25 березня, 2018
Значення pH у полегшенні симптомів та ефективному лікуванні гастроезофагеальної рефлюксної хвороби
Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) – це патологія, за якої гастродуоденальний вміст потрапляє у стравохід і зумовлює появу неприємних симптомів та розвиток ускладнень. Етіопатогенез виникнення гастроезофагеального рефлюксу є складним і мультифакторним. При цьому кислотний рефлюкс відіграє важливу роль у патогенезі як ерозивної, так і неерозивної форми ГЕРХ. Послаблення симптоматики ГЕРХ та загоєння слизової оболонки стравоходу корелюють із кількістю годин, протягом яких кислотність шлункового соку пригнічена до значень рН >4. Продемонстровано, що слизова оболонка стравоходу загоюється в більшості пацієнтів, які отримують ті чи інші інгібітори протонної помпи (ІПП), та лише у 50% пацієнтів, котрі приймають Н2-блокатори. Ці дані, імовірно, найкраще пояснюються відмінностями у тривалості та ступені кислотосупресії, що досягається на тлі застосування різних класів лікарських засобів (і, можливо, відмінностями між різними препаратами в межах одного класу).
Прийнята на сьогодні класифікація ГЕРХ відокремлює наявні при цій патології синдроми від симптомів, а також виділяє стравохідні та позастравохідні прояви захворювання. Стравохідні синдроми включають типовий рефлюксний синдром, за якого превалює печія та відрижка кислим. До симптомів типового рефлюксного синдрому також належать біль у верхніх відділах живота й індуковані рефлюксом порушення сну. Ще одним стравохідним синдромом при ГЕРХ є больовий синдром у грудній клітці, за якого біль є єдиним симптомом захворювання або превалює над типовими симптомами ГЕРХ. Окрему групу становлять синдроми зі структурними ураженнями стравоходу, які включають рефлюкс-езофагіт, стриктуру стравоходу внаслідок рефлюксу, стравохід Барретта та аденокарциному стравоходу. До позастравохідних синдромів ГЕРХ належать кашель, ларингіт, астма та ерозії зубів, пов’язані з рефлюксом. Для перерахованих вище патологій асоціація з ГЕРХ є доведеною, для деяких інших станів такий зв’язок лише припускається [1].
Слід зазначити, що ГЕРХ є одним з найпоширеніших захворювань травного тракту у світі. Згідно з оцінками, її поширеність є найвищою в Європі та Північній Америці – у цих регіонах частка осіб, у яких як мінімум щотижня виникають симптоми рефлюксу, варіює від 8,8 до 27,8% [2].
Етіопатогенетичні механізми розвитку ГЕРХ включають як транзиторні розслаблення нижнього стравохідного сфінктера, так і інші порушення, що знижують його здатність до формування тиску. До інших факторів, що впливають на патофізіологію ГЕРХ, можна віднести наявність грижі стравохідного отвору діафрагми, незадовільний стравохідний кліренс, сповільнене спорожнення шлунка та різноманітні порушення з боку факторів захисту слизової оболонки стравоходу. Ці фактори спричиняють розвиток рецидивного рефлюксу шлункового вмісту в стравохід і порушення стравохідного кліренсу, що призводить до посилення ураження слизової оболонки [3].
Кислотний рефлюкс відіграє важливу роль у патогенезі ГЕРХ як за ерозивної, так і за неерозивної форми цього захворювання. Епізоди кислотного рефлюксу можуть тривати протягом декількох хвилин або довше – залежно від різноманітних факторів, таких як конкретний час доби, положення тіла, фізична активність та прийом їжі. Більшість симптомів рефлюксу пов’язані зі ступенем та тривалістю впливу кислоти на слизову оболонку стравоходу.
Основна мета лікування пацієнтів з ГЕРХ полягає в усуненні симптомів, поліпшенні якості життя та зниженні ризику розвитку ускладнень, що виникають внаслідок тривалого контакту слизової оболонки стравоходу з рефлюкcатом. При цьому ефективними методами лікування вважаються ті, що сфокусовані на зменшенні вираженості симптомів, загоєнні запальних уражень слизової оболонки стравоходу та запобіганні рецидивам захворювання. Ці терапевтичні цілі можуть бути досягнуті завдяки застосуванню лікарських препаратів з хорошою переносимістю, які призначаються за простими схемами дозування, що полегшує співпрацю між лікарем та пацієнтом [4].
Результати попередніх досліджень однозначно підтверджують те, що ІПП є найефективнішими препаратами для полегшення клінічних симптомів у пацієнтів з ГЕРХ [1, 5]. За хімічною структурою ІПП являють собою похідні бензоімідазолів, механізм дії яких полягає у блокаді воднево-калієвого АТФазного ферменту (протонної помпи), розташованого на секреторній поверхні парієтальних клітин. Ці речовини є проліками, і їхня активна форма утворюється в кислому середовищі. Блокада АТФази є стабільною і незворотною. Для того щоб поновити продукцію H+ у клітинах, мають бути синтезовані нові протонні помпи. ІПП блокують активність лише тих протонних помп, які були попередньо синтезовані та стимульовані гормональними речовинами, що вивільнюються під час споживання їжі. Антисекреторний ефект ІПП початково є субоптимальним, оскільки після вживання їжі активуються не всі протонні помпи. Протягом наступних 3-5 діб блокуються додаткові протонні помпи, після чого досягається баланс між активними та заблокованими протонними помпами. Через 5 діб після прийому ІПП раз на добу спостерігається зниження максимальної кислотопродукції у шлунку на 66%. Усі наявні ІПП мають короткий період напіввиведення, що дорівнює 1-2 год, проте їх інгібуючий вплив на шлункову кислотопродукцію зберігається набагато довше. Клінічний ефект ІПП багато в чому залежить від стабільності ковалентних зв’язків між молекулами препаратів та протонними помпами. Оскільки клітини, що містять протонні помпи, є максимально доступними для дії ІПП при максимальній стимуляції кислотопродукції, ці препарати найбільш ефективно інгібують секрецію соляної кислоти, якщо їх приймати за 30-60 хв до сніданку. Додатковим значущим наслідком прийому препаратів, які інгібують секрецію соляної кислоти у шлунку, є зменшення об’єму шлункового соку і, як наслідок, зменшення об’єму стравохідного вмісту. Рекомендується приймати ІПП натщесерце та приблизно за 30-60 хв до вживання їжі, оскільки її наявність у шлунку зменшує абсорбцію цих лікарських засобів. Більше того, прийом натщесерце дозволяє досягти максимальної плазмової концентрації препарату в момент максимальної кількості активованих протонних помп. На пригнічення ІПП кислотопродукції у шлунку впливають й індивідуальні характеристики, такі як варіації метаболізму ІПП внаслідок поліморфізму генів цитохрому CYP3A4.
Після виведення у 1988 р. на фармацевтичний ринок першого ІПП (омепразолу) в арсеналі лікарів згодом також з’явилися такі препарати цього класу, як пантопразол, рабепразол, езомепразол та декслансопразол. Було доведено, що інгібування секреції соляної кислоти за допомогою ІПП є більш ефективним, ніж застосування Н2-блокаторів, триває довше і не асоційоване з тахіфілаксією. При лікуванні ГЕРХ у пацієнтів з типовими симптомами захворювання й за відсутності доказів на користь наявності клінічних «симптомів тривоги» рекомендується проводити лікування ІПП у стандартних дозах протягом 2-4 тижнів.
Численні рандомізовані дослідження, які включали понад 3000 пацієнтів, продемонстрували, що ІПП є більш ефективними у зменшенні вираженості симптомів у пацієнтів з ерозивним езофагітом, ніж плацебо та Н2-блокатори [6]. Загоєння уражень слизової оболонки стравоходу було досягнуто у 78% пацієнтів, котрі отримували ІПП, у 50% пацієнтів на тлі застосування Н2-блокаторів та у 24% пацієнтів, що приймали плацебо. Ці результати, очевидно, пояснюються відмінностями в тривалості та ступені кислотосупресії, що досягається при застосуванні препаратів різних класів, і, можливо, відмінностями між різними лікарськими засобами в межах одного класу. Загоєння ерозивного езофагіту корелює з кількістю годин, протягом яких секреція соляної кислоти у шлунку пригнічена до значень pH >4,0.
Ефективність окремих ІПП порівнювалась у ході різноманітних рандомізованих клінічних досліджень. У пацієнтів з ГЕРХ більш швидке клінічне покращення спостерігається під час перших 5 діб прийому езомепразолу в дозі 40 мг порівняно з омепразолом у дозі 20 мг, лансопразолом у дозі 30 мг та пантопразолом у дозі 40 мг. Проте починаючи з 5-го дня лікування ці відмінності вже не зберігаються [7].
Eggleston і співавт. порівнювали рабепразол у дозі 20 мг з езомепразолом у дозі 20 мг та 40 мг у лікуванні ГЕРХ. Не було виявлено якихось відмінностей у купіруванні симптомів між рабепразолом у дозі 20 мг, езомепразолом у дозі 20 мг та езомепразолом у дозі 40 мг [8].
Існують різні параметри, які слід брати до уваги при порівнянні наявних на фармацевтичному ринку ІПП. Зокрема, середній період часу, коли значення інтрагастрального рН >4. Цей показник є відносно чутливим до змін рН протягом 24 год та легкозрозумілим [9]. Необхідно домогтися, щоб у пацієнтів з ГЕРХ значення інтрагастрального рН було >4 протягом як мінімум 16 год на добу [10].
Попередні дані свідчать про те, що симптоматичне покращення при прийомі ІПП один раз на добу (протягом 4 тижнів лікування) у пацієнтів із неерозивною рефлюксною хворобою корелює зі ступенем експозиції кислоти на слизовій оболонці стравоходу, хоча симптоми ГЕРХ часто складніше контролювати в пацієнтів без стравохідних уражень [11].
Що ж стосується відмінностей у часі дії, то було встановлено, що рабепразол у стандартній дозі настільки ж ефективний, як і омепразол у великих дозах, у зменшенні симптомів тяжкої ГЕРХ у перші 3 дні лікування, але характеризується більш швидким початком дії в пацієнтів з тяжкою печією [12].
У багатьох пацієнтів з ерозивною ГЕРХ на тлі прийому ІПП не вдається досягти повного загоєння уражень слизової оболонки стравоходу. Більш ніж у 20% пацієнтів з ГЕРХ відзначається неадекватна відповідь на прийом омепразолу в дозі 20 мг на добу. Застосування омепразолу в більш високій дозі (80 мг/добу) полегшує симптоми в пацієнтів з рефрактерністю до лікування [13]. Однією з імовірних причин неефективності стандартної дози є нічний кислотний рефлюкс, коли протягом тривалих періодів часу не відбувається належного інгібування кислотопродукції [14]. Однак навіть сьогодні клінічне значення цього феномена залишається нез’ясованим, і невідомо, чи пов’язано це з відсутністю терапевтичної відповіді на вказані препарати. Інші причини рефрактерності до лікування включають незадовільний комплаєнс, гіпотонію нижнього стравохідного сфінктера та неефективну стравохідну перистальтику [15].
Вимірювання інтрагастрального рН є загальноприйнятим методом оцінки фармакодинамічних ефектів ІПП. Щодо тривалості інгібування кислотопродукції у шлунку, то Miner і співавт. у ході рандомізованого перехресного клінічного дослідження оцінили й порівняли значення інтрагастрального рН (виміряного на 5-ту добу у стані рівноваги) після прийому стандартних доз езомепразолу, лансопразолу, омепразолу, пантопразолу та рабепразолу в пацієнтів із симптомами ГЕРХ. Вони встановили, що значення інтрагастрального рН >4 підтримувалося протягом середнього діапазону часу, що склав 10,1-14 год за 24 год, коли різні ІПП приймалися один раз на добу до сніданку [16]. На тлі прийому езомепразолу в стандартній дозі 40 мг відзначався достовірно більший відсоток пацієнтів, у яких спостерігався інтрагастральний рН >4 протягом більш ніж 12 год порівняно з іншими ІПП (p<0,05).
Одним з обмежень у застосуванні ІПП у режимі прийому один раз на добу є неповне інгібування кислотопродукції протягом 24 год після прийому. Як наслідок, наступний крок у поліпшенні ефективності ІПП полягає у збільшенні дозування до двох разів на добу. Johnson і співавт. виконали дослідження, в якому порівнювали ефективність дозування один раз на добу і два рази на добу лансопразолу та езомепразолу в контролюванні кислотності шлункового вмісту протягом 24-годинного періоду. Езомепразол у дозі 40 мг за умови прийому двічі на добу контролював кислотність шлункового вмісту протягом 19,46 год на добу, що забезпечувало кращий контроль інтрагастрального рН порівняно з лансопразолом при його дозуванні один чи два рази на добу (12,28 та 15,74 год відповідно) та з езомепразолом при його дозуванні один раз на добу (14,54 год; p<0,01). Водночас цей підхід до дозування призводить до часткового покращення, оскільки він збільшує тривалість кислотосупресії лише на 5 год [17].
Новий ІПП – декслансопразол – являє собою R-енантіомер лансопразолу з модифікованим вивільненням (MR), при створенні якого використовується технологія двохфазного вивільнення діючої речовини (Dual Delayed Release – DDR). У капсулі препарату є два типи вкритих оболонкою мікрогранул, діюча речовина з яких вивільняється залежно від значення рН. Чверть дози декслансопразолу вивільняється при значенні рН 5,5 в проксимальному відділі дванадцятипалої кишки, а інші 75% дози – у дистальному відділі тонкої кишки при значенні рН 6,75 [18]. Цей механізм вивільнення призводить до створення двох піків сироваткової концентрації препарату і в подальшому пролонгує його вплив на протонні помпи. Як наслідок, сироваткова концентрація декслансопразолу досягає максимуму двічі: через 1-2 год та через 4-5 год після прийому препарату. Таким чином, декслансопразол MR забезпечує найдовший період утримання препарату в циркулюючій крові та найпотужніший інгібуючий вплив на протонні помпи серед усіх доступних ІПП [19].
Як відомо, важливою умовою ефективної терапії ІПП є прихильність пацієнта до дотримання режиму призначеного лікування (комплаєнс), зокрема своєчасний прийом препарату. Оскільки було продемонстровано, що абсорбція та біодоступність ІПП зменшуються в разі одночасного прийому з їжею, то рекомендовано призначати ІПП за 30-60 хв до прийому їжі з метою оптимізації антисекреторних ефектів і мінімізації можливості негативної фармакокінетичної взаємодії з нею. Lee і співавт. оцінили вплив часу дозування залежно від прийому їжі на фармакокінетику та фармакодинаміку декслансопразолу. Не було виявлено жодної статистично достовірної різниці в середньому значенні інтрагастрального рН при прийомі препарату натщесерце та за різних умов харчування (прийом препарату за 5 та 30 хв до прийому їжі або через 30 хв після нього). Це свідчить про те, що декслансопразол можна приймати безвідносно до їжі [20]. Під час іншого дослідження вплив декслансопразолу на сироваткові концентрації та рН у шлунку був оцінений у чотирьох різних періодах дня – за 30 хв перед кожним з трьох основних прийомів їжі та перед вечірнім легким перекусом. Не було відзначено будь-яких статистично достовірних відмінностей у середньому значенні 24-годинного інтрагастрального рН між дозуваннями перед обідом або вечірнім легким перекусом порівняно зі сніданком. Однак була констатована незначна, але статистично достовірна різниця між другим та першим сніданком. Автори дійшли висновку, що декслансопразол забезпечує порівнянний контроль рН при прийомі в різний час доби [21].
В іншому клінічному дослідженні оцінювався вплив декслансопразолу на значення рН у шлунку протягом 24 год. У порівняльному дослідженні взяли участь здорові добровольці з метою визначення впливу однократної дози декслансопразолу 60 мг та езомепразолу 40 мг на середнє значення інтрагастрального рН протягом 24 год та на відсоток часу, протягом якого значення рН підтримується на рівні >4 [22]. Середній відсоток часу з інтрагастральним рН >4 статистично достовірно відрізнявся: 58% для декслансопразолу та 48% для езомепразолу (p<0,003). Крім того, середнє значення інтрагастрального рН для декслансопразолу становило 4,3 порівняно з 3,7 для езомепразолу (p<0,001). Значення 24-годинного інтрагастрального рН при прийомі декслансопразолу було вищим, особливо в другій половині дня. Це дослідження вказало на те, що технологія створення декслансопразолу призводить до подовженого контролю шлункової кислотності порівняно з езомепразолом. Завдяки подовженню тривалості кислотосупресії однократна добова доза декслансопразолу потенційно може замінити дворазове добове дозування інших ІПП.
Вплив різних доз декслансопразолу порівняно з лансопразолом на 24-годинні значення інтрагастрального рН оцінювався в інших дослідженнях. На тлі прийому декслансопразолу (60, 90 та 120 мг) були досягнуті достовірно вищі середні значення 24-годинного інтрагастрального рН та більший відсоток часу, протягом якого значення інтрагастрального рН становило >4 порівняно з лансопразолом у дозі 30 мг [23]. Середні значення інтрагастрального рН зросли більш ніж на 0,5, а відсоток часу, протягом якого значення інтрагастрального рН було >4, – більш ніж на 10% під час 16-24-годинного інтервалу для всіх досліджуваних режимів порівняно зі стандартною дозою лансопразолу [24]. Крім того, як продемонстрували автори, плазмова концентрація декслансопразолу MR125 нг/мл відповідає найбільш тривалому часу, упродовж якого значення інтрагастрального рН >4 зберігається протягом 24 год. Це підтверджує, що декслансопразол MR забезпечував більш тривалу кислотосупресію порівняно з лансопразолом [25]. Більше значення інтрагастрального рН, що досягалося після прийому декслансопразолу, асоціюється з високими показниками частоти загоєння ерозивного езофагіту [26].
Іншою важливою проблемою в пацієнтів з ГЕРХ є нічний рефлюкс. Пацієнти з нічним рефлюксом більш схильні до тяжкого запалення стравоходу, пептичної стриктури, виразки слизової оболонки стравоходу, стравоходу Барретта та навіть аденокарциноми стравоходу. Крім того, ці пацієнти мають більшу поширеність орофарингеальних, ларингеальних та легеневих проявів захворювання [27]. Сон може змінювати фізіологічні механізми, відповідальні за нормальний стравохідний кліренс, що призводить до підсилення впливу кислотного фактора на слизову оболонку стравоходу. Наприклад, вночі епізоди гастроезофагеального рефлюксу виникають рідше, ніж удень, проте тривають достовірно довше, що збільшує час контакту кислотного вмісту зі слизовою оболонкою стравоходу. Під час сну зменшується частота ковтання та первинна перистальтика стравоходу, а також сповільнюється спорожнення шлунка. Крім того, через зменшення секреції слини уві сні сповільнюється нейтралізація кислого вмісту в стравоході. Усі ці механізми призводять до зниження кліренсу кислоти та збільшення часу контакту кислого вмісту зі слизовою оболонкою стравоходу [28].
Лікування нічного рефлюксу є реальною проблемою для лікарів, оскільки зменшити його прояви значно складніше, ніж денні симптоми захворювання. Патологічний нічний рефлюкс також є важливою причиною резистентності до лікування в пацієнтів з ГЕРХ. Після прийому ранкової дози ІПП блокуються лише активовані протонні помпи, а ті, що перебувають у стані спокою та знов синтезуються, не інгібуються. Як наслідок, здатність до секреції кислоти зберігається. Більшість ІПП мають короткий період плазмового напіввиведення (1-2 год), і друга доза, прийнята перед вечерею, не чинить ефекту на нічні епізоди рефлюксу. У більшості пацієнтів рефлюкс виникає після опівночі, оскільки положення лежачи на спині асоціюється з більшою кількістю рефлюксних епізодів, і навіть прийом ІПП зі сповільненим вивільненням діючої речовини двічі на добу може все ще не забезпечувати контролю кислотності в нічний час [29].
Аналіз профілів значень інтрагастрального pH у пацієнтів, які отримували лікування ІПП двічі на добу, продемонстрував, що вони ефективно контролюють секрецію кислоти протягом дня, але вночі значення рН зменшується <4 протягом як мінімум 1 год. Цей феномен, що має назву «нічний кислотний прорив», може провокувати розвиток рецидиву в деяких пацієнтів з ГЕРХ.
У ході інших досліджень було встановлено, що 60-80% пацієнтів мають персистуючу кислотність шлункового соку вночі, незважаючи на прийом ІПП 2 рази на добу, а приблизно 25% пацієнтів з рефлюксом не відповідають на лікування ІПП протягом 4-8 тижнів у режимі прийому 2 рази на добу [31]. Таким чином, секреція кислоти після опівночі не контролюється навіть у разі застосування найбільш агресивної кислотосупресивної терапії. Отже, нічна кислотність залишається проблемою в пацієнтів, у яких рефлюкс виникає попри прийом ІПП один або два рази на добу.
У цих випадках розумною альтернативою є використання новітніх ІПП, які можуть надійно контролювати нічну кислотопродукцію та нічні симптоми, зокрема декслансопразолу MR.
Подвійна система вивільнення декслансопразолу MR з капсул пригнічує секрецію соляної кислоти у шлунку протягом всієї ночі. Як наслідок, препарат є ефективним у лікуванні нічної печії, регургітації та пов’язаних з ними розладів сну. У ході рандомізованого клінічного дослідження за участі 305 пацієнтів з нічними симптомами ГЕРХ було продемонстровано, що декслансопразол MR достовірно більш ефективний у зменшенні нічних симптомів порівняно з плацебо. Прийом декслансопразолу MR один раз на добу протягом 4 тижнів зумовлював достовірно більш виражене поліпшення якості сну та працездатності. Крім того, порівняно з плацебо, декслансопразол MR у дозі 30 мг достовірно збільшував відсоток ночей без нічних проявів ГЕРХ – з 35,7 до 73,1% – і був більш ефективним у зменшенні вираженості нічних симптомів та розладів сну [32].
Сьогодні ІПП є найефективнішими препаратами для лікування ГЕРХ та її ускладнень, проте істотна частина пацієнтів (особливо тих, що не відповідають на терапію) мають симптоми, які не вдається адекватно контролювати за допомогою прийому ІПП один раз на добу. Це зумовлюється тим фактом, що ІПП у стандартній дозі не забезпечують повного контролю секреції соляної кислоти у шлунку протягом 24 год. Подальше поліпшення інгібування кислотопродукції може бути досягнуте шляхом збільшення часу утримання ІПП у системному кровотоку, що призводить до більш тривалої кислотосупресії. Таким чином, декслансопразол завдяки новій технології вивільнення діючої речовини, яка впливає на біодоступність та параметри фармакокінетики й фармакодинаміки, чинить позитивний вплив на контроль та послаблення симптомів ГЕРХ. Крім того, цей препарат може призначатися незалежно від прийомів їжі та часу доби, і це особливо важливо для лікування нічного рефлюксу. Декслансопразол демонструє унікальний фармакодинамічний профіль, який, імовірно, забезпечує підвищення клінічної ефективності у пацієнтів з ГЕРХ.
Література
1. El-Serag H.B., Sweet S., Winchester C.C. et al. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut 2014; 63: 871-80.
2. Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P. et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1900-20.
3. Castell D.O., Murray J.A., Tutuian R. et al. Review article: the pathophysiology of gastro-oesophageal reflux disease – oesophageal manifestations. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 14-25.
4. Kahrilas P., Shaheen N.J., Vaezi M.F. et al. American Gastroenterological Association Institute technical review on the management of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2008; 135: 1392-413.
5. Coron E., Hatlebakk J.G., Galmiche J.P. et al. Medical therapy of gastroesophageal reflux disease. Curr Opin Gastroenterol 2007; 23: 434-9.
6. De Vault K.R., Castell D.O. Guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Arch Intern Med 1995; 155: 2165-73.
Повний список літератури, що включає 32 джерела,
знаходиться в редакції.
Стаття друкується у скороченні.
Gasiorowska A. The role of pH in symptomatic relief
and effective treatment of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology Rev 2017; 12(4): 244-249.
Переклала з англ. Олена Терещенко
За підтримки ТОВ «Такеда Україна»
UA/GERD/0318/0002