Цетуксимаб в лечении колоректального рака

Ежегодно во всем мире регистрируется 917 тыс. случаев заболевания колоректальным раком (КРР) – второй по частоте причины смерти от злокачественных опухолей в высокоразвитых странах. Цитотоксические препараты иринотекан, оксалиплатин и фторпиримидины, а также бевацизумаб – антитела против сосудистого эндотелиального фактора роста – увеличивают медиану выживаемости больных распространенным КРР, однако у большинства пациентов болезнь не излечима.
Недавно были разработаны препараты, специфически угнетающие рост злокачественных опухолей. В опухолях толстой кишки часто наблюдается усиленная экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР). Цетуксимаб – химерное моноклональное антитело класса IgG1 – прикрепляется к внеклеточному домену РЭФР и блокирует сигнальный путь рецептора, модулируя таким образом рост опухоли. Такие иммунные противоопухолевые механизмы, как антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность, могут способствовать действию цетуксимаба, который проявляет активность при КРР и в комбинации с иринотеканом способен ликвидировать резистентность к химиотерапии у пациентов с КРР. Сообщаем результаты рандомизированного испытания, осуществленного группой клинических исследований Национального института рака Канады (NCIC CTG) в сотрудничестве с Австрало-азиатской гастроэнтерологической исследовательской группой (AGITG).

Методы
Пациенты, включенные в исследование, имели распространенный КРР с экспрессией РЭФР, выявленной с помощью иммунногистохимической методики в центральной лаборатории. Все пациенты в анамнезе получали лечение фторпиримидинами (фторурацилом или капецитабином), иринотеканом и оксалиплатином без ответа на лечение, о чем свидетельствовало развитие недопустимых побочных эффектов или прогрессирование опухоли в течение 6 мес после окончания лечения, либо имели противопоказания к применению этих препаратов.
Критерии включения в исследование: наличие измеряемых опухолевых очагов; статус общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2; адекватное функционирование костного мозга, почек и печени; отсутствие серьезных сопутствующих заболеваний.
Критерии исключения из исследования: прием препаратов, влияющих на сигнальную систему РЭФР (эрлотиниб, гефитиниб или панитумумаб); предшествующее лечение мышиными моноклональными антителами; разрешалось лечение в анамнезе бевацизумабом, однако оно не являлось требованием для включения пациентов в испытание.

Рандомизация
Пациентов, включенных в исследование, сортировали по исследовательскому центру и статусу общего состояния по ECOG (0 или 1 против 2) и распределяли по принципу рандомизации в соотношении 1:1 в группу лечения цетуксимабом и наиболее эффективной поддерживающей терапии и группу только поддерживающего лечения. Рандомизацию поддерживал центральный офис NCIC CTG с использованием метода минимизации, позволившего динамично сбалансировать группы пациентов в соответствии с факторами сортировки. База данных находилась в NCIC CTG.

Схема лечения
Все пациенты получали наиболее эффективное поддерживающее лечение, способствующее облегчению симптомов и улучшению качества жизни. Поскольку пациенты имели КРР, не чувствительный ко всем схемам рекомендованной химиотерапии, для них не планировалось дальнейшее применение химиотерапии или другое противоопухолевое лечение, хотя после завершения всех процедур некоторые больные получили лечение согласно протоколу исследования.
Цетуксимаб применяли внутривенно в стартовой дозе 400 мг/м² площади тела человека и вводили в течение 120 мин с переходом на поддерживающую инфузию в дозе 250 мг/м² в течение 60 мин. Пациенты получали антигистаминный препарат за 30-60 мин до введения каждой дозы цетуксимаба. Лечение проводили вплоть до летального исхода при условии отсутствия недопустимых побочных эффектов, прогрессирования опухоли, ухудшения симптомов рака или отказа пациента от продолжения лечения с согласием на контрольное обследование или без него.

Оценка
Состояние пациентов оценивали каждые 4 нед. У пациентов, которые не могли приезжать в клинику, проводили телефонный опрос. В начале исследования и через каждые 8 нед проводили рентгеновское исследование легких и томографию в обеих группах лечения до прогрессирования заболевания. Качество жизни оценивали с помощью анкеты качества жизни (QLQ-C30) Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) в начале исследования, через 4, 8, 16 и 24 нед после рандомизации.

Статистический анализ
Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость, которая по определению соответствовала времени от момента рандомизации до смерти от любой причины. Окончательный анализ осуществляли после регистрации как минимум 445 документированных случаев смерти. Сбор данных был прекращен 6 марта 2006 г.
Вторичной конечной точкой исследования была безрецидивная выживаемость, которая по определению соответствовала времени от момента рандомизации до выявления первых признаков прогрессирования болезни или смерти пациента от любой причины.
Кроме того, определяли частоту ответа согласно модифицированным критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), а также качество жизни в соответствии со средним изменением показателей физической функции и состояния здоровья в целом через 8 и 16 нед. Профиль безопасности цетуксимаба оценивали по критериям токсичности Национального института рака США (NCI-CTC), версия 2.0.

Результаты
Всего было рандомизировано 572 пациента: 287 – в группу лечения цетуксимабом и наиболее эффективными поддерживающими препаратами (основная), 285 – в группу только поддерживающей терапии (контрольная). Четыре пациента в группе цетуксимаба ни разу не получили препарат, а пять больных в группе поддерживающего лечения в дальнейшем принимали цетуксимаб не по протоколу исследования. Шесть пациентов из группы лечения сразу же отозвали свое согласие на участие в исследовании. Четыре пациента (по два в каждой группе) были исключены из исследования в связи с повышенным уровнем билирубина, выявлением других злокачественных опухолей, отказом от заполнения анкеты оценки качества жизни на момент включения в исследование, смертью пациента на момент рандомизации, однако все они были включены в анализ. По исходным характеристикам обе группы были сопоставимы (табл. 1). Медиана контрольного наблюдения составила 14,6 мес.

Лечение
Медиана длительности лечения цетуксимабом составила 8,1 нед (диапазон от 1 до 60). У 32 (11,5%) пациентов как минимум один раз уменьшали дозу препарата, чаще всего вследствие кожных высыпаний угревидного папуло-пустулезного характера на лице и туловище (3,5%). 136 пациентов пропустили прием одной или более доз по причине сопутствующих заболеваний, высыпаний и желания самого пациента. У 45 (15,7%) больных скорость введения препарата была уменьшена или введение было остановлено как минимум один раз в большинстве случаев в связи с реакциями гиперчувствительности. Медиана дозирования цетуксимаба после введения первой дозы составляла 247 мг/м²/нед; у 75% пациентов относительная доза (соотношение введенной и запланированной доз) составила ≥90%. На момент прекращения сбора данных 271 из 283 больных прекратили лечение цетуксимабом в основном вследствие прогрессирования болезни или побочных явлений.

Эффективность
На рисунке 1А представлена общая выживаемость в двух группах. На дату обработки данных исследования пришлось 456 смертельных случаев (222 – в группе цетуксимаба, 234 – в группе поддерживающего лечения). Все 456 пациентов, за исключением 6, умерли от КРР. Добавление цетуксимаба к поддерживающего лечению обусловило увеличение общей выживаемости в основной по сравнению с контрольной группой (относительный риск (ОР) 0,77; р=0,005). Медиана выживаемости в группе цетуксимаба составила 6,1 мес, в группе поддерживающего лечения – 4,6 мес. Количество пациентов, проживших 6 и 12 мес в группе использования цетуксимаба составило 50 и 21%, и соответственно 33 и 16% – в группе поддерживающего лечения. Эта разница осталась статистически значимой после коррекции относительно других определенных протоколом потенциальных прогностических факторов с использованием многофакторной модели регрессии по Коксу (ОР 0,79). Степень тяжести высыпаний у пациентов в группе цетуксимаба сильно коррелировала с общей выживаемостью при показателе медианы выживаемости от 2,6 мес у больных без высыпаний против 4,8 мес у пациентов с высыпаниями І степени и 8,4 мес – с высыпаниями ІІ степени тяжести (р<0,001) (рис. 3). Медиана времени до появления высыпаний у пациентов в группе цетуксимаба составила 10 дней; у 90% больных с высыпаниями это состояние развивалось в течение 29 дней.
Прием цетуксимаба способствовал существенному улучшению безрецидивной выживаемости (ОР 0,68; р<0,001) (рис. 1Б). Эта разница оставалась статистически значимой после внесения поправки на другие предусмотренные протоколом потенциальные прогностические факторы (ОР 0,71; р<0,001). Аналогичные относительные преимущества цетуксимаба по показателям безрецидивной выживаемости наблюдались в подгруппах пациентов, сформированных по исходному статусу общего состояния по шкале ECOG, возрасту и полу. Вычисленные процентные пропорции больных без документированных объективных признаков прогрессирования болезни через 3 и 6 мес составили соответственно 41 и 15% в группе цетуксимаба и 24 и 3% – в контрольной.
Стабилизация болезни зарегистрирована у 90 (31,4%) пациентов в группе цетуксимаба и у 31 (10,9%) больного в группе поддерживающей терапии (р<0,001).

Рис. 2. Диаграмма Фореста с коэффициентами риска смерти в зависимости от запланированного подгруппового анализа

Безопасность
В таблица 2 представлены важные побочные эффекты и эффекты ІІІ и выше степени тяжести по критериям NCI-CTC, версия 2.0, которые выявлялись с частотой как минимум 5%. Между обеими группами не выявлено статистически значимой разницы в частоте побочных эффектов ІІІ и выше степени тяжести, за исключением высыпаний (11,8% в группе цетуксимаба против 0,4% в группе поддерживающего лечения, р<0,001), инфекции без нейтропении (12,8 против 5,5% соответственно; р=0,003), дезориентации (5,6 против 2,2%; р=0,02) и боли, отнесенной к категории «другие» по критериям NCI-CTC (14,9 против 7,3%; р=0,005). Гематологические побочные эффекты наблюдались редко. Существенной разницы между группами в частоте отклонений биохимических показателей сыворотки крови или других лабораторных данных ІІІ или выше степени тяжести (по критериям NCI-CTC), за исключением гипомагниемии, которую чаще наблюдали в основной группе по сравнению с контрольной (5,8 против 0,0%; р<0,001), не выявлено. Инфузионные реакции гиперчувствительности III или IV степеней тяжести зарегистрированы у 4,5% пациентов из группы цетуксимаба.
При сравнении с пациентами в группе поддерживающего лечения у больных из группы цетуксимаба чаще развивались высыпания (88,6 против 16,1%; р<0,001), гипомагниемия (53,3 против 15,1%; р<0,001) и инфузионные реакции (20,5 против 0,0%; р<0,001) различной степени тяжести.
59 пациентов умерли в течение 30 дней после даты последнего введения цетуксимаба. Все пациенты умерли от КРР, за исключением одного больного, умершего от эмболии легочной артерии. У 11 пациентов развились побочные эффекты (преимущественно инфузионные реакции), повлекшие отмену лечения цетуксимабом.

Обсуждение
Согласно результатам исследования применение цетуксимаба может улучшать общую выживаемость пациентов с КРР, у которых другое лечение было неэффективным. Именно монотерапия цетуксимабом улучшала выживаемость. Это исследование не было слепым, что повышает вероятность погрешности в оценке безрецидивной выживаемости, но не влияет на оценку общей выживаемости. Коэффициент риска смерти (0,77) и прогрессирования болезни или смерти (0,68) свидетельствуют о минимальной погрешности.
Первые исследования цетуксимаба в лечении КРР осуществляли на материале пациентов с опухолями с позитивным статусом РЭФР при иммуногистохимическом исследовании, однако имеются свидетельства того, что интенсивность иммуногистохимической реакции с РЭФР незначительно коррелирует с ответом на лечение цетуксимабом. Кроме того, ответ на лечение наблюдался у пациентов с негативным иммуногистохимическим статусом РЭФР Несмотря на отсутствие доказательств возможности экстраполировать улучшение выживаемости на пациентов с негативным статусом РЭФР опухолей, позитивная иммуногистохимическая реакция на РЭФР уже не считается клинически важным биомаркером.
Результаты этого исследования обосновывают целесообразность использования РЭФР как биологической цели лечения пациентов с КРР, однако при этом заболевании не все ингибиторы РЭФР одинаково эффективны. Так, ингибиторы тирозинкиназы РЭФР эрлотиниб и гефитиниб менее активны в отношении РЭФР по сравнению с моноклональными антителами. В исследовании по сравнению эффективности препарата человеческих моноклональных антител против РЭФР панитумумаба с только поддерживающего лечением было продемонстрировано уменьшение времени до прогрессирования заболевания, однако не зафиксировано улучшения общей выживаемости при использовании панитумумаба.
Цетуксимаб способен преодолеть резистентность к иринотекану. В исследованиях, в которых при лечении КРР цетуксимаб применяли вместе с иринотеканом, было зарегистрировано улучшение частоты ответа и безрецидивной выживаемости, но не продемонстрировано повышения общей выживаемости. Отсутствие в этих исследованиях корреляции между пользой для общей и безрецидивной выживаемости, вероятно, частично связано с переходом в основную группу после прогрессирования болезни пациентов, изначально распределенных в группу терапии без цетуксимаба. Если абсолютная польза для выживаемости у цетуксимаба одинакова независимо от времени его применения в течение всего периода лечения распространенного КРР, то в исследованиях со значительным переходом пациентов из одной группы в другую разницы в выживаемости не наблюдается. В отличие от предшествующих исследований, в нашем испытании только 7,0% больных из группы поддерживающего лечения в дальнейшем получали цетуксимаб, и только 27,5% пациентов в группе цетуксимаба против 23,2% больных из группы поддерживающей терапии принимали какое-либо лечение после прогрессирования болезни. Итоговые данные свидетельствуют, что цетуксимаб приносит пользу пациентам с распространенным КРР независимо от наличия или отсутствия у них резистентности к химиотерапии.
Прогрессирование опухоли наблюдалось у более 50% пациентов в обеих группах лечения до момента выполнения первого компьютерного томографического сканирования, при этом медиана безрецидивной выживаемости не отличалась в обеих группах (1,8 мес в группе поддерживающего лечения против 1,9 мес в группе цетуксимаба). Однако относительный риск прогрессирования болезни или смерти на уровне 0,68 ознаменовано четким расхождением кривых после медианы.
Стабилизация болезни или ответ на лечение отмечены у 39,4% пациентов в группе цетуксимаба, что свидетельствует о необходимости использования прогностических биомаркеров для идентификации пациентов, которые могут получить пользу от такой терапии. Одними из таких биомаркеров являются высыпания вследствие применения ингибиторов РЭФР, обусловленные их влиянием на функцию РЭФР в базальных кератиноцитах эпидермиса. Анализ частоты высыпаний свидетельствует, что они могут быть прогностическим биомаркером, однако это предположение пока не подтверждено.

По материалам статьи «Cetuximab for treatment of Colorectal Cancer» // N. Engl. J. Med. – 2007; 357:2040-2048.