27 березня, 2015
Его называют Эйнштейном медицины…
К 100-летнему юбилею Ганса Селье
В когорте ученых ХХ ст., оказавших решающее влияние на развитие теоретической и клинической медицины, имя Ганса Селье (1907-1982) занимает одно из самых почетных мест. Неоценим его вклад в различные области знаний – эндокринологию, патофизиологию, философию, социологию и психологию. Научные взгляды Г. Селье прошли проверку временем и признаны во всем мире, хотя ученый был незаслуженно обойден Нобелевской премией. Столетний юбилей Селье дает повод для объективной оценки его научной деятельности и ее значения для современной медицины.
Биографическая справкаГанс Гуго Бруно Селье родился 26 января 1907 г. в Вене в семье военного врача-венгра, который имел частную хирургическую клинику в словацком городке Комарно, оказавшемся после распада Австро-Венгерской империи на территории Чехии. Он получил прекрасное образование в лучших учебных заведениях – университетах Праги, Рима, Парижа, стажировался по стипендии Рокфеллера в Университете Джона Хопкинса (США). Начав в 1929 г. научную деятельность ассистентом кафедры экспериментальной патологии Немецкого университета (Прага), Селье после защиты диссертации на степень доктора философии по медицине (1931) эмигрировал в Канаду. Он продолжил научную работу на кафедре гистологии Университета МакГилла (Монреаль) и в 1942 г. получил степень доктора наук. С 1945 г. в течение более 30 лет (до ухода на пенсию в 1977 г.) Селье возглавлял Институт экспериментальной медицины и хирургии Монреальского университета. В университете он создал специальную библиотеку по проблемам стресса. С 1979 г. до ухода из жизни (16 октября 1982 г.) был президентом основанных им Международного института стресса и Фонда Ганса Селье.
Научное наследие ученого насчитывает 39 книг и более 1700 статей, написанных самостоятельно или в соавторстве с многочисленными учениками и сотрудниками. Его любимая книга под названием «Стресс без дистресса» была переведена на русский язык, как и ряд других: «Очерки об общем адаптационном синдроме», «Профилактика некрозов сердца химическими средствами», «На уровне целого организма», «От мечты к открытию».
В ознаменование научных заслуг Селье был избран членом Королевского общества Канады и почетным членом многочисленных отечественных и зарубежных академий и научных обществ, почетным доктором 43 университетов, удостоен высшей государственной награды – Ордена Канады.
Открытый и доброжелательный человек, владеющий десятью языками, Селье имел обширные личные и научные контакты с коллегами во всем мире, часто приезжал с докладами в Советский Союз. Автор этой статьи помнит, как охотно откликнулся ученый на предложение написать статью для научного сборника «Новое о гормонах и механизме их действия» (1977), посвященного 70-летнему юбилею украинского академика В.П. Комиссаренко. Кроме научных работ, перу Селье принадлежат популярные книги и статьи, посвященные медицинским, социально-этическим и психологическим проблемам стресса.
Стресс, адаптация и резистентность
Сравнение Селье с Эйнштейном не случайно. Подобно великому физику, Селье обладал чрезвычайно развитым даром абстрактного мышления. Это помогло ему совершить главное свое открытие – явления стресса и общего адаптационного синдрома как основы формирования неспецифической резистентности организма.
Научная работа Ганса Селье зиждилась на трех китах – наблюдении, размышлении и экспериментальной проверке научных гипотез. Ученый признавался: «По своим склонностям я морфолог и хирург-экспериментатор». Его исследования – это классика патологической физиологии, изучающей общие и основные закономерности возникновения, развития и исхода болезней, патологических состояний и процессов. Однако ученый пошел дальше, распространив созданное им учение о стрессе и адаптации на весь мир живой природы. Идеи Ганса Селье «оплодотворили» не только медицину, но и биологическую науку.
По замечанию Селье, стресс – понятие абстрактное. Из-за отсутствия четкой дефиниции термина «стресс» он используется весьма широко в разных отраслях науки и даже в повседневной жизни. Понятие стресса распространили на все уровни организации живой материи: от одноклеточных организмов и растений до высших животных организмов, от клеточных органелл – до целого организма.
Разнообразные изменения в организме, возникающие под влиянием вредных факторов, часто рассматривают с позиций учения о стрессе, хотя это не всегда оправдано. Известно, что каждое заболевание имеет свои особенности этиологии и патогенеза. Врачам известны специфические проявления инфекционных, нервно-психических, соматических болезней, механической травмы, интоксикации, радиационного поражения и т. д. Однако существуют и общие механизмы реактивности организма. Еще выдающийся американский физиолог Уолтер Кеннон обратил внимание на роль симпатоадреналовой системы в реакции организма на раздражения чрезвычайной силы, будь то эмоциональное возбуждение, механическая травма или нечто другое. Возбуждение симпатического отдела автономной нервной системы и резкое повышение в крови содержания «аварийного гормона» адреналина срочно мобилизует энергетические ресурсы и другие защитные силы организма.
Селье первым обнаружил системный стереотипный ответ организма – стресс (англ. stress – напряжение) на воздействия внешней и внутренней среды (стрессоры), грозящие нарушением гомеостаза и возникновением болезни. Помимо нервного компонента ответа организма, он доказал вовлечение в него эндокринной и иммунной систем. В связи с этим можно утверждать, что именно Селье стоял у истоков современных представлений о единой нейро-иммунно-эндокринной регуляции функций организма в норме и при патологии.
Справедливости ради следует отметить, что такие экспериментальные и клинические феномены, как пептические язвы желудка, инволюция тимико-лимфатических тканей, морфологические изменения в коре надпочечных желез под действием повреждающих агентов были по отдельности известны и раньше. Например, А.А. Богомолец описал патологические изменения в коре надпочечных желез при дифтерийной интоксикации. Однако только Селье удалось объединить эти феномены в единый синдром и понять их биологический смысл.
Поскольку сила воздействия стрессоров на организм различна и, соответственно, различна степень выраженности вызванных ими изменений, Селье предложил различать эустресс и дистресс. Эустресс – это состояние напряжения адаптационных резервов организма (адаптационной энергии, по Селье), вызванное стрессорами умеренной силы, которое, по сути, является физиологическим состоянием, ибо человек непрерывно подвергается воздействиям изменяющихся условий природной и социальной среды. Более того, эустресс тренирует и укрепляет адаптационные системы организма, то есть необходим для поддержания высокого уровня здоровья.
Сильные и продолжительные стрессогенные воздействия вызывают состояние дистресса, исходом которого может быть выздоровление, возникновение хронического заболевания или же смерть. Именно дистресс имеет непосредственное отношение к медицинским аспектам учения о стрессе.
По воспоминаниям Г. Селье, еще в студенческие годы он задумывался над тем, почему различные по своей природе болезни наряду со специфическими симптомами имеют множество одинаковых проявлений: отсутствие аппетита, мышечная слабость, плохое настроение, повышение температуры тела и др. Впоследствии идея неспецифической реакции организма на болезнетворные агенты заняла центральное место в его исследованиях.
В 1936 г. молодой ученый вводил лабораторным крысам неочищенные вытяжки яичников, пытаясь изучить свойства содержащихся в них гормонов. Оказалось, что наблюдаемые в организме изменения – гипертрофия коры надпочечных желез, атрофия тимуса и лимфатических узлов, множественные язвы слизистой кишечного канала – имеют неспецифический характер, обусловленный не гормонами яичников, а токсическими примесями в экстрактах. Выяснилось, что аналогичная патологическая триада возникает и при других патогенных воздействиях (инфекции, интоксикации, массивная кровопотеря, травма, гипо- и гипертермия и т. д.). Небольшой публикацией Ганса Селье в журнале Nature (1936), в которой он описал синдром, вызванный различными повреждающими агентами, было положено начало учению о биологическом стрессе.
В патогенезе всех заболеваний принято различать собственно повреждение и компенсаторно-приспособительные реакции организма. Именно с этих позиций Селье оценил комплекс изменений, вызываемых стрессом, и позже назвал его «общим адаптационным синдромом». Защитная роль синдрома заключается в формировании неспецифической резистентности организма к патогенным агентам независимо от их природы. Совокупность таких стереотипных неспецифических реакций, как гиперемия, фагоцитарная инфильтрация, тромбоз капилляров и др. в очаге повреждения (ожог, механическая травма, воспаление) Селье назвал «местным адаптационным синдромом».
Принято различать три основные группы стрессоров: средовые (физические, химические, биологические воздействия), психоэмоциональные и социальные.
Общий адаптационный синдром имеет три стадии развития, которые четко прослеживаются при состояниях дистресса, вызванных сильным эмоциональным потрясением, отравлением, кровопотерей, отморожением, ожогом, хирургическим вмешательством и т. д. Первая стадия – тревога, в пределах которой различают шок и противошок. Во время шока снижается артериальное давление, уменьшается частота дыхательных движений и сокращений сердечной мышцы, снижаются температура тела, тонус скелетных мышц, содержание глюкозы в крови, повышается проницаемость стенок капилляров, сгущается кровь, что сопровождается распадом белков, инволюцией лимфоидной ткани, появлением геморрагических высыпаний и изъязвлений на слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки.
Шок сменяется противошоком – включением механизмов противодействия повреждению. В ответ на гиповолемию усиливается секреция ренина почками и образование ангиотензина II, который повышает сосудистый тонус и усиливает синтез и секрецию альдостерона корой надпочечных желез. Возрастает секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) и глюкокортикоидных гормонов (кортизола, кортикостерона), эндогенных опиоидов. Учащается дыхание, сердцебиение, повышаются температура тела, уровень глюкозы и ненасыщенных жирных кислот в крови, уменьшается содержание гликогена в печени. Благодаря описанным изменениям улучшается кровоснабжение и доставка питательных веществ и кислорода в мозг, сердце, скелетные мышцы.
Стадия тревоги сменяется стадией резистентности. Ключевой процесс этой стадии – гипертрофия коры надпочечных желез, увеличение их функциональных резервов, переход системы «гипофиз – кора надпочечников» в стабильный режим функционирования с нормализацией уровня глюкокортикоидов в крови. Эти гормоны противодействуют воспалению, уменьшают сосудистую проницаемость, стимулируют глюконеогенез, тормозят реакции гуморального и клеточного иммунитета. Изменяется секреция и других гормонов, например уровень в крови гормона роста, пролактина, инсулина растет, а тироксина и половых гормонов снижается. Активизируются анаболические процессы – синтез белка и других биополимеров. Организм борется с недугом и адаптируется к стрессору, то есть переходит в синтоксическое состояние (совместимость со стрессором) благодаря формированию неспецифической резистентности.
Прилагательное «неспецифическая» к слову «резистентность» означает, что она имеет перекрестный характер. В экспериментах Селье некроз миокарда, вызываемый введением протеолитических ферментов, удавалось предотвратить предварительной физической нагрузкой. Другой пример: уменьшение интенсивности местного воспаления после частичного кровопускания. Издавна известный защитный эффект закаливания холодом в отношении инфекционных и других заболеваний тоже является иллюстрацией феномена неспецифической резистентности.
Если адаптационные резервы недостаточны, чтобы противостоять патогенному агенту на протяжении всего срока его действия (кататоксическое состояние), наступает их истощение, что означает переход в третью стадию. Клиническая картина стадии истощения в значительной степени определяется развитием абсолютной или относительной функциональной недостаточности коры надпочечных желез и проявляется такими симптомами, как преобладание катаболизма белков и жиров, исхудание, малоподвижность, мышечная слабость, апатия, отсутствие аппетита, артериальная гипотония, гипотермия. В случае выживания очень высок риск развития сердечно-сосудистой патологии, онкозаболеваний, иммунной недостаточности, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Возможен и летальный исход, когда напряжение функциональных систем организма, нацеленных на повышение его устойчивости к стрессору, оказывается причиной их последующего истощения, несовместимого с жизнью.
Селье ввел представление о болезнях адаптации, рассматривая их как результат нарушения равновесия между провоспалительными (альдостерон, дезоксикортикостерон) и противовоспалительными кортикостероидами (кортизол, кортикостерон). К болезням адаптации относятся ревматоидный артрит, красная волчанка и другие системные коллагенозы, инфекционно-аллергическая форма бронхиальной астмы, нефрокальциноз, поражения сердца и сосудов и др. Их возникновение облегчается так называемыми обусловливающими факторами – нерациональным питанием, переутомлением, интоксикацией, переохлаждением.
Современная наука обогатила учение Селье многочисленными фактами, раскрывающими механизмы стресса. Показано, что практически неизбежными спутниками стресса являются активация свободнорадикального и перекисного окисления липидов и белков (оксидативный стресс), повреждение или структурно-функциональная модификация клеточных мембран и органелл (клеточный стресс), образование митохондриальных пор с выходом из митохондрий индукторов апоптоза, синтез белков теплового шока, цитокинов, лейкотриенов, индукция синтеза эндотелинов, простагландинов, оксида азота.
Значительное развитие во всем мире получили исследования относительно нейроэндокринной регуляции системы «гипоталамус – гипофиз – кора надпочечных желез» и других эндокринных органов при стрессе. В частности, изучается роль регуляторных нейропептидов головного мозга в реакциях стресса. К стимуляции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы имеют непосредственное отношение гипоталамические нейромедиаторы и пептиды – норадреналин, кортиколиберин, вазопрессин, возбуждающие аминокислоты, а также некоторые интерлейкины, фактор некроза опухоли, продукты пероксидации, оксид азота. Наряду с этим существуют нейроэндокринные механизмы, ограничивающие чрезмерную активацию секреции АКТГ и кортикостероидов. Прежде всего, сами кортикостероиды через рецепторы гиппокампа частично тормозят вышеуказанные механизмы стимуляции. В мозгу роль «ограничителей» выполняют b-эндорфин, g-аминомасляная кислота, дофамин, серотонин, гормон шишковидного тела мелатонин.
Онтогенетические и гендерные аспекты стресса
Критериями уровня стресса в клинической практике и при проведении экспериментальных исследований являются такие показатели, как содержание в крови и моче глюкокортикоидных гормонов, катехоламинов и их метаболитов, интенсивность хемолюминесценции крови, содержание в ней продуктов перекисного окисления липидов и др. При этом следует учитывать гендерные особенности, в частности, более выраженную реакцию на стресс у женщин и самок лабораторных животных, которая объясняется влиянием эстрогенных гормонов.
Выраженность стрессорных реакций и их последствия для организма имеют отчетливые возрастные особенности. Физиологическая беременность сопровождается высоким уровнем кортикостероидов в крови матери, но плод защищен от них плацентарными ферментами, которые частично инактивируют эти гормоны. Однако индуцированный хронический гестационный стресс (иммобилизация, гипоксия, физическое напряжение, голодание и др.) с самого начала беременности способен задержать нормальное развитие плода. В результате создаются предпосылки для метаболических нарушений, сердечно-сосудистой и другой патологии во взрослой жизни, что подтверждено экспериментальными и эпидемиологическими исследованиями (гипотеза Баркера).
По данным наших экспериментальных исследований (А. Резников и соавт.), уже со второго триместра беременности плод сам способен реагировать на стрессирование материнского организма, что приводит к так называемому синдрому пренатального стресса. У взрослых потомков стрессированных матерей он проявляется нарушениями стресс-реактивности нейроэндокринной системы, репродуктивных функций, обмена веществ и поведения. В частности, у самцов снижается половая активность и формируется гомосексуальное поведение. Некоторые клинические наблюдения подтверждают эти выводы, поэтому чрезвычайно важно соблюдать охранительный режим беременной женщины.
У детей стресс-реактивность организма ослаблена, что учитывается в педиатрической практике. При старении организма отмечается снижение адаптационных резервов эндокринной системы, гиперинсулинемия, снижение толерантности к углеводам, повышение интенсивности перекисного окисления липидов и другие изменения, характерные для хронического стресса, что дало основание академику В. Фролькису обозначить данное состояние как «стресс-возраст-синдром».
Стресс, профилактическая и клиническая медицина
Медицина катастроф и неотложных состояний, космическая, радиационная, профилактическая и репродуктивная медицина, кардиология, аллергология, ревматология, медицинская психология – все эти ветви медицины в той или иной мере опираются на теорию стресса. Приведем некоторые примеры.
Индивидуальные особенности реакции организма на стрессовые ситуации служат ориентирами при профессиональном отборе спортсменов, космонавтов, авиапилотов, представителей некоторых военных профессий.
Тактика лечения травматической и лучевой болезни, отравлений пестицидами, солями тяжелых металлов, инфекционных болезней учитывает не только специфические закономерности их патогенеза, но и стадийность течения болезней, обусловленную состоянием стресса.
Клиническое применение адаптивных гормонов – природных глюкокортикоидов (кортизол, кортизон) и их синтетических производных (преднизолон, дексаметазон) – произвело революцию в лечении ревматоидного артрита, трансплантации органов и тканей, шоковых состояний, в хирургической практике, аллергологии и иммунологии.
Снижение фертильного потенциала женщин и мужчин как следствие тяжелого стресса, особенно в неблагоприятных экологических, производственных, социальных и бытовых условиях, представляет серьезную угрозу демографической ситуации в Украине и ряде других стран. Классическим примером являются психогенная аменорея и бесплодие, вызванные стрессорным торможением овуляции.
Эффективность профилактики заболеваний и их осложнений в значительной степени зависит от предотвращения тяжелых стрессов, вызванных загрязнением окружающей среды, профессиональными вредностями, плохим социальным климатом.
Проблема стресса не исчерпывается этими примерами. Она постоянно будет сопровождать человека, поэтому всегда будет актуальной.