Опыт применения эритропоэтина-β у детей с хронической почечной недостаточностью

Рекормон — искусственно синтезированный эритропоэтин-β, который поставляет на мировой рынок под торговыми марками Рекормон и Неорекормон компания Roche. Препарат разработан для лечения эритропоэтиндефицитной анемии (ЭДА) [1], наиболее частая причина возникновения которой — хроническая почечная недостаточность (ХПН) [2].

Использование Рекормона для лечения ЭДА у взрослых пациентов с ХПН в большинстве случаев не вызывает трудностей и проводится согласно рекомендациям [3]. Напротив, применение его в детском возрасте требует дальнейшего изучения. Это связано с тем, что у детей, в отличие от взрослых пациентов, развитие ХПН имеет свои особенности. Во-первых, у недоношенных детей, родившихся до 36-й недели гестации, имеют место врожденный дефицит количества нефронов и морфофункциональная незрелость эритропоэтинпродуцирующих клеток. Во-вторых, при почечных дисплазиях и тубулопатиях функциональный недостаток продукции эритропоэтина нередко опережает развитие ХПН. В-третьих, дети более чувствительны к развитию ЭДА и требуют проведения более ранней и корректной противоанемической терапии, чем взрослые.

Рекормон можно применять у недоношенных детей и детей раннего возраста. Компания-производитель рекомендует назначать его в начальной дозе 20 ЕД/кг в неделю подкожно, в случае необходимости дозу увеличивают каждые 4 недели на 20 ЕД/кг. Внутривенное введение препарата начинается с 40 единиц 3 раза в неделю, увеличиваясь через каждые 4 недели на 40 ЕД/кг до достижения необходимого эффекта. При лечении детей рекомендуется несколько большая, чем у взрослых, начальная доза (50 ЕД/кг).

Нами обобщен опыт применения Рекормона у детей с ХПН.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением в течение полутора лет находилось 16 детей в возрасте от 2 до 14 лет (10,4±1,26 года), среди них 9 девочек (56%) и 7 мальчиков (44%), которые страдали заболеваниями, предшествовавшими развитию ХПН: хронический гломерулонефрит — у 7 детей (44%), врожденные аномалии развития органов мочевой системы — у 5 (31%), интерстициальный нефрит, нефронофтиз Фанкони, аутосомнорецессивный поликистоз почек и синдром де Тони-Дебре Фанкони — по одному ребенку. К началу исследования 5 детей получали консервативную терапию, 7 — находились на хроническом гемодиализе.

Диагноз анемии задокументирован на основании критериев, предложенных Европейской ассоциацией нефрологов [4], согласно которым в предпубертатном возрасте с ХПН анемия диагностируется при уровне гемоглобина меньше 110 г/л и гематокрита меньше 33%.

У больных определяли уровень гемоглобина крови, количество эритроцитов, ретикулоцитов, концентрацию железа, ферритина, сатурацию трансферина, С-реактивный белок и альбумины крови, исследовали лейкоцитарную формулу. Наличие гемолиза эритроцитов исключали по уровню ЛДГ, билирубина, среднему содержанию гемоглобина в эритроцитах (MCH), среднему объему эритроцитов (MCV) и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCHC) в анализе периферической крови.

У обследованных пациентов исключены гастроинтестинальные кровотечения, метроррагии, гипотиреоидизм, гемоглобинопатии и алиментарные дефициты.

С целью ликвидации дефицитной анемии больным скорригированы концентрации железа и витамина В12. Для этого применяли препараты железа из расчета 2-3 мг элементарного железа на кг массы тела в 3 приема или однократно на ночь, не совмещая их с приемом пищи и другими препаратами, в течение 1-2 месяцев; витамин В₁₂ использовали в возрастной дозировке. Целевым содержанием ферритина было принято более 100 мкг/л (оптимальное — 200-500 мкг/л), количество гипохромных эритроцитов — менее 10% (оптимальное — менее 2,5%).

После ликвидации дефицитной анемии детям проводили лечение ЭДА эритропоэтином-β в дозе 50 ЕД/кг в неделю подкожно при уровне гемоглобина 90-110 г/л. У больных с содержанием гемоглобина менее 90 г/л и у детей младше 5 лет Рекормон назначали в дозе 50-100 ЕД/кг 1-2 раза в неделю. У двухлетнего ребенка, массой тела 10 кг начальная доза составляла 200 ЕД/кг в неделю. Длительность терапии Рекормоном — от 2 до 19 месяцев (4,7±1,6 месяца).

Критерием эффективности применяемой терапии считали прирост гемоглобина не менее 11 г/л в месяц, целевым уровнем гемоглобина — более 110 г/л и 0,33-0,36 гематокрита; средним желаемым — 120-125 г/л.

Результаты и их обсуждение

Результаты проведенного лечения Рекормоном представлены в таблице.

Как видно из приведенных в таблице данных, при назначении Рекормона получены достоверные отличия по таким показателям, как уровень гемоглобина (рис. 1) и число эритроцитов (рис. 2) до и после лечения. Несколько меньшая, но достоверная разница отмечена также в величинах гематокрита, который до лечения составлял у пациентов 0,21±0,05, после лечения — 0,34±0,03 (р<0,05).

Средняя продолжительность лечения Рекормоном до достижения целевого гемоглобина составляла 2-3 месяца. Затем дозу титрованно снижали до минимальной, способной поддерживать гемоглобин на уровне не менее 110 г/л. Эта доза приведена в таблице как поддерживающая (окончательная) — 29 ЕД/кг, она почти в 3 раза меньше, чем начальная.

Анализ индивидуальных величин показал, что лечение эритропоэтином-β лишь у 2 больных (12%) не позволило добиться целевого уровня гемоглобина и его стабилизации. При этом отмечено, что изначально данный показатель у этих детей составлял в среднем 72 г/л, развитию ХПН предшествовали хронический гломерулонефрит и врожденная аномалия развития почек и мочевых путей. Недостаточный эффект терапии был обусловлен финансовыми причинами.

Терапия эритропоэтином-β требует проведения контроля артериального давления и гематокрита. У 4 из 5 детей (80%) с ХПН на фоне хронического гломерулонефрита для нормализации гемоглобина потребовалось дополнительное назначение антигипертензивных препаратов.

Анализ результатов терапии Рекормоном, с учетом пола пациентов и почечной патологии, предшествовавшей развитию ХПН, необходимости в диализных процедурах, показал, что достоверных отличий в эффективности эритропоэтина-β в группах детей не выявлено.

При применении эритропоэтина-β у 3 детей (25%) выявлены побочные реакции: у 1 (8%) пациента с аномалией развития органов мочевой системы отмечали тромбоз артериовенозного доступа, что было подтверждено наличием гиперкоагуляции и быстрым приростом гематокрита; у 2 (16%) детей с хроническим гломерулонефритом и врожденной аномалией почек — гриппоподобный синдром в течение первых двух недель лечения. Последний купировался самостоятельно у 1 ребенка, не требуя коррекции дозы Рекормона или проведения дополнительных лечебных мероприятий. В целом же, Рекормон больные переносили хорошо.

Результаты наших наблюдений позволяют сделать следующие выводы: эритропоэтин-β высокоэффективен в лечении эритропоэтиндефицитной анемии у детей с ХПН, требующей консервативной или диализной терапии. Эффективность лечения Рекормоном зависит от начальной дозы гемоглобина и возраста пациента. При начальном уровне гемоглобина менее 90 г/л рекомендуется стартовая доза 50-100 ЕД/кг в неделю, для младших детей — 200 ЕД/кг подкожно в два приема. Для детей старше 5 лет или при гемоглобине более 90 г/л начальная доза Рекормона может составлять 50 ЕД/кг один раз в неделю. Для более быстрого достижения желаемого эффекта, вероятно, следует начинать дозировать препарат с верхнего диапазона указанного интервала.

Необходимым условием эффективной терапии эритропоэтином-β является одновременная ликвидация дефицитного характера анемии, не дожидаясь низких значений гемоглобина у детей с ХПН. Терапия эритропоэтином-β показана при любой стадии эритропоэтиндефицитной анемии.

Литература

1. Ермоленко В.М., Николаев А.Ю. Эритропоэтин: биологические свойства и применение в клинике // Терапевтический архив, 1990, № 11, c. 141-145.
2. Шостка Г.Д. Анемия и пути ее коррекции. Лечение хронической почечной недостаточности / Под ред. С.И. Рябова. Санкт-Петербург, 1997, с. 242-273.
3. Koch K.M., Koene R.A.P., Messinger D., Quarder O., Scigalla P. The use of epoetin beta in anemic predialysis patients with chronic renal failure // Clin. Nephrol., 1995; 40: 201-208.
4. European best practice guidelines for management of anaemia in patients with chronic renal failure file: // Nephrology, Dialysis, Transplantation. — 1999. — Vol.14, Supp.5.