Место спирамицина (Ровамицина) в практике врача-терапевта

27.03.2015

Основной причиной обращений пациентов за медицинской помощью являются острые инфекции дыхательных путей (ИДП) – от банальной простуды (ОРЗ, ОРВИ) до внебольничной пневмонии (ВП). Антимикробные препараты (АМП) назначаются не менее чем в 38% случаев обращений пациентов по поводу ИДП. При этом до 55% назначений являются неоправданными, приводящими к необоснованным материальным затратам, повышению риска развития у пациентов нежелательных лекарственных реакций (НЛР), угрозе появления и распространения антибиотикорезистентных возбудителей. Но даже при внедрении интенсивных образовательных программ частоту необоснованного применения антибиотиков удается снизить лишь наполовину. С учетом этого для лечения ИДП в амбулаторной практике рекомендуется применять препараты, активные в отношении основных бактериальных возбудителей, с наименьшим потенциалом для селекции антибиотикорезистентных микроорганизмов, наиболее безопасные и доступные по цене. Несомненно, такими качествами обладают некоторые макролиды, в частности спирамицин.

Основные бактериальные ИДП, их возбудители и резистентность к АМП
К наиболее частым бактериальным ИДП, требующим назначения АМП, относятся инфекции верхних дыхательных путей (ВДП), прежде всего тонзиллофарингит, и нижних дыхательных путей (НДП) – ВП и обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Традиционно считалось, что большинство случаев так называемых ОРЗ, острого бронхита и ларинготрахеита вызваны вирусами и не требуют назначения антибиотиков. Однако в последнее время накапливаются сведения о роли бактерий (Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae) в этиологии таких инфекций, особенно у лиц молодого возраста без сопутствующих заболеваний. Хотя подобные инфекции не являются жизнеугрожающими, они, тем не менее, вызывают значительный дискомфорт у пациентов и приводят к существенным экономическим потерям, связанным с выплатами по больничным листам. Несомненно, препаратами выбора при лечении инфекций, предположительно вызванных B. pertussis, хламидиями и микоплазмами, являются макролиды.
Инфекции НДП, прежде всего ВП, имеют более серьезный прогноз и ежегодно приводя к смерти более 4 млн человек в мире. Поэтому значительное внимание уделяется проблеме рациональной антибактериальной терапии ВП, в частности принципам выбора оптимального АМП из трех основных используемых в лечении групп: бета-лактамов, макролидов и респираторных фторхинолонов (РФХ).
Спектр бактериальных возбудителей ИДП имеет отличия при тонзиллофарингите, а при остальных нозологиях четко ограничен группой так называемых респираторных патогенов. Последние подразделяются на «типичные» – Streptococcus pneumoniaе, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, в отношении которых активны бета-лактамные антибиотики, и «атипичные» – M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella spp., устойчивые к бета-лактамам, но чувствительные к макролидам, тетрациклинам и РФХ.
В настоящее время нет ни одной страны в мире, где бы не отмечались случаи резистентности «типичных» возбудителей ИДП к АМП. При этом профиль чувствительности «атипичных» возбудителей остался неизменным.
Несомненный практический интерес представляют работы, свидетельствующие о неравноценном потенциале различных препаратов среди бета-лактамов и макролидов в отношении селекции резистентных штаммов. Так, оказалось, что наибольшую индукцию селекции пенициллинрезистентных пневмококков вызывают пероральные пенициллины, аминопенициллины и цефалоспорины, а резистентных к макролидам – кларитромицин, рокситромицин, мидекамицин и джозамицин. В то же время эритромицин, олеандомицин и спирамицин не приводили к селекции резистентных штаммов S. pneumoniae, и с этих позиций их применение в широкой амбулаторной практике более оправданно, причем несомненные преимущества по фармакокинетике и переносимости среди трех данных макролидов имеет спирамицин.

Краткая фармакологическая характеристика спирамицина
Спирамицин – природный 16-членный макролид, применяется в клинической практике с 1954 г. Спектр его антимикробной активности включает грамположительные микроорганизмы, такие как S. pyogenes (бета-гемолитический стрептококк серогруппы А – БГСА), S. pneumoniae, S. viridans, Corynebacterium diphtheriae, метициллинчувствительные штаммы Staphylococcus aureus. Спирамицин активен в отношении некоторых грамотрицательных бактерий: Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Campylobacter spp., Helicobacter pylori. Около 50% штаммов H. influenzae чувствительны к спирамицину in vitro. Помимо этого, спирамицин действует и на ряд других клинически значимых возбудителей, таких как Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Toxoplasma gondii, Legionella pneumophila.
Данные об относительной активности спирамицина in vitro (значения минимальной подавляющей концентрации – МПК) в сравнении с другими макролидами малопригодны для прогнозирования его активности in vivo и эффективности в клинической практике. Этот феномен несоответствия умеренной активности спирамицина in vitro и его высокой клинической эффективности был впервые охарактеризован в обзоре Smith C.R. как парадокс спирамицина и широко цитируется в зарубежных и отечественных публикациях.
Парадокс спирамицина связан с рядом уникальных особенностей этого АМП. Прежде всего, спирамицин в отличие от 14-членных макролидов способен связываться не с одним, а сразу с тремя доменами (I-III) 50S субъединицы рибосомы, что обеспечивает более стойкое связывание и длительный антибактериальный эффект.
Спирамицин сохраняет активность против ряда штаммов грамположительных кокков с приобретенной резистентностью к 14- и 15-членным макролидам. Это свойство касается М-фенотипа резистентности, связанного с активным выведением препарата из микробной клетки (эффлюксом), чаще всего встречающегося у штаммов S. pneumoniae и S. pyogenes. Эффлюксу подвергаются только 14- и 15-членные макролиды.
По своим фармакокинетическим характеристикам спирамицин занимает золотую середину среди макролидов. Его биодоступность составляет 30-40% и не зависит от приема пищи. Для препарата характерна минимальная степень связывания с белками плазмы, поэтому >80% его находится в сыворотке крови в активном состоянии.
Период полувыведения составляет 4,5-6,5 ч, что наряду с продолжительным постантибиотическим эффектом в отношении стафилококков и пневмококков (4-9 часов) позволяет применять препарат 2-3 раза в сутки.
Спирамицин хорошо проникает в ткани ВДП и НДП. Его концентрации в миндалинах составляют 15-49 мг/кг, в тканях легких – до 45 мг/кг, существенно превосходя значения МПК спирамицина in vitro в отношении возбудителей ИДП.
Спирамицин подвергается значительно меньшему метаболизму в печени, чем другие макролиды. При этом вероятность поражения данного органа крайне мала, так как препарат метаболизируется без образования гепатотоксичных нитрозоалкановых форм. Спирамицин выводится из организма в основном с желчью, с мочой выделяется не более 15% препарата. Коррекции дозы спирамицина у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Спирамицин не влияет на активность цитохрома Р450 печени, поэтому отсутствует риск лекарственных взаимодействий, характерных для 14-членных макролидов. Для спирамицина описаны взаимодействия только с дигидрированными алкалоидами спорыньи и комбинацией леводопа/карбидопа.
Профиль безопасности спирамицина значительно лучше, чем эритромицина и ряда других 14-членных макролидов. Спирамицин официально разрешен для применения при беременности.

Клиническое применение спирамицина
Тонзиллофарингит
Препаратами выбора для лечения стрептококкового тонзиллофарингита считаются пенициллины, а альтернативными – макролиды. До настоящего времени ни в одном клиническом исследовании (КИ) не удалось показать статистически значимых различий по эффективности между макролидами и пенициллином, а также между различными макролидами, хотя преимуществами по активности в отношении БГСА обладают 16-членные препараты (в частности, спирамицин). В то же время при равной клинической и микробиологической эффективности спирамицин показал аналогичную или улучшенную переносимость по сравнению с феноксиметилпенициллином, обеспечивая более высокий комплайенс.

Внебольничная пневмония
С учетом основных «типичных» и «атипичных» возбудителей ВП, а также на основании результатов многочисленных КИ в качестве базовых препаратов рекомендуются бета-лактамы, макролиды и РФХ. Пока не удалось доказать преимуществ какого-либо из этих трех классов АМП, за исключением легионеллезной ВП, при которой бета-лактамы достоверно уступают по эффективности макролидам и РФХ.
При ВП макролиды могут применяться в виде монотерапии (при легкой форме у пациентов без факторов риска) или в комбинации с бета-лактамами (при более тяжелых формах, требующих госпитализации).
Согласно российским рекомендациям, спирамицин в пероральной и внутривенной лекарственных формах включен в перечень макролидов для лечения ВП. Причиной этому наряду с высокой активностью препарата против ключевых возбудителей ВП благоприятными фармакокинетическими параметрами и хорошим профилем безопасности послужили результаты клинического опыта применения в различных российских центрах. Результаты проведенных КИ были суммированы и представлены на VI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (1997) и в обзоре С.В. Яковлева. На основании обобщенных данных по 367 пациентам клиническая эффективность спирамицина при лечении ВП составила 90-100%, микробиологическая – 82-93%, частота НЛР – 10%.

Инфекционное обострение ХОБЛ
Основным исследованием, результаты которого определили современную тактику ведения пациентов с обострениями ХОБЛ, послужили работа N.R. Anthonisen и соавт., а также данные метаанализа, показавшего небольшое, но статистически достоверное превосходство антибактериальной терапии перед плацебо.
Выбор АМП для лечения обострений ХОБЛ определяется их активностью в отношении основных патогенов, прежде всего H. influenzae. Поэтому при неосложненном обострении ХОБЛ рекомендуется назначение амоксициллина, а из макролидов – только кларитромицина и азитромицина (наиболее активных против гемофильной палочки). При осложненных обострениях макролиды не показаны.
Однако в двух рандомизированных КИ, включавших около 200 пациентов с ВП и обострениями хронического бронхита, наблюдалась сравнимая эффективность спирамицина и кларитромицина. Таким образом, можно допустить, что клиническая эффективность спирамицина у пациентов с инфекционными обострениями ХОБЛ может оказаться выше, чем предполагается, на основании данных, полученных in vitro (парадокс спирамицина). Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для определения места спирамицина в лечении инфекционных обострений ХОБЛ.

Эрадикация Helicobacter pylori
Достаточно частым поводом для назначения АМП в практике работы врача-терапевта является проведение эрадикационной терапии в отношении H. pylori у пациентов с язвенной болезнью. Согласно рекомендациям международных руководств (в частности, Маастрихтского консенсуса), препаратами первого ряда для эрадикации H. pylori считаются амоксициллин, кларитромицин и метронидазол, второго ряда – тетрациклин, соли висмута и фуразолидон. Однако до 30% H. pylori могут оказаться резистентными к метронидазолу; кроме того, некоторые пациенты не соблюдают рекомендованные режимы применения метронидазола и кларитромицина в связи с относительно высокой частотой диспепсических явлений, а назначение амоксициллина невозможно у больных с аллергией на пенициллин.
В связи с этим большой научно-практический интерес представляют результаты исследований, в которых спирамицин по эффективности (заживление язвы в 89-91%, доказанная эрадикация H. pylori в 91-95% случаев) не уступал амоксициллину и окситетрациклину. Применение спирамицина в схемах эрадикации может оказаться перспективным направлением его использования в терапевтической практике и требует проведения дальнейших исследований в этой области.
Таким образом, профиль микробиологической активности спирамицина, его фармакологические параметры, уникальные особенности действия in vivo, данные о клинической эффективности и безопасности, подтвержденные более чем полувековым опытом применения, позволяют ему занимать достойное место среди других макролидов в практике работы врача-терапевта. Спирамицин (Ровамицин) зарегистрирован и применяется в РФ с 1994 г., а в настоящее время включен в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств и в перечень лекарственных средств для оказания дополнительной бесплатной медицинской помощи.

Статья напечатана в сокращении.

Список литературы находится в редакции.

«Фарматека», № 9 (124), 2006 г.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

27.03.2024 Алергія та імунологія Педіатрія Лікування алергічного риніту та кропив’янки: огляд новітнього антигістамінного препарату біластину

Поширеність і вплив алергічних захворювань часто недооцінюють [1]. Ключовим фактором алергічної відповіді є імуноглобулін (Ig) Е, присутній на поверхні тучних клітин і базофілів. Взаємодія алергену з IgЕ та його рецепторним комплексом призводить до активації цих клітин і вивільнення речовин, у тому числі гістаміну, які викликають симптоми алергії [2]. Враховуючи ключову роль гістаміну в розвитку алергічних реакцій, при багатьох алергічних станах, включаючи алергічний риніт і кропив’янку, пацієнту призначають антигістамінні препарати [3, 4]....

27.03.2024 Педіатрія 29 лютого – Всесвітній день орфанних захворювань

Рідкісні (або орфанні) захворювання є значною медико-соціальною проблемою в усьому світі. За даними EURORDIS-Rare Diseases Europe, близько 300 млн людей у світі страждають на рідкісні недуги. Попри те, що кожне окреме захворювання вражає невелику кількість людей, сукупно вони мають суттєвий вплив на систему охорони здоров’я та якість життя пацієнтів та їхніх сімей....

27.03.2024 Педіатрія Сучасні можливості для покращення якості життя у дітей з болісним прорізуванням зубів

Прорізування зубів є фізіологічним процесом і певним показником правильного чи порушеного розвитку дитини. Як фізіологічний акт, прорізування зубів не є болючим явищем і не може викликати жодних захворювань. Воно перебуває в прямому зв’язку із загальним станом здоров’я дитини, і своєчасний, у певній послідовності ріст зубів свідчить про нормальний розвиток малюка. ...

27.03.2024 Психіатрія Сучасне лікування негативних симптомів при шизофренії

У березні відбулася науково-практична конференція «Мультидисциплінарний підхід до проблемних питань неврології та психіатрії: нові стратегії лікування. Стрес-асоційовані розлади – виклики сьогодення». Захід був присвячений питанням вирішення проблем психічного та неврологічного характеру як однієї з загроз сучасного суспільства. ...