0 %

Ацетилцистеин в терапии заболеваний бронхолегочной системы

27.03.2015

Свободнорадикальное воспаление
Свободные радикалы и активные формы кислорода в основном образуются при последовательном присоединении электронов к кислороду и в процессе свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ). В настоящее время известно, что в норме активные формы кислорода (АФК) (пероксид водорода, гипохлорит, кислородные радикалы – супероксид и гидроксил) обеспечивают жизненно важные процессы в организме. Они участвуют в биоэнергетических процессах, поддержании гомеостаза, окислении и детоксикации экзо- и эндогенных соединений, обладают микробоцидными свойствами, влияют на иммунокомпетентные клетки.
Защиту от повреждающего действия АФК обеспечивают в первую очередь антиоксидантные ферменты: супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, ферменты редокс-системы глутатиона. В норме в системе оксиданты-антиоксиданты сохраняется равновесие. Нарушение этого баланса в пользу оксидантов приводит к развитию так называемого оксидативного стресса. Он выражается в избыточной продукции АФК и недостаточности антиоксидантной защиты. Неконтролируемая генерация АФК и их производных вызывает повреждение белков, нуклеиновых кислот, ферментов, биомембран и в конечном итоге приводит к развитию патологических состояний. Недостаток радикалов также влияет на жизненно важные функции организма. Нарушение стационарности СРО рассматривается в настоящее время как универсальный, неспецифический механизм патогенеза, лежащий в основе различных заболеваний.
Все органы и ткани могут пострадать от оксидативного повреждения, но легкие наиболее уязвимы в этом отношении из-за интенсивности протекания свободнорадикальных реакций, провоцируемых непосредственным воздействием кислорода – инициатора окисления – и оксидантов, входящих в состав полютантов загрязненного воздуха (озон, диоксиды азота и серы и т. д.).

Механизм антиоксидантного действия ацетилцистеина
Ацетилцистеин (АЦ) обладает прямой и непрямой антиоксидантной активностью. Прямая антиоксидантная активность обусловлена способностью свободных тиоловых групп АЦ взаимодействовать с активными формами кислорода. Конечным продуктом реакции становится дисульфид АЦ.
Непрямая антиоксидантная активность АЦ связана с тем, что он играет роль предшественника глутатиона. Глутатион – трипептид, состоящий из глутаминовой кислоты, цистеина и глицина. Он является ключевым фактором защиты от эндогенных и экзогенных токсических веществ (в их числе оксиды азота, серы и другие компоненты табачного дыма), нейтрализуя эти агенты за счет сульфгидрильной группы цистеина.
Поддержание адекватной концентрации глутатиона в межклеточной жидкости необходимо для предотвращения повреждающего действия токсических агентов, а его синтез, происходящий в печени и легких, определяется доступностью цистеина (две другие аминокислоты имеются в клетках в достаточном количестве). При уменьшении концентрации или возросшей потребности в глутатионе его уровень может быть увеличен за счет доставки цистеина из экзогенного АЦ. Уникальность этого действия АЦ связана с тем, что ввести извне активную форму цистеина (L-цистеин) невозможно из-за его плохой растворимости в воде, плохого всасывания в кишечнике и быстрого печеночного метаболизма. АЦ, в молекуле которого активный ацетилрадикал связан с аминогруппой, позволяет решить эти проблемы, обеспечивая доставку цистеина для поддержания должного уровня глутатиона в легких. Следует отметить, что другие дериваты цистеина, сульфгидрильные группы которых блокированы (например, карбоксиметилцистеин), не обладают подобным АЦ-действием.
В экспериментах in vitro и на животных был подтвержден ряд положительных эффектов АЦ. Он противодействовал изменениям, вызванным табачным дымом: снижению уровня глутатиона в легких, повреждению нейтрофилов, макрофагов, фибробластов и эпителиоцитов, гиперплазии секреторных клеток, инактивации антипротеаз.
У больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) АЦ улучшал структуру эритроцитов параллельно со снижением уровня пероксида водорода, повышение которого лежит в основе их повреждения. Лечение АЦ сопровождалось увеличением уровня глутатиона в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и снижением продукции супероксиданиона альвеолярными макрофагами.
У курильщиков без клинических признаков ХОБЛ прием АЦ в дозе 600 мг/сут сопровождался улучшением клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа и фагоцитарной активности макрофагов, уменьшением продукции супероксиданиона и уровней маркеров воспаления (эозинофильного катионного протеина, лактоферрина и антихимотрипсина).
АЦ проявил способность уменьшать активность эластазы (как в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, так и в плазме), а также замедлять активацию фактора транскрипции NF-kB.
Инфекция эпителиальных клеток респираторной системы патогенными вирусами сопровождается оксидативным стрессом и продукцией провоспалительных медиаторов. В исследованиях на животных АЦ противостоял этим изменениям и таким образом оказывал защитное действие (в частности, уменьшал летальность от гриппа).
Уровень пероксида водорода в конденсате выдыхаемого воздуха повышен при стабильной ХОБЛ и еще больше возрастает при обострении. Лечение АЦ (600 мг/сут в течение 12 мес) приводило во второй половине лечебного периода к снижению концентрации пероксида водорода в конденсате выдыхаемого воздуха, причем была показана дозозависимость этого эффекта.
Муколитическое действие связано со способностью АЦ разрушать дисульфидные мостики в мукопротеинах слизи, что приводит к снижению вязкости секретов (в частности, бронхиального). Кроме того, АЦ уменьшает гиперплазию бокаловидных клеток и гиперсекрецию слизи.

Свободные радикалы и антирадикальная защита при различных заболеваниях
АЦ в монотерапии улучшает функцию почек при хронических почечных заболеваниях. Антиоксидантные, противовоспалительные свойства АЦ использовались при лечении блеомицининдуцированного интерстициального фиброза легких у мышей. Противовоспалительный эффект реализовывался за счет снижения ранних провоспалительных цитокинов, туморнекротического фактора, интерлейкина альфа, интерлейкина-6, повреждающего макрофаги протеина-2. АЦ не влиял на уровень супероксидного аниона, но ограничивал повышение уровня оксида азота, что в конечном счете приводило к ограничению отложения коллагена в легочной ткани. Результаты проведенного к 2002 г. многоцентрового исследования показали клиническую и лабораторно-инструментальную эффективность назначения высоких доз АЦ в сочетании с преднизолоном и азатиоприном при лечении идиопатического фиброзирующего альвеолита по сравнению с группой получавших стандартную (ATS/ERS) терапию преднизолоном и азатиоприном. Антирадикальные, противовоспалительные свойства и безопасность АЦ послужили основанием для начала в 1988 г. европейского исследования EUROSCAN, цель которого – изучить эффективность комплексной терапии с включением АЦ в профилактике рака легких у пациентов группы риска.

АЦ в лечении ХОБЛ
Наиболее авторитетное издание (GOLD-2006) в разделе «Муколитическая терапия» не предусматривает назначение муколитиков при ХОБЛ из-за малой доказательной базы и с ремаркой, что некоторые больные могут испытывать облегчение. Не получено данных в больших мультицентровых исследованиях о снижении частоты обострений при лечении антиоксидантами больных ХОБЛ. В небольших исследованиях получены данные о сокращении числа обострений при применении антиоксидантов. Однако продолжающиеся исследования по применению АЦ в пульмонологии не лишены оснований, так как нарушения в мукоцилиарном звене и воспаление присутствуют при бронхолегочной патологии и их коррекция возможна с помощью муколитиков и противовоспалительных препаратов, включая и антиоксиданты.
В исследовании BRONCUS (2003-2005), результаты которого положены в основу рекомендаций GOLD-2006, изучалась эффективность 3-летнего лечения АЦ в дозе 600 мг/сут в отношении скорости снижения ОФВ1, частоты обострений и качества жизни у больных со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. Дополнительно оценивалась фармакоэкономическая эффективность такого лечения. Ежегодное снижение показателей ОФВ1 оказалось сходным в группах АЦ и плацебо. Однако у пациентов с тяжелой ХОБЛ в группе АЦ снижение функциональных показателей было менее выражено, чем в группе плацебо: различие в динамике ОФВ1 между группами составило 94 мл на протяжении периода исследования (р=0,036), а по жизненной емкости легких – 187 мл (р=0,024). Терапия АЦ привела к снижению функциональной остаточной емкости легких на 374 мл, в то время как при приеме плацебо она увеличилась на 8 мл (р=0,008). У больных тяжелой ХОБЛ различия оказались еще более впечатляющими: в группе АЦ функциональная остаточная емкость легких снизилась на 509 мл, а в группе плацебо выросла на 254 мл (р=0,01).
Показано уменьшение числа вирусных, гриппоподобных эпизодов при приеме АЦ, уменьшение кашля и вязкости мокроты в группе больных ХОБЛ, получавших АЦ. Нормализация мукоцилиарного клиренса приводила к уменьшению микробной колонизации без применения антибиотиков. АЦ, назначаемый больным с ХОБЛ, приводил к улучшению состояния и самочувствия, уменьшению числа обострений и замедлению падения ОФВ1. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта отметили 10,2% пациентов, принимавших АЦ, тогда как при использовании плацебо – 10,9%.
Таким образом, лежащие в основе ХОБЛ оксидативный стресс, неспецифическое и специфическое (инфекционное) воспаление, нарушение мукоцилиарного транспорта являются патогенетическими механизмами при нарушенных механизмах защиты легких, с последующими морфологическими изменениями в виде метаплазии эпителия бронхов, редукции легочной ткани и формированием дыхательной недостаточности.
Воздействие на все звенья сложного процесса развития ХОБЛ, как этиотропное (устранение полютантов табачного дыма), так и патогенетическое (бронхолитики, муколитики, антирадикальные), рассматривается как наиболее значимое, требующее дальнейших исследований по уточнению роли различных групп лекарственных средств в терапии ХОБЛ.

Список литературы находится в редакции.
Русский медицинский журнал.
Т. 15, № 18, 2007 г.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

15.02.2019 Гастроентерологія Актуальні питання використання пробіотиків для корекції дисбалансу мікрофлори товстої кишки

Дисбаланс мікрофлори товстої кишки (ДМТК) – це патологічний синдром, в основі якого лежать зміни кількісного та/або якісного складу нормальної мікрофлори товстої кишки (МФТК), що стає більш інвазивною й агресивною. Ключовою ознакою ДМТК вважають різке зменшення чи повну відсутність біфідо- і лактобактерій на фоні збільшення загальної кількості мікроорганізмів (кишкової палички, ентерококів, клостридій, стафілококів, протея, синьогнійної палички та ін.). Особливе значення також має збільшення кількості грибів роду Candida та грамнегативних бактерій Clostridium difficile, які спричиняють специфічні ураження кишечника й інших органів – кандидоз і псевдомембранозний коліт....

15.02.2019 Гастроентерологія Практические аспекты обеспечения эффективной эрадикации H. pуlorі

В настоящее время остро стоит вопрос оптимизации антихеликобактерной терапии. Что же мешает успешной эрадикации Helicobacter pylorі? Чаще всего это побочные эффекты проводимого лечения, недостаточный комплайенс пациентов, а также резистентность H. pуlorі к антибиотикам. ...

15.02.2019 Гастроентерологія ГЭРБ у детей: объединенные рекомендации NASPGHAN и ESPGHAN (2018)

В 2009 г. объединенный комитет Североамериканского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии (North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition; NASPGHAN) и Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition; ESPGHAN) представил первое руководство по медикаментозному лечению гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)....

15.02.2019 Терапія та сімейна медицина Он был солдат отважный, он был прекрасный врач…

В этой акварели о чудесном человеке, выдающемся ученом, мужественном воине, члене-корреспонденте АМН СССР Александре Грицюке я следую лишь по сведениям замечательного издания «Лікар, на­уковець, педагог» под редакцией одного из его учеников – члена-корреспондента НАМН Украины Василия Нетяженко....