15 березня, 2018
Лечение заболеваний нижних дыхательных путей: фокус на макролиды
«Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо» – за этим хорошо известным определением и сухой формулировкой скрываются широкое использование указанных антибиотиков во всех странах мира и миллионы спасенных жизней, в том числе пациентов с разнообразными заболеваниями легких. Такое активное применение макролидов объясняется уникальными фармакологическими свойствами, высокой клинической эффективностью и оптимальным профилем безопасности.
Макролиды: не только антибиотики
Макролиды на протяжении многих лет применяются для лечения инфекционных заболеваний дыхательных путей благодаря их превосходному проникновению в ткани бронхов и легких, наличию выраженного антимикробного действия в отношении наиболее распространенных респираторных патогенов, включая штаммы микоплазм, хламидий, легионелл. Антибактериальное действие макролидов объясняют их связыванием с бактериальной рибосомой, в частности с ее 50S субъединицей, что приводит к ингибированию синтеза белка в бактериальной клетке. Помимо вышеперечисленных свойств, макролиды ценят за выраженную иммуномодулирующую активность. Наиболее полный анализ данных доказательной медицины, раскрывающий разнообразные аспекты иммуномодуляторного действия макролидов, представлен в работе S. Kanoh и В. Rubin (2010): ученые подчеркнули их способность уменьшать синтез провоспалительных цитокинов, снижать экспрессию молекул адгезии, увеличивать выживаемость эпителиальных клеток дыхательных путей (табл. 1).
Клинические аспекты
Макролиды доказали свою результативность в лечении инфекционных поражений верхних и нижних дыхательных путей, в том числе стрептококкового тонзилофарингита, острого синусита, внебольничной пневмонии, обострения хронического бронхита. Доказательная база эффективности макролидов в терапии респираторной патологии продолжает расширяться, несокрушимо подтверждая целесообразность их применения и при других заболеваниях.
Тяжелое течение внебольничной пневмонии
Доказано, что ранняя антибактериальная терапия является одним из залогов успешного лечения тяжелой внебольничной пневмонии (ВБП). В действующих Европейских, Американских и Британских руководствах по лечению данной патологии подчеркивается, что наиболее распространенными возбудителями ВБП являются Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, штаммы Legionella, грамотрицательные бактерии, гемофильная палочка, а также вирусы гриппа А и В. Эксперты этих авторитетных международных организаций предлагают начинать эмпирическую терапию тяжелой ВБП с комбинированного приема β-лактама и макролида. Данная рекомендация основывается на результатах различных метаанализов, подтвердивших целесообразность включения макролидов в схему лечения тяжелой ВБП. По мнению J. Phua и соавт. (2016), анализировавших эффективность различных терапевтических мероприятий в лечении тяжелой ВБП, именно сочетание иммуномодуляторных свойств с выраженным антимикробным действием, присущее макролидам, позволяет улучшить состояние тяжелых больных, а также пациентов с явлениями септицемии. В своей работе ученые приводят результаты систематического обзора 25 обсервационных исследований (n=8872), зафиксировавшего снижение уровня смертности при использовании комбинированной терапии с применением макролидов по сравнению с лечением, которое не предусматривало назначение макролидов (относительный риск (ОР) 0,84; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,71-1,00).
Не менее важны сведения, представленные J. Lee и коллегами (2017), – авторами недавно опубликованного систематического обзора и метаанализа. Ученые установили, что сочетанное назначение β-лактамного антибиотика и макролида больным ВБП превосходит по эффективности комбинацию β-лактама и фторхинолона: уровень общей смертности у пациентов, получавших β-лактам и макролид, достоверно уменьшался по сравнению с больными, принимавшими β-лактамный антибиотик и фторхинолон (19,4 vs 26,8%), а также снижался риск летального исхода (отношение шансов 0,68; 95% ДИ 0,49-0,94; р=0,02). Кроме того, терапия β-лактамным антибиотиком и макролидом ассоциировалась с сокращением длительности стационарного лечения по сравнению с приемом β-лактамного антибиотика и фторхинолона (средние различия: -3,05 дня; 95% ДИ от -6,01 до -0,09; р=0,04).
Диффузные интерстициальные заболевания легких
На протяжении нескольких последних лет появились многочисленные публикации, раскрывающие целесообразность проведения длительной низкодозовой терапии макролидами при различных диффузных интерстициальных заболеваниях легких (ИЗЛ). Одна из самых последних значимых работ в данной области представлена Р. Faverio и соавт. (2017). Основываясь на результатах рассмотренных экспериментальных и клинических исследований, ученые поддерживают данную стратегию лечения различных ИЗЛ, в том числе идиопатического фиброза легких и пневмонии (табл. 2).
Несмотря на перечисленные преимущества макролидов при вышеупомянутой патологии, авторы подчеркнули необходимость дополнительного исследования эффективности и безопасности рассмотренной терапевтической стратегии в более масштабных исследованиях.
Обострение хронического обструктивного заболевания легких
Среди различных фармакологических стратегий, использующихся в настоящее время для уменьшения риска обострения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ; назначение длительно действующих бронходилататоров, комбинации ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и длительно действующих бронходилататоров, ингибиторов фосфодиэстеразы-4), значительная роль отводится назначению макролидов.
Доказано, что бактериальные инфекции являются одним из самых значимых факторов риска обострения ХОЗЛ и, следовательно, длительная антибиотикотерапия – одна из возможных стратегий по профилактике данного состояния. М. Miravitlles и коллеги (2016), авторы одного из самых подробных обзоров, ссылаются на результаты 2 метаанализов. Один из них, основанный на результатах 6 рандомизированных клинических исследований (РКИ), доказал, что профилактический прием макролидов позволяет на 37% снизить риск обострения ХОЗЛ по сравнению с плацебо. Другой (7 РКИ; n=3000) подтвердил статистически значимую способность макролидов уменьшать количество больных с рецидивирующим течением ХОЗЛ (ОР 0,55; 95% ДИ 0,30-0,77). Однако, учитывая высокую вероятность появления антибиотикорезистентных штаммов и развития нежелательных явлений, М. Miravitlles и коллеги рекомендуют применять данную стратегию у больных с частыми обострениями ХОЗЛ, возникающими несмотря на оптимальную терапию бронходилататорами и противовоспалительными препаратами.
Сочетанное течение бронхиальной астмы и ХОЗЛ
Доказано, что макролиды уменьшают риск обострения заболевания у больных ХОЗЛ за счет их противомикробного действия, способности препятствовать активации нейтрофилов и улучшать проходимость дыхательных путей посредством супрессии гиперсекреции слизи. Наблюдение за больными с тяжелым течением неэозинофильной бронхиальной астмы (БА) подтвердило уменьшение частоты обострения заболевания при использовании макролидов. Поэтому М. Kondo и соавт. (2017) считают целесообразным использовать эту группу антибиотиков в лечении пациентов с сочетанным течением БА и ХОЗЛ (табл. 3).
Педиатрическая популяция
В настоящее время макролиды широко используются в педиатрии для лечения различных заболеваний дыхательной системы, в том числе БА, муковисцидоза, облитерирующего бронхиолита, бронхоэктазов, не ассоциированных с муковисцидозом (табл. 4).
Безопасность
Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков. Однако часто высказываются опасения, что их назначение может негативно сказаться на состоянии печени. Р. Ferrer и соавт. (2016) развеяли все возможные сомнения, представив результаты систематического обзора и метаанализа 10 исследований (2 РКИ, 6 случаев случай-контроль, 1 когортное и 1 популяционное исследование), в которых анализировалась вероятность ятрогенного поражения печени при назначении макролидов и амоксициллина/клавуланата. Суммарный ОР лекарственного поражения печени при приеме макролидов составил 2,85 (95% ДИ 1,81-4,47), тогда как при назначении амоксициллина/клавуланата он был равен 9,38 (95% ДИ 0,65-135,41).
Широкое применение в клинической практике получил спирамицин (Роваміцин®, «Санофи»). Среди наиболее важных достоинств спирамицина следует отметить его особые структурные (одновременная блокада сразу 3 доменов 50S-субъединицы микробной рибосомы, длительное нахождение внутри микробной клетки за счет естественного эффлюкса, препятствующего выведению спирамицина из клетки) и биологические свойства (противовоспалительная, иммуномодулирующая и антифибротическая активность, постантибиотический и мукорегуляторный эффекты). Перечисленные особенности позволяют спирамицину на протяжении длительного времени поддерживать высокие тканевые и внутриклеточные концентрации, а также оказывать значимое клиническое воздействие даже в отношении слабочувствительных возбудителей (Яковлев С. В., 2006).
Спирамицин относят к числу наименее токсичных антибиотиков: вероятность возникновения лекарственной гепатопатии и лекарственных взаимодействий при его приеме минимальна, поскольку препарат практически не влияет на активность ферментной системы цитохрома Р450 (Юдина Л. В., 2017). Еще одним немаловажным преимуществом спирамицина является возможность его применения на протяжении всего срока беременности в связи с отсутствием эмбриотоксического и тератогенного действия.
Роваміцин® (спирамицин) показан для лечения различных заболеваний нижних дыхательных путей, в том числе острого бронхита, ВБП, обострений хронического бронхита, инфекционнозависимой астмы. Отечественные специалисты имеют большой опыт применения препарата Роваміцин® у пациентов с инфекционнозависимыми острыми и хроническими бронхо-обструктивными заболеваниям (Потяженко М. М. и соавт., 2010; Юдина Л. В., 2017).
По мнению М. М. Потяженко (2010), Роваміцин® может быть препаратом выбора в эмпирической терапии инфекционных заболеваний органов дыхания, так как он обладает высокой эффективностью, малой токсичностью и является безопасным.
Подготовила Лада Матвеева