сигнальний шлях mTORC1, експресію цикліну D1 і протеїну ретинобластоми, що викликає зупинку клітинного циклу злоякісних клітин (Kalender et al., 2010; Ben Sahra et al., 2008). Також метформін підвищує активність пухлинного супресора р53 (He et al., 2009; Jones et al., 2005).
Профілактичний ефект метформіну, ймовірно, пов’язаний зі здатністю препарату зменшувати хронічні запальні відповіді, антиоксидантною та антимутагенною дією (Li, 2011; Hadad et al., 2011).
Активація AMPK під впливом метформіну зменшує біосинтез естрогенів, залучених у патогенез раку грудної залози та раку яєчників (Wolin et al., 2010; Wysocki & WieruszWysocka, 2010). Комбінація метформіну із цисплатином чи етопозидом має синергічний ефект і є більш ефективною, ніж ці хіміопрепарати в монотерапії (Teixeira et al., 2013). У жінок з діабетом лікування метформіном знижувало ризик раку грудної залози, а в чоловіків з діабетом – раку передміхурової залози (ChenPin et al., 2014; Sun et al., 2014).
Хвороба Альцгеймера
Відомо, що інсулінорезистентність, метаболічний синдром і діабет є факторами ризику хвороби Альцгеймера (ХА). Метформін не лише ефективно коригує всі ці фактори, а й має низку інших позитивних ефектів, через що розглядається як перспективний препарат для довгострокової профілактики та/або лікування ХА. Зокрема, Kickstein і співавт. (2010) встановили, що метформін зменшує гіперфосфорилювання таупротеїну і відкладання bамілоїду. За даними Gupta і співавт. (2011), метформін відновлює інсулінорезистентність нейронів і попереджує патологічні зміни головного мозку, асоційовані з ХА. Wang і співавт. (2012) продемонстрували, що метформін покращує нейрогенез і просторову пам’ять завдяки активації атипового сигнального шляху PKCCBP (протеїнкінази С і протеїну, що зв’язує СREB). Також метформін може пригнічувати апоптоз нейронів і зменшувати відкладання bамілоїду в гіпокампі (Chen et al., 2016).
Метформін і СПКЯ
Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) – поширений ендокринний розлад, що вражає 510% жінок репродуктивного віку (Tosca et al., 2011). Крім множинних кіст в яєчниках, СПКЯ характеризується безпліддям, викиднями, ускладненнями вагітності, ановуляцією, надлишком андрогенів, підвищеними рівнями лютеїнізуючого гормона та метаболічними розладами, якот ожиріння, інсулінорезистентність, предіабет і ЦД 2 типу (Naderpoor et al., 2015). Гіперінсулінемія призводить до збільшення продукції андрогенів і зниження рівня SHBG (глобуліну, який зв’язує статеві гормони), що своєю чергою викликає гіперандрогенізм (Naderpoor et al., 2015).
Метформін було запропоновано для лікування СПКЯ на підставі його здатності покращувати чутливість до інсуліну (Tosca et al., 2011). Встановлено, що метформін регулює менструальний цикл, частоту овуляції і зменшує клінічні прояви гіперандрогенізму. Крім зменшення інсулінорезистентності, метформін при СПКЯ інгібує продукцію андрогенів у яєчниках і модулює секрецію лютеїнізуючого гормона шляхом зменшення амплітуди його пульсу (Thomas & Gregg, 2017; Naderpoor et al., 2015; Patel & Shah, 2017).
Naderpoor і співавт. (2015) у систематичному огляді й метааналізі встановили, що в жінок із СПКЯ комбінація метформіну та модифікації способу життя значно зменшувала індекс маси тіла (ІМТ) і підвищувала кількість менструальних циклів порівняно з плацебо + модифікація способу життя. Інший метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень засвідчив, що в пацієнток із СПКЯ метформін зменшує ІМТ та окружність талії, а також знижує систолічний і діастолічний тиск, рівні тригліцеридів і тестостерону порівняно з плацебо (Patel & Shah, 2017).
Метформін та ожиріння
Ожиріння є однією з найбільших проблем людства як важливий фактор ризику багатьох захворювань, зокрема кардіоваскулярних розладів, діабету, інсульту, остеоартриту та раку (Maniar et al., 2017). Метформін завдяки багатобічному впливу на жирову тканину сприяє зменшенню маси тіла, а відтак, може використовуватися в лікуванні ожиріння (Maniar et al., 2017; Smieszek et al., 2015).
В експериментальних і клінічних дослідженнях було продемонстровано, що метформін зменшує запаси тригліцеридів шляхом посилення ліполізу й bокислення в жировій тканині (Smieszek et al., 2015). Метформін підвищує сироваткові рівні лептину та експресію рецепторів цього гормона в гіпоталамусі, що активує енергетичний обмін і зменшує апетит. Іншими ефектами метформіну, корисними при ожирінні, є покращення чутливості до інсуліну, зменшення всмоктування вуглеводів у кишечнику, а також пригнічення глікогенезу, глюконеогенезу й глюкозо‑6фосфату в печінці (Maniar et al., 2017; Seifarth et al., 2013).
У дослідженні DPPOS (2012) довготривале лікування метформіном на відміну від плацебо асоціювалося зі значним зменшенням маси тіла й окружності талії (на 2,06±5,65% і 2,13±7,06 см відповідно). У дослідженні Seifarth і співавт. (2013) у пацієнтів з надмірною вагою чи ожирінням, які не дотримувалися якоїсь дієти і не займалися фізичними вправами, вже після 6 міс лікування метформіном відзначали зменшення маси тіла на 5,8±7,0 кг.
Метформін і старіння
За висловом ізраїльського лікаря Ніра Барзілая, теперішнє лікування захворювань, пов’язаних з віком, є заміною однієї хвороби іншою. Наприклад, якщо в пацієнта вдасться попередити інфаркт чи інсульт, невдовзі він усе одно матиме тяжку когнітивну дисфункцію або помре від раку. Отже, найкращою стратегією профілактики цих захворювань могло б бути сповільнення старіння як такого.
У багатьох дослідженнях були отримані свідчення того, що метформін здатен попереджувати захворювання, пов’язані з віком, і навіть подовжувати життя. Bannister і співавт. (2014) спостерігали майже 100 тис. жителів Великої Британії і встановили, що пацієнти із ЦД 2 типу, які отримували метформін у монотерапії, жили довше, ніж пацієнти з подібними клінікодемографічними характеристиками, але без діабету.
Сьогодні триває амбіційний проект TAME (Targeting Aging with Metformin), в якому метформін протягом 57 років отримуватимуть 3 тис. пацієнтів віком 7080 років, які вже мають 12 захворювання, пов’язаних з віком (хвороба серця, рак, когнітивна дисфункція), або високий ризик таких захворювань. У проекті не беруть участь пацієнти з діабетом 2 типу, оскільки метформін уже використовується за цим показанням. У разі досягнення запланованої мети – зменшення ризику вищезазначених захворювань або смерті – це дослідження створить прецедент і дозволить вважати старіння хворобою, що піддається медикаментозному лікуванню. Первинні результати проекту TAME планується подати до FDA вже в червні цього року.
Висновки
Метформін – найбільш застосований пероральний протидіабетичний препарат для лікування ЦД 2 типу. Крім антигіперглікемічної дії, метформін також забезпечує протипухлинний ефект шляхом інгібування проліферації ракових клітин і росту пухлини. Як активатор AMPK метформін може зменшувати розмір пухлини. Зниження маси тіла, зменшення всмоктування вуглеводів, пригнічення глікогенезу та глюконеогенезу в печінці при лікуванні метформіном є дуже корисними ефектами в пацієнтів з ожирінням. Отримано докази, що метформін може сповільнювати процеси старіння, ефективно зменшувати прояви хвороби Альцгеймера та інших форм деменції. Останні дослідження свідчать, що в пацієнток із СПКЯ метформін підвищує рівень SHBG, знижує сироваткові рівні вільного тестостерону, регулює менструальний цикл та підвищує частоту вагітностей.
Огляд проведено за матеріалами статті:
Adak T. et al. A reappraisal on metformin. Regulatory Toxicology
and Pharmacology. 2018; 92: 324332.
Підготував Олексій Терещенко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (424), лютий 2018 р.