Прямые ингибиторы ренина: два взгляда на новые возможности в лечении артериальной гипертензии

27.03.2015

Одним из наиболее интересных моментов проходившей 11-12 марта в г. Киеве научно-практической конференции «Взгляд специалистов на патологию почек с точки зрения междисциплинарного подхода», приуроченной ко Всемирному дню почки, стал мастер-класс, представленный ведущими украинскими специалистами. Предлагаем вниманию читателей современный взгляд на прямые ингибиторы ренина с позиции интерниста и нефролога.

Василий Захарович НетяженкоПрезидент Ассоциации врачей-интернистов Украины, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней № 1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (г. Киев), член-корреспондент АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Василий Захарович Нетяженко:
– Основной целью лечения пациентов с артериальной гипертензией является максимальное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. При этом роль снижения уровня артериального давления (АД) выступает решающей для уменьшения всех кардиоваскулярных рисков и оказывает выраженный ренопротекторный эффект. Гуморальное звено регуляции АД человека представлено ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, активность которой зависит от режима кровоснабжения и функции почек, а также простагландинами и рядом других вазоактивных веществ.
Известно, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система занимает центральные позиции в процессе развития артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. Ангиотензин II (AТII), главный эффекторный гормон этой системы, вызывает констрикцию артерий и увеличивает периферическое сосудистое сопротивление. Вследствие прямого действия AТII на почечные канальцы и опосредованно (через высвобождение альдостерона) происходит задержка натрия и воды в организме. Такие механизмы могут приводить к усилению симптомов сердечно-сосудистого заболевания и дальнейшим структурно-функциональным изменениям сердца.
Все известные эффекты AТII, связанные с сердечно-сосудистым гомеостазом (вазоконстрикция, фиброз, активация симпатической нервной системы, секреция кортизола, задержка натрия в организме) опосредуются через специфические рецепторы AТII подтипа АТ1. Эти рецепторы широко представлены в различных тканях организма и активно подавляются блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА). Через другой подтип рецепторов (АТ2) осуществляются противоположные эффекты, такие как вазодилатация, антипролиферация, натрийурез, апоптоз, снижение активности симпатической нервной системы.
В патологических условиях может происходить реэкспрессия и изменение регуляции АТ2-рецепторов.
Ослабление действия AТII до недавнего времени достигалось исключительно с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Эти препараты являются важными средствами в лечении сердечной недостаточности – от самых начальных признаков в виде дисфункции левого желудочка до самых тяжелых ее клинических проявлений. Тем не менее применение ИАПФ не решает полностью проблемы высокой частоты прогрессирования заболевания и смертности больных.
Действие ИАПФ, направленное на блокирование ангиотензинпревращающего фермента, оставляет функционирующими альтернативные механизмы продукции AТII. В результате у больных при длительном применении этих препаратов может развиться феномен «ускользания» АТII и альдостерона. В то же время БРА, воздействуя на рецепторном уровне, подавляют неблагоприятные эффекты AТII независимо от способов продукции: через механизм АПФ или локально в тканях через такие альтернативные пути, как химазный. Кроме того, БРА оказывают дополнительное стимулирующее воздействие на рецепторы АТ2. Однако в последнее время все чаще высказываются предположения, что непосредственное влияние на рецепторы ангиотензина способно привести к апоптозу клетки и даже может способствовать дестабилизации атеросклеротической бляшки.
Применение как ИАПФ, так и БРА сопровождается компенсаторным повышением уровня ренина в плазме крови (эффект обратной связи). Ренин известен как катализатор превращения ангиотензиногена в ангиотензин I. Вместе с тем он обладает и прямым воздействием – известно, что экспрессия рецепторов ренина и проренина происходит в таких органах, как почки, сердце, печень, поджелудочная железа, головной мозг. Повышенная концентрация ренина в плазме крови опосредованно способствует повышению риска развития инфаркта миокарда; кроме того, активация ренином клеточного сигнального пути приводит к фиброзу и клеточной гипертрофии. В отношении других препаратов согласно европейским рекомендациям по лечению артериальной гипертензии комбинация тиазидного диуретика с β-блокатором должна быть исключена для пациентов с метаболическим синдромом и при высоком риске развития сахарного диабета. Данные доказательной медицины свидетельствуют, что начальные нарушения метаболизма, такие как дислипидемия и инсулинорезистентность, негативно влияют на функции почек, что проявляется ростом концентрации креатинина в крови. И наоборот, даже минимальные проявления дисфункции почек способствуют развитию метаболического синдрома.
В целом существующие на сегодня группы антигипертензивных препаратов не решают всех проблем в этом направлении, и поиск новых лекарственных средств, снижающих АД, остается актуальным.
Важной и перспективной мишенью для терапевтического воздействия является ренин. Создание прямых ингибиторов ренина оказалось непростым процессом – первые из синтезированных препаратов отличались низкой биодоступностью при пероральном приеме, а также относительно слабым действием. В настоящее время существует алискирен – новый эффективный блокатор ренина, эффективность которого доказана в ряде исследований (AGELESS, ALOFT, ALLAY и др.). Так, эффективность снижения ренина плазмы при лечении алискиреном достигает 80%; отмечается высокая безопасность и хорошая сочетаемость с антигипертензивными препаратами других групп. Дополнительным преимуществом является продолжительность антигипертензивного эффекта более 24 ч. После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходному уровню в течение нескольких недель без проявлений обратного влияния на АД или уровень активности ренина плазмы крови.

Дмитрий Дмитриевич ИвановВице-президент Украинской ассоциации нефрологов, главный детский нефролог МЗ Украины, доктор медицинских наук, профессор Дмитрий Дмитриевич Иванов:
– Основной причиной смерти пациентов с патологией почек являются сердечно-сосудистые заболевания. В последних рекомендациях Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов и Научного общества нефрологов России (январь 2009 г.) указан ряд важных обобщающих положений. В частности, отмечено, что хроническая болезнь почек и сердечно-сосудистые заболевания имеют ряд общих потенциально модифицируемых факторов риска, наиболее важными среди которых являются артериальная гипертензия и сахарный диабет. Для предупреждения или замедления прогрессирования хронической болезни почек необходимо достижение целевого уровня АД <130/80 мм рт. ст., а при наличии протеинурии – <125/75 мм рт. ст. В рекомендациях указаны такие группы антигипертензивных препаратов, как ИАПФ, БРА, прямые ингибиторы ренина, селективные β-блокаторы, антагонисты кальция, диуретики, моксонидин. Замедлить неблагоприятные почечные процессы возможно путем полной блокады ренин-ангиотензиновой системы. С этой целью в последние годы в различных источниках предлагалось использовать:
– сочетание ИАПФ и БРА (однако у больных старшего возраста это может привести к увеличению ишемических событий);
– монотерапию высокими дозами ИАПФ или БРА;
– сочетание ингибиторов АПФ с антагонистами альдостерона;
– прямые ингибиторы ренина в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами.
По результатам исследования ONTARGET (2008), комбинированная терапия ИАПФ и БРА не имеет дополнительных преимуществ у пациентов высокого кардиоваскулярного риска старше 55 лет.
Как известно, на фоне выраженного снижения АД у таких пациентов происходит замедление скорости клубочковой фильтрации. Следует отметить, что все ИАПФ и БРА несколько снижают скорость клубочковой фильтрации, но при этом почка начинает работать без напряжения. Возникает только один вопрос: до какой степени возможно снижать скорость клубочковой фильтрации без негативных последствий для пациента?
Практически все современные антигипертензивные препараты приводят к увеличению уровня ренина, проренина, а также активности ренина плазмы. Ренин представляет собой единственный возможный катализатор превращения ангиотензиногена в ангиотензин I; вместе с тем существование в организме рецепторов проренина и ренина предполагает, что данные вещества способны оказывать и прямое воздействие. Таким образом, неблагоприятные для пациента эффекты могут возникать как при опосредованном (АТII), так и при прямом воздействии ренина. Прямой ингибитор ренина алискирен, связываясь с активным сайтом молекулы-мишени, предотвращает ее взаимодействие с ангиотензиногеном. Уменьшая активность ренина плазмы, препараты этой группы проявляют кардио- и нефропротекторный эффекты.
Рандомизированное плацебо контролируемое исследование сравнения прямого ингибитора ренина (алискирена) с ИАПФ (рамиприлом) с участием 2306 пациентов показало достоверное преимущество алискирена, в том числе при применении этих препаратов в сочетании с тиазидным диуретиком. В исследовании AVOID с участием 289 пациентов доказано снижение протеинурии при приеме сочетания алискирен + лосартан по сравнению с комбинацией лосартана и плацебо в течение 24 нед. Кроме того, согласно объединенным данным ряда исследований, алискирен обладает переносимостью, сопоставимой с плацебо, а продолжительность проявляемого антигипертензивного эффекта превышает 24 ч. Предполагается, что этот препарат может применяться в комбинациях с ИАПФ, тиазидными или тиазидоподобными диуретиками, антагонистами кальция. При этом воздействие алискирена нейтрализует эффект обратной связи, заключающийся в компенсаторном повышении концентрации ренина в плазме крови.
Таким образом, прямой ингибитор ренина алискирен (препарат Расилез) является многообещающим современным эффективным антигипертензивным средством, обладающим кардио- и нефропротекторным действием.
Монотерапия Расилезом может быть показана пациентам с мягкой или умеренной артериальной гипертензией. Оптимальная начальная доза препарата составляет 150 мг/сут, при необходимости ее повышают до 300 мг. Следует подчеркнуть, что при назначении прямых ингибиторов ренина максимального клинического эффекта следует ожидать к концу второй недели лечения, поэтому отмена предыдущих антигипертензивных препаратов должна быть постепенной. В этот период предположительно увеличение числа побочных эффектов, наблюдаемых, например, при сочетании ИАПФ + БРА.

Подготовила Катерина Котенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

29.10.2020 Гастроентерологія Синдром раздраженного кишечника c диареей и модулирование микробиоты: современные представления и возможности терапии пробиотиками

Синдром раздраженного кишечника (СРК) представляет собой заболевание, которое имеет гетерогенный клинический фенотип с различными комбинациями симптомов, включая боль в животе, вздутие живота и изменяющуюся частоту дефекации (диарея и запор). Симптомы могут вызывать беспокойство у пациентов и часто приводить к значительному ухудшению качества жизни, снижению производительности труда и использованию ресурсов здравоохранения....

28.10.2020 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Григорий Львович Дерман – корифей патологической анатомии

В 1890 г., т.е. ровно 130 лет назад, в небольшом донбасском городке Бахмут Екатеринославской губернии (с 1924 по 2016 г. – ​Артемовск), в старейшем историко-культурном центре Донбасса родился будущий великий ученый Григорий Львович Дерман. ...

28.10.2020 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Гострі ушкодження м’яких тканин: ефективна комбінація Фастум® гелю та Ліотон® 1000 гелю

У статті висвітлено основні ланки патогенезу патологічних процесів, які супроводжують гострі ушкодження м’яких тканин, а також аспекти поєднаного застосування гепарин-вмісних та місцевих нестероїдних протизапальних препаратів у комплексному лікуванні травм опорно-рухового апарату з точки зору доказової медицини. ...

28.10.2020 Кардіологія Електрокардіографічна діагностика інфаркту міокарда: звертаємося до підручника

Редакція медичної газети «Здоров’я України», тематичного номера «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» продовжує знайомити наших читачів із ґрунтовним і детальним підручником «Функціональна діагностика» за редакцією д. мед. н., професора О.Й. Жарінова, д. мед. н., професора Ю.А. Іваніва та к. мед. н., доцента  В.О. Куця. Пропонуємо до вашої уваги розділ «Електрокардіографічна діагностика інфаркту міокарда». ...