Колоректальный рак с метастазами в печени: возможности современной онкологии

27.03.2015

Проблема метастазирующего колоректального рака (КРР) обсуждалась в ходе работы III научно-практической конференции с международным участием «Современные возможности лечения местнораспространенного и метастатического рака», посвященной памяти профессора А.И. Гнатышака. Мероприятие, проходившее 20-21 февраля в г. Львове, привлекло внимание не только отечественных онкологов, но и коллег из ближнего и дальнего зарубежья.

Даниил Львович СтрояковскийОб эффективности химиотерапии (ХТ) в лечении метастазов КРР в печени рассказал заведующий химиотерапевтическим отделением Московской городской онкологической больницы № 62, кандидат медицинских наук Даниил Львович Строяковский.
– Доля пациентов с первично резектабельными метастазами КРР в печени сравнительно невелика – всего 20-25%. В остальных 75-80% случаев метастатические новообразования в печени можно классифицировать как неоперабельные. Благодаря проведению курса ХТ у таких пациентов можно уменьшить до резектабельных в среднем 10-20% опухолевых поражений печени.
Однако если в случае неоперабельных метастазов необходимость проведения ХТ бесспорна, то потребность в ней у пациентов с резектабельными опухолями до сих пор вызывает сомнения. В настоящее время трудно сделать окончательный вывод о целесообразности проведения неоадъювантной химиотерапии (НХТ), поскольку результатов клинических исследований в этой сфере пока недостаточно. Тем не менее, по данным EORTC 40983, проведение НХТ в режиме FOLFOX4 позволяет достичь увеличения показателя 3-летней выживаемости приблизительно на 10% (рис. 1).
В настоящее время осуществляется клиническое исследование EORTC 40051, которое даст возможность оценить эффективность стандартной ХТ в сочетании с таргетными препаратами цетуксимабом и бевацизумабом (Авастином) по сравнению с тем же режимом, включающим только цетуксимаб.
На сегодня резекция печени является лечением выбора для достижения многолетней выживаемости у пациентов с первично резектабельными метастазами в печени. Следует учитывать, что проведение курса НХТ не во всех случаях оказывает благоприятное влияние для последующего выполнения резекции. НХТ гепатотоксична. Таким образом, при операбельной и неагрессивной по своим биологическим свойствам опухоли, которая малосимптомна, высокодифференцирована и поздно прогрессирует после удаления первичной, можно обойтись без предоперационной ХТ. Ее проведение нецелесообразно у больных с «удобной» локализацией опухоли или, напротив, большой вероятностью перехода процесса в неоперабельный в случае неэффективности ХТ. Кроме того, ее не следует назначать пациентам с сопутствующей патологией, высоким риском токсичности ХТ.
Совсем по-иному относятся к проведению курса НХТ при неоперабельных метастазах КРР в печени. Но и в этом случае нет четких указаний в отношении того, какую схему считать оптимальной, на какой по длительности период назначать постоперационную ХТ, в какой момент оперировать больного – после получения максимального ответа или сразу, когда метастазы представляются операбельными. Не выяснено также, имеет ли значение патоморфоз опухоли для подбора схемы ХТ.
В лечении пациентов с метастазами КРР в печени и других органах наиболее эффективны такие схемы ХТ:
– FOLFOX ± бевацизумаб;
– FOLFIRI ± бевацизумаб;
– XELOX ± бевацизумаб;
– CAPIRI ± бевацизумаб;
– FOLFOX ± цетуксимаб;
– FOLFIRI ± цетуксимаб.
Показатели эффективности у пациентов с нерезектабельными метастазами в печени по данным разных источников представлены в таблице 1.
Были представлены также результаты исследования III фазы NO16966, посвященного изучению эффективности XELOX/FOLFOX 4 при интеграции в обе схемы бевацизумаба (Авастина) у больных с метастазами КРР в печени и другой локализации. В исследовании приняли участие 1400 пациентов, их рандомизировали на 2 группы в зависимости от добавления Авастина или плацебо к стандартной ХТ (рис. 2).
Итоговые данные, представленные по окончанию NO16966, позволяют заключить, что благодаря применению Авастина в комбинированных схемах ХТ выполнение операций с целью радикального удаления метастазов в печени и других органах стало возможным у большего числа пациентов по сравнению с группой плацебо (6,4 против 8,4% во всей когорте, р=0,0969; 12,6 против 17,1% в когорте пациентов с метастазами только в печени; р=0,2161; рис. 3).
Данные исследований IV фазы свидетельствуют о том, что посредством применения таргетного препарата Авастина в комбинации с любой из схем ХТ в рутинной клинической практике можно существенно увеличить общую выживаемость и период времени до дальнейшего прогрессирования метастатического поражения печени. Так, в исследовании BEAT возможность выполнения последующего радикального вмешательства у больных КРР с метастазами в печени появилась у 15,2% больных в общей группе, у 20,3% в группе пациентов, принимавших Авастин на фоне оксалиплатинсодержащей схемы, и у 14,3% в группе, в которой ХТ включала иринотекан (рис. 4).

Во всех группах значительно возросло число проведенных R0-операций, которые, как правило, ассоциируются с наиболее благоприятным для отдаленной выживаемости прогнозом. Таким образом, 2-годичная выживаемость пациентов с неоперабельными метастазами КРР печеночной локализации после назначения различных режимов ХТ в комбинации с Авастином составила 47% у тех, кому не удалось провести резекцию печени, 86% среди прооперированных и 89% после R0-резекции.
Отдельное внимание следует уделить применению режимов на основе комбинации оксалиплатина или иринотекана с другим сильнодействующим таргетным препаратом – цетуксимабом в первой линии терапии метастатического КРР. Эффективность этого агента изучалась в рамках двух клинических испытаний – в исследовании II фазы OPUS и III фазы CRYSTAL. Оба они имели схожий дизайн, подразумевающий использование одной из схем ХТ – FOLFOX (OPUS) или FOLFIRI (CRYSTAL), с рандомизацией пациентов на 2 группы в зависимости от приема цетуксимаба или плацебо. В исследовании СRYSTAL выживаемость пациентов с изолированным поражением печени (группа цетуксимаба) была выше в среднем на 2 мес.
В ходе вышеназванных испытаний подгруппы были проанализированы на наличие маркера KRAS. Этот белок является одним из ключевых звеньев каскадного механизма передачи сигнала от EGFR к ядру опухолевой клетки. На сегодня установлено, что если ген, кодирующий белок КRAS, мутировал и приобрел структуру, отличительную от «дикого» аналога, то эффективность цетуксимаба, ингибиторов тирозинкиназы в предотвращении и угнетении роста опухоли практически отсутствует. Таким образом, для целенаправленного назначения цетуксимаба необходимо предварительное генетическое тестирование с целью определения типа КRAS. Оба исследования показали, что терапия, проводимая в соответствии с фактором прогноза KRAS при метастатическом КРР, значительно эффективнее. Пациенты с «диким» типом на фоне применения FOLFOX и цетуксимаба демонстрируют разный по степени выраженности ответ в 77% случаев.
Обобщенные данные и накопленный практический опыт приведены на современной схеме лечения метастатического КРР (рис. 5).
Необходимо отметить, что радикальная резекция печеночных метастазов КРР является общей целью и хирургов, и химиотерапевтов. Целесообразно проводить максимально эффективную полихимиотерапию в течение 2-3 мес с включением в общую схему таргетных препаратов с максимально точной оценкой ее эффекта и рассмотрением возможности проведения операции. Если определяются резектабельные метастазы, то следует максимально быстро выполнить оперативное вмешательство. В противном случае увеличение количества проведенных курсов ХТ приведет к росту риска осложнений операции. При отсутствии возможности радикальной резекции в настоящий момент следует продолжать ХТ, пересматривая решение о проведении операции с периодичностью каждые 2 мес.
Следует оценивать риск, сопряженный с оперативным вмешательством, с учетом проводимой ХТ. В частности, отменить в предоперационном курсе Авастин (за 4 нед), если в перспективе планируется радикальная резекция.
У большинства пациентов метастатический КРР носит системный характер, поэтому очень важно правильно и тщательно обследовать больных до операции (КТ, МРТ, ПЭТ) во избежание неоправданных вмешательств.
В послеоперационном периоде целесообразно продолжить ХТ, оказавшуюся эффективной до резекции.
Больным с неблагоприятным прогнозом после достижения ремиссии лучше назначить поддерживающий курс ХТ на максимально длительный период, соизмеряя длительность с токсичностью лечения. В случае локального прогрессирования онкологи обязаны поставить вопрос о возможности повторного хирургического лечения метастазов.

Юрия Ивановича ПатюткоПодходы к радикальному лечению метастатических опухолей печени были представлены в докладе руководителя хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, заслуженного деятеля науки РФ, доктора медицинских наук, профессора Юрия Ивановича Патютко.
– В нашем центре было прооперировано 1148 человек по поводу неопластических образований печени. Из них у 564 пациентов метастатическое поражение печени было вторичным по отношению к КРР, а у 274 – к злокачественному новообразованию другой локализации. Первичный рак печени был диагностирован только у 222 больных. В 88 случаях неопластический процесс в печени был обусловлен группой разнородных причин. Таким образом, согласно этим данным, КРР – наиболее частая причина возникновения злокачественного новообразования в печени.
К концу прошлого века сформировались представления о том, какой рак печени можно считать операбельным, а также были определены стандартные показания к оперативному лечению. Считалось, что хирургическое вмешательство целесообразно только в том случае, если количество метастазов в пределах одной доли не превышает четырех, а их размер – не больше 5 см. Кроме того, наличие внепеченочных и метахронных метастазов, недостаточный объем оставшейся паренхимы, инвазия нижней полой и печеночных вен ранее значительно ограничивали диапазон применения хирургических методик лечения таких пациентов.
В настоящее время представленные критерии резектабельности рака печени были пересмотрены. Так, множественные метастазы и билобарное поражение уже не относят к противопоказаниям их радикального лечения в основном благодаря более широкому внедрению методик поэтапной резекции и радиочастотной абляции новообразований, назначению курсов неоадъювантной терапии. Кроме того, нет жестких ограничений в отношении размеров метастазов, возможно выполнение операций по удалению внепеченочных и синхронных метастазов. Разработаны методики резекции нижней полой и печеночных вен с последующей их реконструкцией. Также не являются более противопоказанием к оперативному вмешательству поражение лимфоузлов ворот печени, границы резекции менее 1 см. Эмболизация правой воротной вены позволяет проводить правостороннюю гемигепатэктомию у пациентов с малым объемом паренхимы левой доли.
В 2005 г. Европейская ассоциация гепатологов предложила измененную систему стадирования КРР на этапе метастазирования. Она включает такие стадии:
- IVа – метастазы в печени легко удалимы;
- IVb – метастазы в печени практически удалимы;
- IVс – метастазы в печени, которые могут быть удалены после уменьшения их размеров;
- IVd – метастазы в печени практически не удалимы;
- Va – метастазы внепеченочной локализации, которые могут быть удалены;
- Vb – метастазы внепеченочной локализации, которые не могут быть удалены.
Эта система стадирования отображает в первую очередь расширение диапазона хирургического воздействия, однако не лишена недостатков и субъективных оценок.
На сегодня критерии неоперабельности, которыми следует руководствоваться в рутинной клинической практике, можно сформулировать следующим образом:
– поражение 6 и более сегментов;
– поражение >70% паренхимы печени;
– инвазия устьев 3 основных печеночных вен;
– низкий функциональный резерв печени (класс В или С по Child-Pugh);
– неоперабельные внепеченочные метастазы.
Спорным вопросом является внесение таких критериев, как инвазия устьев 3 основных печеночных вен и неоперабельные внепеченочные метастазы.
Согласно европейскому канцер-регистру в отдаленных результатах хирургического лечения средний показатель 5-летней выживаемости составляет 40%, 10-летней – 24%. Мы получаем сопоставимые показатели отдаленной выживаемости. При наличии внепеченочных метастазов 5-летняя выживаемость пациентов в Европе значительно ниже – 22%, в России – 4,9±4,6%.
При выборе стратегии вмешательства следует помнить о том, что объем резекции определяет жизненный прогноз. Даже при метастазах небольшого размера предпочтительнее произвести ее в объеме гемигепатэктомии. В этом случае показатель 5-летней выживаемости, по нашим данным, составляет 65,9% по сравнению с 35% при сегментэктомии с краем резекции <2 см. Мнения отечественных и европейских хирургов сходятся на том, что лучше проводить синхронную резекцию метастазов, чем поэтапное их удаление.
В настоящее время не возникает сомнений по поводу целесообразности проведения курса адъювантной ХТ. По данным ретроспективного анализа Figueras et al. (Барселонский университет, 2001), эта методика позитивно влияет на показатели общей и безрецидивной выживаемости (табл. 2).
В качестве схемы адъювантной ХТ наиболее применима FOLFOX. Она включает 12 циклов, причем во время первого вводить препараты желательно внутриартериально. FOLFOX подразумевает назначение следующих препаратов в таких режимах дозирования:
– оксалиплатин 100 мг/м2 на протяжении 2 ч;
– лейковорин 200 мг/м2 в течение 2 ч;
– 5-фторурацил 3000 мг/м2 на протяжении 46 ч.
Установлено также, что если пациент отвечает на ХТ, то примерно после 6 циклов по схеме FOLFOX некоторая часть метастатических поражений может быть переведена в разряд резектабельных. Следовательно, они могут назначаться к проведению у пациентов с неоперабельными метастазами в качестве курса НХТ.
В процессе клинической практики нам удалось накопить некоторые данные относительно сравнительной эффективности 5-фторурацила и оксалиплатина в адъювантной ХТ пациентов с КРР и метастазами в печени. В настоящий момент представляется, что оксалиплатин может оказаться более эффективным агентом, чем 5-фторурацил. Медианы 5- и 10-летней выживаемости пока не достигнуты, поскольку препарат стал применяться сравнительно недавно и таких данных еще не получено (табл. 3).
Заранее хочу отметить, что пациенты, подвергшиеся адъювантной ХТ оксалиплатином, имели значительно худшие в отношении прогноза показатели, что могло в большой степени повлиять на полученные результаты.
В свою очередь, R. Adam et al. (2004) опубликовали данные о том, что адъювантная ХТ, включающая 5-фторурацил, лейковорин, оксалиплатин и/или иринотекан, способна обеспечить положительный эффект более чем в 50% случаев, а в 10-30% может перевести метастатическое поражение в резектабельное состояние. Это самые высокие показатели эффективности ХТ, когда-либо представляемые в мировой литературе.
Остаются нерешенными вопросы о том, обязательно ли проводить циклы НХТ у пациентов с резектабельными и синхронными метастазами; в каких клинических ситуациях следует прибегать к назначению НХТ и в каких режимах лучше ее осуществлять.
Увеличить число больных с эффективностью терапии до 70% и более предполагается также благодаря добавлению в схемы НХТ таргетных препаратов нового поколения, например бевацизумаба (Авастина).
До сих пор рассматривается вопрос о том, можно ли считать операбельность новым критерием эффективности ХТ. В настоящее время активно изучаются маркеры оценки биологии опухоли, генетические модификаторы, определяющие ответ/токсичность ХТ.
На данном этапе могут быть предложены такие рекомендации по ведению больных с метастазами КРР в печени:
1. При изолированных метастазах КРР в печени ее резекция является единственным методом лечения, дающим шанс на длительную выживаемость. Все пациенты с резектабельными опухолями должны быть подвергнуты резекции печени.
2. Резекция печени должна проводиться в тот момент, когда опухоль может считаться технически резектабельной.
3. Больные с изолированным неоперабельным новообразованием в печени должны получить курс ХТ. Это в 15-30% случаев позволяет перевести неопластический процесс в операбельное состояние.
4. Полный эффект от лечения, определяемый радиологически, редко в полной мере соответствует морфологической картине. Резекция печени должна включать и те сегменты, поражение которых определялось до лечения.
5. Предоперационная эмболизация портальной вены показана, если предполагаемый объем остающейся части печени <20% от первоначального объема органа при сохранной его паренхиме, <30% у больных, получивших предоперационную ХТ, и <40% у пациентов с циррозом печени.
6. Радиочастотная абляция метастазов может использоваться как основной метод лечения у пациентов, которым резекция противопоказана.
7. Всем больным после оперативного вмешательства по поводу метастазов КРР в печени показана адъювантная ХТ с использованием схем FOLFOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI.
В заключение хотелось бы добавить, что индивидуализация стратегии лечения этой группы пациентов приобретает новое видение как в научной, так и в практической сферах современной онкологии.

Подготовила Алена Бугаева

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

29.10.2020 Гастроентерологія Синдром раздраженного кишечника c диареей и модулирование микробиоты: современные представления и возможности терапии пробиотиками

Синдром раздраженного кишечника (СРК) представляет собой заболевание, которое имеет гетерогенный клинический фенотип с различными комбинациями симптомов, включая боль в животе, вздутие живота и изменяющуюся частоту дефекации (диарея и запор). Симптомы могут вызывать беспокойство у пациентов и часто приводить к значительному ухудшению качества жизни, снижению производительности труда и использованию ресурсов здравоохранения....

28.10.2020 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Григорий Львович Дерман – корифей патологической анатомии

В 1890 г., т.е. ровно 130 лет назад, в небольшом донбасском городке Бахмут Екатеринославской губернии (с 1924 по 2016 г. – ​Артемовск), в старейшем историко-культурном центре Донбасса родился будущий великий ученый Григорий Львович Дерман. ...

28.10.2020 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Гострі ушкодження м’яких тканин: ефективна комбінація Фастум® гелю та Ліотон® 1000 гелю

У статті висвітлено основні ланки патогенезу патологічних процесів, які супроводжують гострі ушкодження м’яких тканин, а також аспекти поєднаного застосування гепарин-вмісних та місцевих нестероїдних протизапальних препаратів у комплексному лікуванні травм опорно-рухового апарату з точки зору доказової медицини. ...

28.10.2020 Кардіологія Електрокардіографічна діагностика інфаркту міокарда: звертаємося до підручника

Редакція медичної газети «Здоров’я України», тематичного номера «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» продовжує знайомити наших читачів із ґрунтовним і детальним підручником «Функціональна діагностика» за редакцією д. мед. н., професора О.Й. Жарінова, д. мед. н., професора Ю.А. Іваніва та к. мед. н., доцента  В.О. Куця. Пропонуємо до вашої уваги розділ «Електрокардіографічна діагностика інфаркту міокарда». ...