Программа испытаний ONTARGET/TRANSCEND: исходные данные

27.03.2015

Общеизвестно, что высокое артериальное давление (АД) повышает риск смерти и возникновения заболеваний, обусловленных кардиоваскулярными причинами. Крупнейшая эпидемиологическая база данных Prospective Studies Collaboration содержит результаты проспективных исследований с участием более 1 млн пациентов без явной кардиоваскулярной патологии при включении их в исследования с последующим наблюдением в течение 10-14 лет. Благодаря этим данным установлена несомненная связь между систолическим АД (САД) и риском возникновения кардиоваскулярных событий (РВКВС). Абсолютный риск смерти от кардиоваскулярных причин находится в прямой линейной зависимости от САД и значительно увеличивается с возрастом (рис. 1). Эффекты гипотензивной терапии намного шире признаваемых ранее. Так, снижение САД на 20 мм рт. ст. у пациентов в возрасте 40-60 лет без явных сердечно-сосудистых заболеваний в начале исследования уменьшает РВКВС (инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта) почти на 50%.

За последние 60 лет был достигнут значительный прогресс в лечении артериальной гипертензии (АГ). Однако в настоящее время количество гипотензивных лекарственных средств превышает разумные пределы. К тому же АД – не единственный фактор РВКВС. По результатам Фремингемского исследования, проекта MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) и др. было установлено повышение РВКВС при высоком уровне холестерина в плазме крови, а также нарушении функции почек. Кроме того, факторами высокого РВКВС являются ожирение, табакокурение, мужской пол, пожилой возраст, сахарный диабет 2 типа и предыдущие кардиоваскулярные события. В исследовании INTERHEART установлено, что на основании 9 перечисленных факторов можно предположить 90% случаев ИМ. При этом аналогичные результаты были получены у пациентов из всех (более 50) стран, на территории которых проходило исследование.
У пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском (ССР) обычно выявляют комбинацию нескольких факторов. Таких больных относительно легко можно определить по истории болезни без проведения специальных скрининговых методик. Новые терапевтические подходы, основанные на результатах широкомасштабных исследований HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), HPS (Heart Protection Study) и EUROPA (European Trial on the Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease), подразумевают комплекс лечебных мероприятий в зависимости от уровня риска. Как оказалось, такая стратегия лечения более эффективна и менее затратная, чем воздействие на индивидуальные целевые факторы, к примеру АД или уровень липидов.
Изменения в терапевтических подходах требуют эффективных препаратов. Контроль АД по-прежнему является одним из необходимых условий снижения РВКВС. Однако гипотензивные лекарственные средства должны лечить не только АГ. В этом отношении наиболее многообещающими являются современные гипотензивные лекарственные средства – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) – два новых класса препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС).
Результаты широкомасштабных клинических исследований HOPE, EUROPA и ANBP-2 (Second Australian National Blood Pressure Study) с участием пациентов с различным уровнем ССР показали, что, воздействуя на РААС посредством ИАПФ, можно достичь уменьшения ССР, значительно превосходящего прогнозируемый эффект от снижения лишь уровня АД.
HOPE – одно из первых исследований, подтвердивших дополнительный положительный эффект ИАПФ, не зависимый от гипотензивного. Популяция больных (9297 человек), принявшая участие в исследовании HOPE, имела высокий РВКВС: каждый из пациентов имел в анамнезе либо ИМ, либо инсульт, либо перенес транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или же болел сахарным диабетом. АД при включении в исследование хорошо поддавалось контролю и находилось на уровне <139/79 мм рт. ст. Дополнительное назначение к традиционной гипотензивной терапии рамиприла обеспечивало снижение АД лишь на 3/2 мм рт. ст., однако в результате уменьшение РВКВС было более значительным, чем ожидалось. Через 5 лет наблюдения оказалось, что у получавших рамиприл больных значительно снизилась смертность: на 20% от ИМ, на 32% от инсульта и на 26% от сердечно-сосудистых причин.
В исследовании EUROPA участвовали более 12 тыс. больных с подтвержденным диагнозом стабильной стенокардии с относительно низким РВКВС. Лечение периндоприлом на протяжении 4 лет привело к 20% снижению относительного риска смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ и остановки сердца с последующей успешной реанимацией. Этот результат был достигнут на фоне относительно небольшого снижения АД (САД снижался максимум на 5 мм рт. ст. при применении наибольшей дозы периндоприла).
В проспективном рандомизированном открытом исследовании ANBP-2 с применением слепого метода при оценке клинических исходов в течение 4,1 года оценивали эффективность применения ИАПФ по сравнению с тиазидным диуретиком у пожилых больных АГ с низким РВКВС. У пациентов, применявших ИАПФ, риск возникновения кардиоваскулярных событий был незначительно, но неизменно ниже, чем у тех, кто принимал диуретики. При этом гипотензивный эффект обоих препаратов оказался практически идентичным.
Результаты исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) часто рассматриваются как триумф диуретиков по отношению к ИАПФ и антагонистам кальция, поскольку при применении хлорталидона в этом исследовании был достигнут более выраженный гипотензивный эффект. Однако в исследовании ALLHAT не обнаружено различий во влиянии ИАПФ лизиноприла, антагониста кальция амлодипина и тиазидоподобного диуретика хлорталидона на комбинированную частоту возникновения фатальных осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) и нефатального ИМ, общую смертность и частоту любых проявлений ИБС. Таким образом, это еще раз подтверждает, что снижение РВКВС посредством ИАПФ намного превосходит прогнозируемое, обусловленное снижением АД. Следует отметить, что наряду с большими достоинствами этого исследования (наблюдение на протяжении почти 6 лет более чем за 40 тыс. пациентов в возрасте старше 55 лет с АГ и наличием одного из факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний) у него имелись и серьезные недостатки. Так, в число наблюдавшихся входили 36% пациентов-афроамериканцев, у которых реакция на ИАПФ менее выражена, что неоднократно описано в клинической практике. Исходя из этого понятно, почему у этой группы пациентов применение ИАПФ не приводило к значительному снижению АД. При анализе других категорий пациентов не было выявлено различий в гипотензивном эффекте трех применяемых препаратов.
Таким образом, в приведенных крупномасштабных исследованиях было показано, что блокада активности РААС с помощью ингибиторов АПФ уменьшает РВКВС и позволяет говорить о независимых от снижения АД дополнительных положительных эффектах этой группы препаратов. Как известно, ангиотензин II влияет на различные процессы, лежащие в основе развития кардиоваскулярной патологии: вазоконстрикцию, клеточную пролиферацию, глюкозный гомеостаз, повреждение почек, аритмию и фибринолиз. Следовательно, независимый от АД эффект в отношении ССР вполне вероятен.
Доказательная база относительно свойств АРА, подобных ИАПФ, постоянно увеличивается. В исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) впервые было продемонстрировано, что при одинаковом снижении АД лосартан у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) более выражено, чем атенолол, снижает комбинированный риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти.
Как свидетельствуют результаты исследования CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity), включение кандесартана в схему лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью приводит к снижению частоты госпитализации и уменьшению количества случаев внезапной сердечной смерти, а также смертности вследствие прогрессирования заболевания.
ИАПФ долгие годы используются в клинической практике, однако некоторые пациенты не могут применять эти препараты из-за их непереносимости. На сегодня АРА – один из наиболее хорошо переносимых пациентами классов гипотензивных средств, что является важнейшим аргументом в пользу их широкого применения. В то же время необходимы более очевидные доказательства для оценки преимуществ применения ИАПФ и/или АРА в лечении пациентов с высоким РВКВС, а также подтверждения того, что эти преимущества не зависят от гипотензивного действия препаратов.

Программа испытаний ONTARGET/TRANSCEND
Исследования ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Сombination with Ramipril Global Endpoint Trial) и TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE-intolerant subjects with cardiovascular disease) составляют программу испытаний ONTARGET/TRANSCEND. Оба исследования программы представляют собой рандомизированные испытания с двойным слепым контролем. В программу включен широкий спектр пациентов с высоким кардиоваскулярным риском с длительным анамнезом заболеваний сердца, центральных и периферических сосудов или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней. Одним из условий включения больных в исследование является хороший контроль повышенного АД при помощи стандартной терапии. Длительность наблюдения за пациентами составит 3,5-5,5 лет.
В исследовании ONTARGET сравнивают кардиопротективный эффект препаратов в трех группах пациентов: больным первой группы для лечения был назначен рамиприл в дозе 10 мг, второй – телмисартан 80 мг, третьей – их комбинация. В параллельном плацебо контролируемом исследовании TRANSCEND будет изучен кардиопротективный эффект телмисартана в дозе 80 мг у пациентов с непереносимостью ИАПФ на фоне стандартной терапии.
Предполагается, что полученные в программе ONTARGET/TRANSCEND данные будут сопоставимы с результатами исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), которое продемонстрировало эффективность рамиприла в предотвращении кардиоваскулярных событий у пациентов с высоким риском с/без АГ. Первичные конечные точки программы испытаний ONTARGET такие же, как и в исследовании HOPE: общая и кардиоваскулярная смертность, частота развития ИМ, инсульта, сердечной недостаточности (табл. 1). В исследование ONTARGET отбор пациентов закончился в июле 2003 г., в него было включено 25 620 больных в 730 медицинских центрах 40 стран. В исследование TRANSCEND по состоянию на апрель 2004 г. было включено 5926 больных.

Исходные демографические характеристики пациентов
Для всех трех исследований (ONTARGET, TRANSCEND и HOPE) демографические характеристики пациентов являются сходными. В программу ONTARGET/TRANSCEND не включались пациенты с плохим комплайенсом или нежеланием участвовать в долгосрочном наблюдении. Частота исключения больных по причине повышенного уровня креатинина или калия в сыворотке крови была невысокой (<1% пациентов в каждом исследовании) и сравнимой с таковыми в предыдущих испытаниях.
Распределение и типы сопутствующих заболеваний у пациентов, включенных в исследования, сравнимы во всех трех испытаниях (рис. 2). Среди сопутствующих заболеваний преобладали ИБС и сахарный диабет. Соотношение пациентов с цереброваскулярной патологией (инсульт и ТИА) в текущих исследованиях незначительно выше, чем в HOPE.
Основным отличием исследований ONTARGET и TRANSCEND является этническое разнообразие – результат отбора пациентов в различных странах. В частности количество выходцев из стран Азии составило около 19%. В других исследованиях основные этнические группы зачастую представлены недостаточно, поэтому такое разнообразие пациентов в программе испытаний ONTARGET/TRANSCEND расценивается как важное преимущество.
Такие характеристики пациентов в программе испытаний ONTARGET/ TRANSCEND, как возраст, пол, индекс массы тела, соотношение окружности талии и бедер, в целом не отличались от таковых в исследовании HOPE (табл. 2), за исключением того, что общий возраст пациентов был незначительно выше, а число женщин в TRANSCEND было немного больше по сравнению с двумя другими исследованиями. Частота пациентов с кардиоваскулярными событиями в анамнезе также была сравнима во всех трех исследованиях (табл. 3), хотя количество больных ИБС было выше в HOPE. Одним из значительных отличий популяций пациентов в трех исследованиях является почти двукратное преобладание в ONTARGET/TRANSCEND больных после инсульта или ТИА.
Анамнез оперативного лечения пациентов, включенных в исследования, отображает изменение подходов к терапии за последние годы. Так, у пациентов, участвовавших в HOPE, чаще всего проводили обходное шунтирование коронарных артерий, а в ONTARGET/TRANSCEND преобладали пациенты после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) и других чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧВКА).
Количество пациентов с сахарным диабетом сопоставимо во всех исследованиях, однако больных АГ больше в ONTARGET/TRANSCEND (2/3 от общего числа) по сравнению с HOPE (половина от включенных в исследование пациентов). Соответственно средний уровень АД в ONTARGET/ TRANSCEND выше, чем в HOPE.
Медикаментозная терапия также отображает изменение подходов к лечению пациентов, в частности в связи с появлением новых данных о влиянии препаратов на качество жизни и смертность (табл. 3). Большинство пациентов перед включением в ONTARGET/TRANSCEND получали ИАПФ или АРА, более половины из них принимали блокаторы β-адренорецепторов, в то время как среди больных, принявших участие в HOPE, таких насчитывалось около 1/3. Другим значительным отличием является применение статинов: в HOPE участвовали 28,9% пациентов, принимавших эти препараты, в ONTARGET – 60,7%, в TRANSCEND – 54,4%.

Подисследования ONTARGET и TRANSCEND
В дополнение к основным исследованиям ONTARGET/TRANSCEND была разработана комплексная программа подисследований с целью оценки влияния ИАПФ и АРА на другие важные аспекты сердечно-сосудистых заболеваний (рис. 3).
Для изучения влияния телмисартана и рамиприла на заболеваемость и смертность в результате кардиоваскулярных причин проводят амбулаторный мониторинг АД. Кроме того, у пациентов осуществлен забор образцов крови для изучения биохимических факторов риска и генетических маркеров заболеваний. Также оценивают состояние сосудистой стенки и структур сердца в связи с важностью их изменений, в частности особое внимание обращают на ГЛЖ.
В подисследованиях ONTARGET/ TRANSCEND изучают развитие метаболических нарушений и сосудистых изменений, время возникновения новых случаев диабета, частоту эректильной дисфункции. Кроме того, собирают показатели экономики здравоохранения, чтобы определить использование ресурсов и прямые медицинские затраты во время последующего наблюдения, а также для оценки преимущества лечения для пациента.

Выводы
На сегодня накоплен значительный массив данных, свидетельствующих о преимуществах применения ИАПФ и АРА при сердечно-сосудистых заболеваниях, в частности о способности ИАПФ улучшать течение и результаты лечения сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка и ИМ. Результаты широкомасштабных проспективных исследований демонстрируют значение этих лекарственных средств при ИБС, инсульте, диабете, патологии почек и подчеркивают дополнительные преимущества, получаемые в результате блокады продукции ангиотензина II, которые связаны не только со снижением АД. Исследования позволяют говорить о сходном или даже более выраженном уменьшении частоты кардиоваскулярных событий у пациентов группы высокого риска при применении АРА. Однако кардиоваскулярные протекторные эффекты АРА по сравнению или в комбинации с ИАПФ еще недостаточно изучены.
Программа испытаний ONTARGET/ TRANSCEND изучает преимущества монотерапии АРА телмисартаном, а также его комбинированного приема с ИАПФ рамиприлом для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них у пациентов с высоким ССР. Это самое крупное из ранее проводимых исследований эффективности препаратов группы АРА при самостоятельном применении или в комбинации с ИАПФ у пациентов различных этнических групп. Кроме данных о влиянии лечения на первичные конечные точки, в результате проведения ONTARGET/ TRANSCEND будут получены ценные эпидемиологические данные о пациентах из группы высокого ССР. При этом дизайн программы испытаний спланирован таким образом, чтобы ее результаты можно было сравнить с результатами исследования HOPE. В рамках ONTARGET/ TRANSCEND запланирован комплекс подисследований других важных аспектов сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе генетики кардиоваскулярной патологии и развития микроизменений, необходимых для понимания всего континуума.
Результаты программы испытаний ONTARGET/TRANSCEND ожидаются в 2008 г.

Опубликовано в журнале Acta Diabetologica, 2005; 42:S50-S56.
Оригинальная статья предоставлена представительством компании Boehringer Ingelheim в Украине.

Подготовил Олег Мазуренко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

23.10.2020 Кардіологія Практичні рекомендації щодо ведення пацієнтів з артеріальною гіпертензією

Артеріальна гіпертензія (АГ) лишається провідною причиною смерті в усьому світі. Поширеність АГ та її вплив на серцево-судинну (СС) захворюваність і смертність продовжує зростати. Для зменшення глобального тягаря підвищення артеріального тиску (АТ) Міжнародне товариство з артеріальної гіпертензії (ISH) 2020 року розробило практичну настанову щодо лікування АГ у дорослих хворих віком від 18 років. Автори представили рекомендації відповідно до основних (мінімальних) та оптимальних (науково обґрунтованих та підкріплених доказами, відображеними у сучасних настановах) стандартів надання медичної допомоги особам з АГ. Сформульовані положення слугують інструментом для поліпшення ведення пацієнтів з метою зменшення СС-захворюваності та смертності, пов’язаних з АГ. Пропонуємо до вашої уваги короткий огляд документа з акцентом на аспектах модифікації способу життя, фармакотерапії, лікуванні АГ та коморбідних станів тощо....

23.10.2020 Ревматологія Конгруентність запального болю у спині та протизапального лікування

Біль у спині – ​частий симптом, з яким пацієнти звертаються до ревматолога, адже потребують детального обстеження, відповідного лікування та рекомендацій. Аспекти діагностики й терапії хворих на біль у спині в межах науково-практичної школи Асоціації ревматологів України «Кістково-м’язова система та сполучна тканина в фокусі ревматології» (17‑19 червня 2020 року) висвітлила завідувачка кафедри внутрішньої медицини № 2 Тернопільського національного медичного університету імені І.Я. Горбачевського, д. мед. н., проф. Світлана Іванівна Сміян....

23.10.2020 Гастроентерологія Неврологія Психіатрія Багаторічний досвід застосування сульпіриду в психіатрії, неврології та гастроентерології

Сульпірид відомий клініцистам ще з 1969 р. як ефективний та безпечний антипсихотичний засіб м’якої дії без виражених побічних ефектів, на відміну від інших антипсихотиків (АП). Спектр дії сульпіриду досить широкий, тому препарат використовується не лише у психіатрії та неврології, але й у гастроентерології. Пропонуємо короткий огляд статті Р.А. Беккера та Ю.В. Бикова (2019), присвяченої 50-й річниці застосування сульпіриду в клінічній практиці....

23.10.2020 Неврологія Діагностика депресії як важлива частина комплексної людино-орієнтованої допомоги ВІЛ-інфікованим пацієнтам в Україні

Україна є лідером у Європі за масштабами поширення ВІЛ-інфекції. Згідно з оцінками експертів Об’єднаної програми ООН з ВІЛ/СНІД (UNAIDS), в Україні живе близько 240 тис. ВІЛ-інфікованих осіб. У таких хворих спостерігається вищий ризик розвитку психічних розладів, водночас ті, хто страждають на психічні захворювання, мають більшу вірогідність інфікування ВІЛ. Депресія є одним із найчастіших супутніх станів серед ВІЛ-інфікованих пацієнтів. За наявними даними, поширеність депресії серед осіб, які живуть із ВІЛ, становить від 20 до 40%. У людини з легкою формою депресії з’являються певні труднощі у виконанні звичайних справ, але це майже не впливає на загальний результат і функціонування. За тяжкої форми пацієнт неспроможний виконувати навіть щоденну домашню роботу....