0 %

Внебольничные инфекции дыхательных путей

27.03.2015

Уважаемые читатели, мы продолжаем знакомить вас с книгой А.И. Синопальникова и Р.С. Козлова «Внебольничные инфекции дыхательных путей», которая вышла в 2007 г. в Москве. Это руководство на современном уровне рассматривает вопросы диагностики и лечения внебольничных инфекций верхних и нижних дыхательных путей, а также представляет рекомендации по целесообразному применению и рациональному выбору антимикробной химиотерапии для врачей общей практики, терапевтов, других специалистов, заинтересованных в вопросах лечения этой патологии.

Продолжение. Начало в №№ 1-9

Глава 6. Макролиды и кетолиды

Мидекамицин
Структура
Мидекамицин относится к природным 16-членным макролидам. Продуцируется Streptomyces mycarofaciens. Структурной особенностью мидекамицина является замена в 9-м положении 16-членного макролидического кольца ацетоксигруппы и углеводного остатка в 4-м положении.

Особенности спектра активности
По спектру антимикробной активности мидекамицин и мидекамицина ацетат не имеют принципиальных отличий от эритромицина. Действуют на грамположительные кокки (Streptococcus spp., Staphylococcus spp. и др.), активны против некоторых штаммов S. aureus, устойчивых к эритромицину. Мидекамицин может быть более активен, нежели спирамицин или джозамицин, в отношении S. pyogenes. Неактивен в отношении Н. influenzae.
Как и другие макролиды, мидекамицин и мидекамицина ацетат активны против внутриклеточных патогенов. По активности в отношении С. trachomatis, M. pneumoniae и Legionella spp. практически не отличаются от эритромицина, но по активности против С. pneumoniae уступают ему [1, 9].

Фармакокинетика
Мидекамицин довольно быстро всасывается в ЖКТ. При приеме внутрь в дозе 0,6 г пиковая концентрация в сыворотке достигает через 1 ч, составляя 0,8 мг/л. При приеме 1-1,2 г Cmax достигается через 1-2 ч и равна 1,27-1,9 мг/л. Мидекамицина ацетат быстрее, чем мидекамицин, и практически полностью всасывается в ЖКТ. Пища не влияет на скорость и полноту абсорбции при приеме таблеток, но может замедлить всасывание суспензии. Сmax достигается через 40-60 мин, составляя 1,3-3 мг/л. Связывание мидекамицина ацетата с белками плазмы составляет около 47% и не зависит от дозы.
Мидекамицин не создает высоких тканевых концентраций в организме. Наибольшие уровни, примерно равные сывороточным, определяются в бронхиальном секрете. Мидекамицина ацетат быстро диффундирует в экстраваскулярное пространство, создавая в отличие от природного мидекамицина терапевтические концентрации во многих тканях и средах. Наиболее высокие уровни, в несколько раз превышающие концентрации в сыворотке, создаются в миндалинах, легких, бронхиальном секрете, слизистой носа. Мидекамицина ацетат экскретируется в грудное молоко. Подвергается интенсивному метаболизму в печени, а некоторые из метаболитов обладают микробиологической активностью. Главным путем выведения мидекамицина, мидекамицина ацетата и их метаболитов из организма является билиарная экскреция, с мочой экскретируется менее 10%. Препараты имеют короткий период полувыведения – 0,6-1,5 ч, который может увеличиваться у пациентов, страдающих циррозом печени [1, 9].

Данные клинических исследований
Мидекамицин при 10-дневном приеме обладает высокой клинической эффективностью (96%) при стрептококковых тонзиллофарингитах у больных в возрасте от 11 мес до 66 лет (эрадикация возбудителя составляет 87%). В рандомизированном исследовании сравнивались эффективность и безопасность диритромицина (0,5 г 1 раз в сутки) и мидекамицина ацетата (0,6 г 2 раза в сутки) при БГСА-фарингите. В «группе диритромицина» клиническая эффективность составила 100% (оценка была проведена у всех 30 пациентов этой группы). В «группе мидекамицина ацетата» эффективность терапии оценивалась у 28 из 30 (93,3%) пролеченных пациентов и также составила 100%. Бактериологическая эффективность в «группе диритромицина» и «мидекамицина ацетата» была 96,7 и 92,9% соответственно. Статистически значимых различий по клинической и бактериологической эффективности, а также по количеству зарегистрированных НЯ отмечено не было.
В многоцентровом рандомизированном исследовании сравнивалась терапия диритромицином в течение 5 дней и мидекамицином в течение 7 дней у пациентов с острым бронхитом и обострением ХОБЛ. В исследование было включено 174 пациента, 87 из которых были в «группе диритромицина» (0,5 г 1 раз в сутки) и 87 – в «группе мидекамицина» (0,6 г 2 раза в сутки). Клинический ответ был получен у 72 из 80 пациентов первой группы (90%) и у 74 из 83 пациентов второй (89,2%). Статистически достоверных различий по клинической эффективности и переносимости отмечено не было.
У пациентов с ВП клиническая эффективность мидекамицина ацетата (0,2 г 3 раза в сутки) сравнивалась с таковой рокситромицина (0,15 г 2 раза в сутки) в двойном слепом рандомизированном исследовании. Группы составили 204 больных, а продолжительность терапии была равна 14 дням. Клиническая эффективность составила 81,4% для рокситромицина и 70% для мидекамицина. По бактериологической эффективности препараты были сравнимы между собой. По частоте НЯ статистически значимых различий также не отмечалось – 4,3% в «группе рокситромицина» и 4% в «группе мидекамицина». При сравнении бензилпенициллина (500 000 ЕД внутримышечно 6 раз в сутки) и мидекамицина (0,4 г 3 раза в сутки) высокие показатели клинической эффективности отмечены в обеих группах [1, 9].

Профиль безопасности
Как мидекамицин, так и мидекамицина ацетат обладают хорошей переносимостью. В редких случаях могут отмечаться диспептические расстройства, проявляющиеся болями в животе, анорексией, тошнотой, рвотой, диареей. У некоторых больных отмечаются изменения активности трансаминаз печени и аллергические реакции в виде сыпей. НЯ со стороны ЖКТ при применении этих антибиотиков отмечаются в 2 раза реже, чем при применении эритромицина. Это связано с тем, что мидекамицин, являясь 16-членным макролидом, не влияет в отличие от 14-членных препаратов на моторику ЖКТ. При сочетании с теофиллином, карбамазепином или циклоспорином могут повышаться концентрации этих препаратов в крови [1, 9].

Спирамицин
Структура
Получен в 1954 г. из гриба Streptomyces ambofaciens и состоит из трех близких по химической структуре соединений: спирамицин I-III, главным из которых является спирамицин I. В его основе лежит 16-членное лактонное кольцо с тремя углеводными остатками: форозамин, микаминоза и микароза.

Особенности спектра активности
Активен в отношении S. pyogenes и S. pneumoniae, включая некоторые штаммы, устойчивые к 14- и 15-членным макролидам. Активнее эритромицина против пенициллинорезистентных «зеленящих» стрептококков. По активности в отношении S. aureus несколько уступает эритромицину. Слабее, чем эритромицин, действует на М. catarrhalis. Неактивен в отношении Н. influenzae. Спирамицин активен в отношении Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp. В отношении М. pneumoniae МПК90 спирамицина составляет менее 0,015 мг/л, в отношении М. hominis – 32-64 мг/л и более [1, 10].

Фармакокинетика
В сравнении с эритромицином более стабилен в кислой среде и не подвергается разрушающему действию соляной кислоты в желудке. Биодоступность спирамицина варьирует от 10 до 60%, на нее не оказывает влияния прием пищи. Сmax достигается в среднем через 3-4 ч: при приеме 1 г она составляет 0,39-1,38 мг/л, а при приеме 2 г – 0,89-3,38 мг/л. При приеме одной дозы в 1 г ПФК составляет 10,8 мг х ч/л. При внутривенном введении 0,5 г пиковая концентрация в конце инфузии составляет около 2,14 мг/л. У пожилых людей после медленной инфузии 0,5 г спирамицина ПФК в 2,5 раза выше с увеличением периода полувыведения до 9,8 ч.
Спирамицин всего на 15% связывается с белками плазмы, причем это связывание является непрочным. Основным экскретирующим органом является печень. Выведение осуществляется преимущественно через билиарную систему; с мочой экскретируется около 5-15% спирамицина. При приеме внутрь в дозе 1 г период полувыведения составляет около 5 ч, при приеме 2 г – около 6 ч, при приеме 3 г – 8 ч. При внутривенном введении период полувыведения в зависимости от дозы может составлять от 5 до 14 ч. При нарушении функции почек период полувыведения спирамицина не увеличивается и изменения доз не требуется. При заболеваниях печени возможно замедление его элиминации, в связи с чем дозу необходимо снижать [1, 10].

Данные клинических исследований
Спирамицин при лечении пациентов с БГСА-фарингитами не уступает по клинической эффективности, которая составляет более 90%, эритромицину. В одном из исследований клиническая эффективность спирамицина, составившая 100%, оказалась выше, чем у феноксиметилпенициллина. Однако, по некоторым данным, уровень бактериологической эффективности может быть ниже при сравнении с пенициллинами.
Клиническая эффективность спирамицина у больных острым бактериальным риносинуситом несколько ниже – 73-75%. По выраженности клинического эффекта спирамицин не уступает доксициклину и поэтому может рассматриваться как альтернатива последнему.
При сопоставлении клинической эффективности спирамицина и доксициклина у пациентов с обострением ХОБЛ и ВП существенных различий между антибиотиками не выявлено. Эффективность в обеих группах составила около 80%. В другом исследовании эффективность спирамицина у пожилых больных с такой же патологией оценивалась в сравнении с эритромицином. Выраженность клинического эффекта спирамицина в этом случае оказалась достоверно больше – 76,3 против 63,4% у эритромицина. При ВП, по данным несравнительного исследования спирамицина в 8 клиниках России, эффективность оказалась высокой как при применении внутрь в дозе 3 млн ME 2 раза в день (при среднетяжелых формах инфекции) – 95%, так и при использовании в виде ступенчатой схемы (при тяжелом течении): сначала внутривенно в дозе 1,5 млн ME каждые 8 ч, после стабилизации состояния внутрь – 90%. Общая эффективность препарата, по данным многоцентрового исследования, составила более 90%. Спирамицин обладает высокой эффективностью и при ВП, вызванных атипичными возбудителями, включая L. pneumophila [1, 10].

Профиль безопасности
Спирамицин является одним из наиболее безопасных макролидов. Не обладает прокинетической активностью и сравнительно редко вызывает НЯ со стороны ЖКТ, которые имеют, как правило, слабый и временный характер. Иногда наблюдаются парестезии и гипостезии конечностей и периоральной области, онемение кончика языка и пальцев рук, причем чаще у женщин. В некоторых случаях может наблюдаться слабая транзиторная неспецифическая эритема. Истинно аллергические реакции на спирамицин в виде сыпей, васкулитов, эозинофилии, тромбоцитопении возникают очень редко. Описаны случаи развития холестатического гепатита, связанного с приемом спирамицина, и умеренного повышения активности трансаминаз. Вероятность повреждения печени при использовании спирамицина крайне низка, что связано с наличием 16-членного лактонного кольца, которое в отличие от препаратов на основе 14-членного лактонного кольца не метаболизируется до нитрозоалкановых форм, оказывающих гепатотоксическое действие. Спирамицин в значительно меньшей степени, нежели другие макролиды, метаболизируется в печени, в связи с чем он не взаимодействует с системой цитохрома Р450 и не влияет на метаболизм других препаратов. Следует отметить, что спирамицин – один из немногих антибиотиков, разрешенных к применению при беременности [1, 10].

Джозамицин
Структура
Джозамицин является природным 16-членным макролидом, который продуцируется Streptomyces narbonensis var. josamyceticus.

Особенности спектра активности
Не имеет принципиальных отличий от эритромицина. Активен против стафилококков, стрептококков, включая некоторые резистентные к эритромицину штаммы S. pneumoniae и S. pyogenes. Может быть активен против некоторых эритромициноустойчивых штаммов S. aureus и коагулазонегативных стафилококков. К джозамицину чувствительны М. catarrhalis, легионеллы. Не действует на Н. influenzae, представителей семейства Enterobacteriaceae. В отношении С. pneumoniae и М. pneumoniae джозамицин не имеет преимуществ перед эритромицином [1, 5].

Фармакокинетика
Джозамицин хорошо всасывается в ЖКТ и после приема внутрь Сmax (от 0,6 до 3,8 мг/л) достигается через 1 ч. Более высокую биодоступность имеет джозамицина пропионат. Пища несколько снижает всасывание, но биодоступность при этом может увеличиваться. Связывание джозамицина с белками плазмы не превышает 15%. Создает высокие концентрации в миндалинах, аденоидах, отделяемом придаточных пазух носа, легочной ткани, простате. Однако низкие уровни препарата наблюдаются в мокроте, бронхиальном аспирате, костях, внутриглазной жидкости, деснах. Как и другие макролиды, способен хорошо проникать внутрь клеток – наиболее выраженная аккумуляция отмечается в альвеолярных макрофагах, нейтрофилах и моноцитах, где его уровни в 20 раз превышают концентрации во внеклеточном пространстве. Джозамицин метаболизируется в печени, а экскреция осуществляется преимущественно через билиарную систему. Менее 20% активного препарата обнаруживается в моче. Период полувыведения джозамицина из организма составляет в среднем 1-1,5 ч, у пожилых может возрастать до 3,5 ч, значительное увеличение периода полувыведения отмечается при циррозе печени [1, 5].

Данные клинических исследований
Отмечен клинический эффект джозамицина у детей старшего возраста с БГСА-фарингитами при пятидневном приеме. В то же время имеются сообщения, что после лечения тонзиллофарингита джозамицином рецидивы наблюдаются чаше, чем после лечения феноксиметилпенициллином.
В многоцентровом рандомизированном исследовании больных с обострением ХОБЛ установлено, что по клинической эффективности джозамицин, назначаемый в дозе 0,75 г 2 раза в сутки в течение 12 дней, не уступает рокситромицину и кларитромицину.
При применении в дозе 1 г 2 раза в сутки у пациентов с ВП джозамицин как по клинической, так и по бактериологической эффективности не уступает кларитромицину. У детей с ВП джозамицин, применяемый 7-дневным курсом в дозе 50 мг/кг 3 раза в сутки, по уровню эффекта существенно не отличается от азитромицина. Имеются данные об эффективности джозамицина у небольшого числа пациентов с легионеллезной инфекцией [1, 5].

Профиль безопасности
Переносится несколько лучше, чем эритромицин. Согласно результатам контролируемых исследований, частота развития НЯ, в основном со стороны ЖКТ, при использовании джозамицина составляет 8-13%. В отличие от эритромицина не стимулирует моторику кишечника. Описаны случаи развития гипотензии. В меньшей степени, чем эритромицин и кларитромицин, ингибирует микросомальную систему цитохрома Р450 и не вызывает клинически значимых изменений концентрации теофиллина в крови при одновременном назначении. Однако при сочетании с карбамазепином или циклоспорином возможно значительное замедление их элиминации, что требует тщательного мониторирования сывороточных концентраций данных препаратов [1, 5].

Кетолиды
Кетолиды являются новым классом антибиотиков, который структурно можно отнести к семейству макролидов/линкозамидов/стрептограминов. Первым представителем данного класса был телитромицин, разработанный компанией Hoechst Marion Roussel (сейчас Sanofi-Aventis). Исследования препарата начались еще в 1998 г. Телитромицин был одобрен Европейской комиссией в июле 2001 г. и FDA в апреле 2004 г. В настоящее время показаниями к его применению являются ВП легкой или средней степени тяжести, обострение ХОБЛ, острый бактериальный риносинусит и тонзиллофарингит [1, 11].

Структура
Являются полусинтетическим производным эритромицина, полученным путем замены в молекуле последнего кладинозы кетогруппой и добавлением уретанового кольца. Кроме того, в 6-й позиции произведено метилирование атома углерода для получения большей кислотоустойчивости.

Механизм действия
Как и макролиды, кетолиды реализуют антибактериальное действие за счет взаимодействия с рибосомами бактериальной клетки и ингибирования синтеза протеинов. Мишень связывания у данных классов одна и та же – 23S рРНК, однако уникальная структура телитромицина обеспечивает более прочное связывание с доменом II 23S рРНК, что обеспечивает активность препарата в отношении MLSB-резистентных штаммов. Телитромицин также дополнительно взаимодействует с нуклеотидом А752 бактериальной рибосомы, что, скорее всего, обусловливает его активность (табл. 16) в отношении некоторых макролидорезистентных штаммов [1, 11].

Фармакокинетика
В отличие от эритромицина телитромицин является кислотоустойчивым соединением. Быстро абсорбируется при приеме внутрь с последующим распределением в большинстве тканей и органов, а также фагоцитах в течение 2-3 ч после приема. Биодоступность >90%. В связи с высокими концентрациями в фагоцитах он активно транспортируется в очаг воспаления. Его концентрации в тканях значительно превышают таковые в плазме. Показатель Сmax при приеме препарата 1 раз в сутки в течение 7 дней составляет 2,27±0,71 мг/л, что выше МПК90 для всех возбудителей респираторных болезней. Метаболизируется преимущественно в печени, в меньшей степени экскретируется с мочой (около 30% выводится в неизмененном виде), а основным путем выведения являются желчевыводящие пути. Период полувыведения составляет 10 ч [1, 11].

Данные клинических исследований
Результаты 16 клинических исследований, в которых участвовали 5817 пациентов, показали высокую клиническую и бактериологическую эффективность телитромицина при инфекциях дыхательных путей. При лечении пациентов с ВП, обострением ХОБЛ и острым бактериальным риносинуситом телитромицин был одинаково эффективен с терапией сравнения, в качестве которой выступали амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, кларитромицин, тровафлоксацин, цефуроксим аксетил. Препарат продемонстрировал высокую активность в отношении типичных респираторных патогенов, включая пенициллино- и эритромицинорезистентные штаммы пневмококка. Кроме того, телитромицин был эффективен при лечении пациентов с респираторными инфекциями, вызванными атипичными и внутриклеточными возбудителями. Режим дозирования – 0,8 г 1 раз в сутки; короткие курсы в течение 5 дней признаны адекватными для терапии острого бактериального риносинусита и обострений ХОБЛ [1, 11].

Профиль безопасности
Наиболее часто НЯ имеют место со стороны ЖКТ и включают диарею, тошноту, рвоту, абдоминальные боли. Также могут отмечаться головные боли и нарушения вкуса. Реже встречаются эпизоды сердцебиения, нарушения зрения, кожная сыпь. К редким, но тяжелым НЯ на фоне терапии телитромицином относятся повреждения печени, первые 3 случая которых были отмечены в январе 2006 г., а к апрелю 2006 г. их число превысило 20 [1, 11].

Литература
1. Bryskier A., Bergogne-Berezin Е. Macrolides. In: Antibacterial and antifungal agents. BryskierA., ed. ASM-Press Washington, DC; 2005.
2. Blondeau J.M., DeCarolis E., Metzler K.L., Hansen G.T. The macrolides. Expert Opin Investig Drugs 2002; 11:189-215.
3. Omura S., ed. Macrolide antibiotics. 2nd ed. Academic Press; 2002.
4. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев КВ., Кречикова О.И., Гудков И.В., Агапова Е.Д. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II. Клин микробиол антимикроб химиотер 2006; 8(1):33-47.
5. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич; 1998.
6. Рачина С.А., Страчунский Л.С., Козлов Р.С. Кларитромицин: есть ли потенциал для клинического использования в XXI веке? Клин микробиол антимикроб химиотер 2005; 7:369-92.
8. Веселов А.В. Клинико-фармакологические аспекты практического применения рокситромицина. Фарматека 2006; 4:28-37.
9. Веселов А.В., Козлов Р.С. Азитромицин: современные аспекты клинического применения. Клин микробиол антимикроб химиотер 2006; 8:18-32.
9. Дзюблик А.Я. Мидекамицин: краткий клинико-фармакологический обзор. Клин микробиол антимикроб химиотер 2007; 9:65-71.
10. Страчунский Л.С., Веселов А.В. Спирамицин: место в современной химиотерапии (классика и современность). Клин микробиол антимикробхимиотер 2005; 7:286-97.
11. Clark J.P., Langston E. Ketolides: a new class of antibacterial agents for treatment of community-acquired respiratory tract infections in a primary care setting. Mayo Clin Proc 2003; 78:1113-24.

Продолжение следует.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

15.02.2019 Гастроентерологія Актуальні питання використання пробіотиків для корекції дисбалансу мікрофлори товстої кишки

Дисбаланс мікрофлори товстої кишки (ДМТК) – це патологічний синдром, в основі якого лежать зміни кількісного та/або якісного складу нормальної мікрофлори товстої кишки (МФТК), що стає більш інвазивною й агресивною. Ключовою ознакою ДМТК вважають різке зменшення чи повну відсутність біфідо- і лактобактерій на фоні збільшення загальної кількості мікроорганізмів (кишкової палички, ентерококів, клостридій, стафілококів, протея, синьогнійної палички та ін.). Особливе значення також має збільшення кількості грибів роду Candida та грамнегативних бактерій Clostridium difficile, які спричиняють специфічні ураження кишечника й інших органів – кандидоз і псевдомембранозний коліт....

15.02.2019 Гастроентерологія Практические аспекты обеспечения эффективной эрадикации H. pуlorі

В настоящее время остро стоит вопрос оптимизации антихеликобактерной терапии. Что же мешает успешной эрадикации Helicobacter pylorі? Чаще всего это побочные эффекты проводимого лечения, недостаточный комплайенс пациентов, а также резистентность H. pуlorі к антибиотикам. ...

15.02.2019 Гастроентерологія ГЭРБ у детей: объединенные рекомендации NASPGHAN и ESPGHAN (2018)

В 2009 г. объединенный комитет Североамериканского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии (North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition; NASPGHAN) и Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition; ESPGHAN) представил первое руководство по медикаментозному лечению гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)....

15.02.2019 Терапія та сімейна медицина Он был солдат отважный, он был прекрасный врач…

В этой акварели о чудесном человеке, выдающемся ученом, мужественном воине, члене-корреспонденте АМН СССР Александре Грицюке я следую лишь по сведениям замечательного издания «Лікар, на­уковець, педагог» под редакцией одного из его учеников – члена-корреспондента НАМН Украины Василия Нетяженко....