Менеджмент боли. Комплексный подход

Американская статистика свидетельствует о том, что каждый восьмой житель этой страны старше 65 лет, а возраст каждого 20-го – более 75 лет. По оценкам специалистов количество человек, чей возраст превышает 65 лет, в ближайшие 25 лет удвоится. Общая тенденция к старению населения в мире справедлива и для Украины.
Боль – наиболее частый симптом, являющийся причиной обращения за медицинской помощью пациентов пожилого и старческого возраста, а также и в популяции в целом. Каждый четвертый человек старше 65 лет страдает от выраженного болевого синдрома. Значительная часть этих случаев приходится на заболевания опорно-двигательного аппарата.

5-6 октября состоялся V Международный симпозиум «Менеджмент боли. Комплексный подход». Его организатором выступила Ассоциация ревматологов Сербии при поддержке фармацевтической компании «Берингер Ингельхайм». Актуальные вопросы ноцицепции собрали экспертов со всего мира и практических врачей из Восточной Европы на острове Родос (Греция).
Главной задачей форума явилась разработка междисциплинарной стратегии достижения оптимального контроля над болью. Симпозиум был проведен в формате клинических разборов и интерактивной дискуссии с обсуждением текущих проблем практической медицины. Пленарные заседания транслировались на нескольких языках. В программу мероприятия были включены семинары, давшие возможность обсудить специфические проблемы, свойственные здравоохранению отдельных стран.
Прошедший симпозиум предоставил участникам возможность непосредственного общения с экспертами, выступившими модераторами пленарных заседаний.
Как подчеркнула выступившая на симпозиуме профессор Bhavna Khan (University of Manchester UK), по данным Американской ассоциации боли, около 20% населения США (приблизительно 21 млн человек) отмечают болевые ощущения, обусловленные патологией опорно-двигательного аппарата. Социально-экономическое значение данной проблемы огромно. На борьбу с болью, обусловленной заболеваниями суставов, только в США тратится более 100 млрд долларов. В Великобритании болевой синдром, связанный с патологией костно-мышечной системы, является причиной каждого пятого обращения за помощью к врачу-терапевту и требует затрат приблизительно 18 млрд фунтов. Данные объединенного европейского исследования свидетельствуют о том, что 57% пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями, испытывают непрерывную боль, 27% не получают при этом адекватной терапии и 55% с разной частотой прибегают к применению анальгетиков.
По мнению Международной ассоциации по изучению боли (IASP) боль – это негативное эмоциональное переживание, ассоциирующееся с действительным или возможным повреждением тканей. Болевая реакция состоит из нескольких компонентов, среди которых различают эмоциональный (мотивирующий), чувственный (угнетающий) и когнитивный (оценивающий).
Существует несколько типов боли:
• ноцицептивная – кратковременная боль, являющаяся результатом стимуляции ноцицепторов;
• обусловленная воспалением – спонтанная боль или гиперчувствительность в ответ на повреждение тканей и воспаление (периферическая сенсибилизация);
• нейропатическая – спонтанная боль или гиперчувствительность в ответ на повреждение структур нервной системы;
• центральная – боль в результате патологического ответа на какой-либо раздражитель (центральная сенсибилизация).
Лечение острой боли подразумевает применение четырех основных классов препаратов: опиатов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), простых и комбинированных анальгетиков. Существует ряд базовых требований к обезболивающим средствам, основными из которых являются:
– универсальность, то есть эффективность при острой и хронической боли, вызванной стимулами различной природы;
– безопасность применения у разных категорий больных, в том числе у пожилых и у лиц с функциональными расстройствами печени и почек;
– медленное развитие толерантности при длительном применении;
– низкий наркогенный потенциал (низкая вероятность формирования лекарственной зависимости);
– незначительное взаимодействие с другими препаратами;
– наличие разнообразных лекарственных форм и путей введения.
Одной из основных групп лекарственных средств, применяемых в ревматологии, которые влияют как на процесс воспаления, так и на механизмы боли, являются НПВП.
Ревматоидный артрит и текущие проблемы этой нозологии стали темой выступления доктора медицины Porin Peric (Departament of Rehabilitation Clinical-Hospital Center and School of Medicine Zagreb, Croatia).
Ревматоидный артрит (РА) – хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, поражающее суставы. РА поражены около 1% населения земного шара. Социально-экономическое значение данной патологии обусловлено не только прямыми затратами, связанными с лечением самой болезни, но и с тем, что ее развитие сопряжено с нетрудоспособностью и снижает продолжительность жизни: в среднем продолжительность жизни пациентов с РА сокращается на 10 лет (L.J. Roberts et al., 2006).
Пик заболеваемости приходится на возраст от 20 до 40 лет, у 2/3 страдающих РА развивается эрозивный артрит, у 75% заболевших это происходит в течение первых двух лет от дебюта болезни. 50% пациентов со стажем заболевания 10 лет являются нетрудоспособными.
Последнее десятилетие внесло значительные коррективы в подходы к терапии РА. Эти изменения связаны с внедрением в схему лечения РА средств, известных как болезньмодифицирующие, включая и биологические агенты (терапию, направленную на подавление фактора некроза опухоли, антагонисты рецепторов к интерлейкину-1 и моноклональные антитела (анти-CD20).
В то же время с целью контроля симптомов все шире применяются НПВП, остающиеся наиболее назначаемыми препаратами во всем мире. В основе этих предпочтений лежат объективные характеристики данной группы лекарственных средств, а именно – быстрое наступление эффекта и адекватное противовоспалительное действие.
Прогресс в изучении РА, отметил в своем докладе доктор Porin Peric, коснулся не только внедрения новых методов терапии этого состояния. Идентифицированы также несколько РА-ассоциированных процессов, таких как кардиоваскулярная патология *, инфекционные болезни, заболевания желудочно-кишечного тракта, остеопороз, оказывающие значительное влияние на течение и прогноз заболевания.

* Британская исследовательская группа, возглавляемая доктором Alison L. Endean, сделала заключение о том, что РА повышает риск возникновения инсульта в той же мере, что и гипертензия. Сообщение об открытии такой закономерности прозвучало на ежегодном заседании Американского колледжа ревматологии в 2007 г. Доктор Christopher J. Edwards, один из представителей британской исследовательской группы, сотрудник ревматологического отделения Госпиталя Саутгемптона (Великобритания), заявил: «Ревматоидный артрит, как ранее было известно, ассоциируется с увеличенным риском развития инфаркта миокарда. Уникальная база нашего исследования (33 191 случаев, контрольная группа – 99 570) доказала наличие подобной связи между инсультом и РА».
Среди факторов, включенных в анализ, исследователи обнаружили значительное увеличение риска развития инсульта в следующих случаях (относительный риск):
• РА – 1,65 (р <0,001)
• Курение (курящие/некурящие) – 1,27 (р<0,001)
• Гипертензия – 1,72 (р<0,001)
• Сахарный диабет – 1,99 (р<0,001)

Интересные данные, касающиеся влияния применяемой при лечении РА терапи на риск развития нарушений мозгового кровообращения, сообщил доктор медицины Gurkirpal Singh (Stanford University School of Medicine, CA, USA).
НПВП – высокоэффективные противовоспалительные средства с анальгетическими свойствами, препятствующие синтезу простагландинов. Однако их действие сопряжено с рядом неблагоприятных реакций, среди которых – кардиоренальные нарушения и гипертензия. Доказанная в крупных исследованиях способность НПВП повышать риск возникновения инфаркта миокарда и инсульта потребовала выяснения механизмов развития подобных осложнений. Одним из возможных объяснений, как сообщил докладчик, является известная способность НПВП повышать артериальное давление (в среднем по группе на 3-6 мм рт. ст.). Однако группа НПВП, неоднородная по химической структуре, неоднородна и в отношении оказываемых ею неблагоприятных эффектов **.

** Накапливающаяся исследовательская база, касающаяся данного аспекта применения НПВП, свидетельствует о следующем: по данным исследовательской группы, возглавляемой доктором Андерсон из Института клинической фармакологии Университета Гумбольдта (Берлин, Германия), осуществившей анализ терапевтической базы Великобритании (469 674 пациентов, получавших как минимум один НПВП на протяжении последних 4 лет), отмечен значительный рост частоты развития ишемического инсульта у больных, получающих рофекоксиб (ОР=1,71) или эторикоксиб (OР=2,38), среди неселективных НПВП данный показатель был самым высоким в группе диклофенака (OР=1,32). Механизм данного эффекта исследователи объясняют не только способностью НПВП повышать артериальное давление, но и специфическими фармакологическими свойствами препаратов. Указанная закономерность требует дальнейшего изучения.

Недавняя работа исследовательской группы доктора G. Singh подтвердила повышение риска инсульта, обусловленное приемом некоторых (но не всех) НПВП. Для изучения риска развития инсульта была выбрана база Medical, включающая 3,1 млн человеко-лет. Проведен анализ 15 659 случаев развития инсульта (9% из которых были фатальными) у пациентов с артритом, получающих НПВП. Наибольшая частота развития инсультов отмечена у больных, принимавших следующие НПВП: рофекоксиб, индометацин, пироксикам, напроксен, валдекоксиб, ибупрофен.
Наименьший риск развития данного осложнения наблюдался в группе, получавшей мелоксикам (рис. 1).
Большое внимание участников симпозиума было уделено гастроинтестинальным эффектам НПВП, одной из наиболее значимых ятрогенных проблем медицины. По существующим данным, около 100 тыс. пациентов в мире умирает за год в результате неблагоприятного влияния препаратов этой группы на пищеварительный тракт. НПВП воздействуют на все отделы желудочно-кишечного тракта, но наиболее важным остается их влияние на его верхние отделы. Вопросы воздействия НПВП на пищеварительную систему осветил в своем докладе профессор Miodrag Kristic (Clinic of Gastroenterology Clinical Center of Serbia, Belgrad, Serbia).
Механизм неблагоприятного воздействия противовоспалительных средств на желудочно-кишечный тракт комплексный и многофакторный. Главным фактором является угнетение синтеза простагландинов, помимо этого, наблюдается угнетение перфузии слизистой оболочки и увеличение адгезивных свойств нейтрофилов. Прямое токсическое действие на слизистую оболочку пищеварительного тракта имеет место лишь в начале лечения. Кровотечение, индуцированное применением НПВП, как правило, внезапное, не сопровождается болевым синдромом и не зависит от способа введения лекарственного средства в организм. Факторами риска ульцерогенеза являются предшествующие случаи НПВП-гастропатии, возраст старше 65, мужской пол, неевропеоидная раса, а также параллельное применение аспирина. В последние годы формулируются генетические маркеры предрасположенности к таким осложнениям ***.

*** Согласно результатам исследований генетическая предрасположенность к возникновению НПВП-гастропатий обусловлена тем фактом, что в метаболизме этих препаратов в человеческом организме участвует цитохром P450. Возможные варианты гена, кодирующего данный энзим (CYP2C9-2 и 3 аллели), существенно влияют на его активность. По результатам работ, проведенных группой итальянских ученных (Pilotto A., Seripa D., Franceschi M., Scarcelli C., Colaizzo D., Grandone E., Niro V., Andriulli A., Leandro G., Di Mario F., Dallapiccola B. Geriatric Unit, Department of Medical Sciences, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (FG), Italy), носительство аллели CYP2C9-3 ассоциируется со значительным повышением потенциального риска развития гастродуоденальных кровотечений как осложнения НПВП-терапии (ОР=7,3; 95% ДИ=2,058-26,004).

Профилактика подобных осложнений целесообразна среди всех пациентов, применяющих НПВП, и заключается в применении ЦОГ (циклооксигеназа)-2 селективных НПВП и ингибиторов протонного насоса или их сочетания.
Помимо широко известного негативного влияния НПВП на верхние отделы желудочно-кишечного тракта, следует заметить, что нерациональное применение препаратов этой группы ведет к поражению толстого кишечника. Однако в случае приема ЦОГ-2 селективных препаратов риск развития нежелательных эффектов на 50% ниже.
Значительная часть выступления профессора Miodrag Kristic была посвящена не менее значимым побочным эффектам группы НПВП – гепатотоксичности. Докладчик привел факты, подтверждающие актуальность данной проблемы.
• Европейское медицинское агентство (EMEA) обнародовало противопоказания к применению люмиракоксиба у пациентов с заболеваниями печени, а также запретило сочетанное назначение этого препарата с лекарственными средствами с доказанным негативным воздействием на печень.
• В августе 2007 г. люмиракоксиб был изъят с фармацевтического рынка Австралии по причине развития у принимавших его больных серьезных побочных эффектов со стороны печени, в двух случаях потребовавших трансплантации органа и еще в двух повлекших за собой гибель пациентов.
• В сентябре 2007 г. применение люмиракоксиба не было одобрено FDA на территории США.
• В мае 2007 г. с фармацевтического рынка Ирландии отозваны все нимесулидсодержащие препараты для перорального применения. Причиной тому стало доказанное токсическое влияние данного действующего вещества на печень, в 6 случаях повлекшее печеночную недостаточность с необходимостью трансплантации органа. С 1995 по 2007 г. в Ирландии отслежено 53 случая доказанного гепатотоксического воздействия нимесулида, обусловившего серьезные последствия.
• В сентябре 2007 г. в странах Европейского Союза EMEA рекомендовало ограничить сроки применения нимесулида 15 днями для минимизации риска развития токсических влияний и допускать к реализации только те упаковки, которые содержат менее 30 разовых доз.
Расширяется исследовательская база, изучающая влияние препаратов данной группы на функцию печени. Одним из маркеров токсического влияния лекарственных средств на печень является оценка уровня аминотрансфераз в сыворотке крови. Докладчиком цитировались данные нескольких исследований:
• группы A. Rostom, L. Goldkind, L. Laine, University of Ottava, Ontario, Canada, – троекратное превышение референтного значения отмечено в 3,55% случаев у получавших диклофенак и 1,8% – рофекоксиб; в среднем по группе НПВП данный показатель составлял 0,43%;
• анализа случай-контроль, выполненного D. Sanchez-Matienzo и соавт., опубликованного в журнале «Клиническая терапия» (2006), на основании данных ВОЗ (Эксперты Центра мониторинга ВОЗ в Упсале). Использовалась база сообщений о применении НПВП за третий квартал 2003 г., включавшая 185 253 случая, доля различных нарушений печеночной функции в которых составила 2,7%. От общего количества всех гепатотоксических эффектов, связанных с приемом НПВП, на долю нимесулида приходилось 14,4%, бромфенака – 20,7%, диклофенака – 4,75%, сулиндака – 9,9%.
Данные о случаях печеночной недостаточности представлены на рис. 2.
Интересные сведения обнародовал доктор медицины Gianenriko Senna (Allergology Unit Verona-General Hospital, Verona, Italy). Как подчеркнул докладчик, кожные реакции – один из наиболее частых побочных эффектов, связанных с применением НПВП. Клиническая картина этих проявлений очень вариабельна: аллергический контактный дерматит, фотодерматит, крапивница, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственные аллергические реакции с системными проявлениями. Различается и частота возникновения этих реакций. Иммунологический механизм подобных реакций связан с тем, что в ответ на прием препарата, воспринимаемого в качестве гаптена, происходит продукция специфических антител (IgE).
Наиболее часто кожные реакции в ответ на применение НПВП связаны с такими препаратами, как аспирин, кетопрофен, ибупрофен и пироксикам. Данные о подобных осложнениях, сопряженных с применением ЦОГ-2 селективных НПВП, имеются относительно рофекоксиба, валдекоксиба и целекоксиба (рис. 3).
По мнению экспертов, тяжелые кожные проявления, связанные с приемом коксибов, объясняются присутствующей в их молекулах сульфонамидной группой. Этим же объясняется более высокая частота подобных реакций среди пациентов с отягощенным аллергическим анамнезом в отношении сульфонамидов.
Ряд прозвучавших на форуме докладов освещали опыт применения НПВП в хирургической клинике при выполнении таких операций, как протезирование суставов, пластика грыжевых ворот, в челюстно-лицевой хирургии и стоматологии. Об успешном использовании мелоксикама в хирургической практике рассказал профессор Guenter Trummlitz (Pharma Consulting Warthausen, Germany). Выступающий акцентировал внимание на целесообразности применения данного препарата в периоперационной практике.
Дооперационное введение мелоксикама обусловливает меньшую потребность в анальгетиках в послеоперационный период, более скорое восстановление и меньшее количество побочных эффектов. Достоинством такого метода в силу селективного влияния мелоксикама на ЦОГ-2 является то, что он не увеличивает объема кровопотери в ходе оперативного вмешательства. Мелоксикам не оказывал влияния на объем кровопотери, в то время как индометацин и напроксен увеличивали ее на 45 и 80% соответственно.
Резюмируя свое выступление, профессор G. Trummlitz отметил, что к свойствам, подтверждающим целесообразность применения мелоксикама в периоперативной практике, относится многообразие форм выпуска, позволяющее пероральное, парентеральное и ректальное введение препарата, высокая эффективность, доказанная в многочисленных исследованиях, отсутствие влияния на объем кровопотери и взаимодействия с антикоагулянтами непрямого действия (варфарином).

Подготовила Татьяна Бойко