Преимущества комбинированной терапии бронхолегочной патологии

27.03.2015

С ІІІ съезда фтизиатров и пульмонологов Украины

Заболевания бронхолегочной системы представляют собой одну из наиболее значимых проблем в современной мировой медицине. За последние два десятилетия обращаемость пациентов за медицинской помощью по поводу этих заболеваний составила 60%, а летальность увеличилась на 28%. Наблюдается также рост хронических обструктивных заболеваний легких, что значительно усугубляет течение этой патологии.

26-28 мая 2003 года в г. Киеве состоялся ІІІ съезд фтизиатров и пульмонологов Украины, в котором участвовали ведущие специалисты из всех регионов нашей страны. С приветственным словом к собравшимся обратился министр здравоохранения Украины Андрей Владимирович Пидаев. Он указал на важность организации подобных съездов, на которых обсуждаются и утверждаются современные классификации, принципы диагностики и схемы лечения.

Главный фтизиатр и пульмонолог МЗ Украины Юрий Иванович Фещенко отметил, что сложившаяся неблагоприятная эпидемическая ситуация с заболеваемостью органов дыхания требует проведения социально-экономических мероприятий, специальных общеобразовательных программ, улучшения медицинской помощи населению.

Большое внимание на съезде было уделено вопросам лечения пневмонии, хронических обструктивных заболеваний легких, а также обсуждению вопросов антибиотикорезистентности.

Людмила Александровна Яшина С докладом на тему «Лечение хронических обструктивных заболеваний легких» выступила заведующая отделом Института пульмонологии и фтизиатрии им. Ф. Г. Яновского АМН Украины, главный аллерголог МЗ Украины, профессор Людмила Александровна Яшина.

Хронический обструктивный бронхит (ХОБ) в последнее время приобретает все большую распространенность. Этот патологический процесс остается одной из главных причин тяжелой инвалидизации и высокой летальности больных.

Пусковым моментом в развитии ХОБ является хронический воспалительный процесс, поддерживающийся воздействием неблагоприятных факторов внешней среды, а также курением. Вследствие этого в организме человека нарушается соотношение активности протеазной и антипротеазной систем, активизируются нейтрофилы, что приводит к выделению нейтрофильной эластазы, протеиназы, катепсинов, матричных металлопротеиназ. В то же время активность антиоксидантной системы снижается, уменьшается уровень a1-антитрипсина, других секреторных ингибиторов, в том числе матричных протеиназ.

При обострении ХОБ на фоне вирусных и бактериальных инфекций наблюдается активизация как нейтрофилов, так и эозинофилов. Однако активизация эозинофилов при ХОБ намного меньше, чем при бронхиальной астме, но она имеет место и при отсутствии сформировавшегося ХОБ у длительно курящих. В патологический процесс также вовлекаются Т-лимфоциты, повышается синтез провоспалительных цитокинов. На сегодняшний день существуют следующие маркеры для диагностики ХОБ: содержание нейтрофилов и эозинофилов в мокроте пациентов, определение лейкотриена В4 и интерлейкинов-8, -6 в индуцированной мокроте или сыворотке крови, содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе. Наиболее значимый в диагностическом плане индекс Тиффно (ОФВ1): чем значительнее его снижение, тем выраженнее степень воспалительного процесса в бронхах. Кроме того, этот показатель позволяет выделить группу риска ХОБ, прогнозировать частоту рецидивов заболевания в год. Чем больше снижается ОФВ1, тем выше частота рецидивов ХОБ за год. Кроме того, в исследованиях была продемонстрирована зависимость влияния микрофлоры на развитие инфекционного воспаления, что обусловливает снижение индекса Тиффно. Например, при ОФВ1 меньше 30% воспалительный процесс связан с синегнойной палочкой.

Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) — один из новых методов, позволяющих косвенно оценивать содержание маркеров нейтрофильного воспаления при ХОБ.

В течение нескольких лет обсуждается вопрос эффективности противовоспалительной терапии, в частности ингаляционных стероидов, при проведении базисной терапии этими препаратами. В многоцентровых двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях изучались различные дозы противовоспалительных препаратов при различной степени выраженности воспалительного процесса, при разных стадиях хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ). Было продемонстрировано, что ингаляционные стероиды в длительной терапии ХОЗЛ эффективны в 10-20%, и они показаны при значительной выраженности клинической симптоматики и частых (более трех раз в прошлом году) обострениях заболевания, при которых может возникать необходимость в назначении стероидных препаратов перорально. Ингаляционные стероиды назначают и больным, у которых ОФВ1 составляет менее 50%. Наиболее эффективны и безопасны современные ингаляционные стероиды, которые нужно назначать в высоких дозах, для флутиказона пропионата доза составляет 500 мкг 2 раза в сутки, для будезонида или беклометазона дипропионата — 1000 мкг 2 раза в сутки.

Эти препараты при длительном применении не замедляют снижение ОФВ1. Если на начальных стадиях ХОБ наблюдается некоторый прирост этого показателя, то в дальнейшем он прогрессивно снижается. При комплексном назначении ингаляционных стероидов с бронхолитиками эффективность последних увеличивается, то есть наблюдается потенцирование действия бронхорасширяющих средств, снижается частота рецидивов ХОБ, требующих госпитализации и применения пероральных стероидов, уменьшаются показатели летальности, по данным мультицентровых исследований, на 10-15%, улучшается качество жизни пациентов.

Кроме того, комбинирование препаратов позволяет уменьшить их дозы, при этом частота развития побочных эффектов снижается.

На сегодняшний день наиболее оптимальной и эффективной комбинацией является сочетание ингаляционных стероидов и пролонгированных b2-агонистов (симптомиметиков), так как они влияют практически на одни и те же механизмы развития ХОБ. Такой b2-агонист, как салметерол, кроме высокого бронхолитического действия, обладает противовоспалительным эффектом. Сочетание салметерола с флутиказоном позволяет снизить дозы этих препаратов, что повышает безопасность лечения при сохранении высокой эффективности базисной терапии.

При обострениях ХОЗЛ предпочтительны пероральные стероиды для купирования основных симптомов воспаления и бронхообструкции. Основным критерием эффективности лечения является динамика ОФВ1. Пероральные стероиды назначают в течение 10 дней. Показано, что применение преднизолона и метилпреднизолона в дозе 30 мг однократно утром равноценно длительному применению высоких доз кортикостероидов. Однако преимущества внутривенного введения стероидных препаратов по сравнению с пероральным не доказаны, поэтому внутривенное введение может быть рекомендовано лишь при предполагаемых межлекарственных взаимодействиях, наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта.

В настоящее время во всем мире и в нашей стране широко распространен нестероидный препарат фенспирид (Эреспал), обладающий противовоспалительными свойствами и влияющий на мукоцилиарный клиренс, цикл арахидоновой кислоты, блокирующий Н1-гистаминовые и a1-адренорецепторы. При назначении Эреспала в составе базисной терапии ХОБ снижается продукция слизи бронхиальными железами, уменьшается отечность слизистой бронхов, улучшается мукоцилиарный клиренс. Препарат оказывает влияние на патогенную микрофлору. На базе Института пульмонологии и фтизиатрии им. Ф. Г. Яновского было проведено сравнительное исследование препарата Эреспал в базисной терапии у больных при обострениях ХОБ, сравнивая его с ингаляционными кортикостероидами, в частности с ипратропием бромидом (Атровент). У больных с ХОБ I-II степени при использовании фенспирида уменьшалась выраженность таких симптомов, как кашель, одышка, снижалась частота приемов b2-агонистов. Наблюдалась положительная динамика и функциональных показателей: уменьшались бронхиальная сопротивляемость, признаки эмфизематозного вздутия легких, повышалась бронхиальная проходимость.

Одним из важных критериев эффективности лечения ХОБ является переносимость физической нагрузки. В проведенном исследовании эффективность лечения оценивалась по шкале Борга (субъективные критерии в баллах) до и после лечения и по Шатл-тесту (объективный критерий). Одышка снижалась уже через месяц после применения фенспирида. Кроме того, продемонстрировано снижение содержания нейтрофилов в группе больных с ХОБ, принимавших фенспирид. Положительная динамика наблюдалась и со стороны основных иммунологических показателей: Т- и В-лимфоцитов, фагоцитарной активности. Таким образом, препарат Эреспал эффективен при ХОБ I-ІІ степени и бронхиальной проходимости более 50% как при обострении, так и при длительном лечении в составе базисной терапии (от трех месяцев до года).

Большую роль в прогрессировании ХОБ имеет оксидативный стресс вследствие курения, а также инфекционные процессы, физическая нагрузка. Клинически оксидативный стресс проявляется прогрессированием воспалительного процесса, признаками дефицита витаминов, мышечной слабостью вследствие повреждения провоспалительными цитокинами. Наиболее эффективным антиоксидантом является N-ацитилцистеин, применение которого позволяет снизить частоту и длительность обострений ХОЗЛ.

Будущее противовоспалительной терапии ХОБ, по-видимому, связано с более селективным воздействием на патогенетические механизмы воспаления: антагонисты лейкотриена В4, интерлейкины, фактор некроза опухолей, ингибиторы нейтрофильной эластазы, матричные металлопротеиназы, катепсины, а также с разработкой новых антиоксидантов, которая проводится во всем мире, и в скором времени эти препараты будут применяться для лечения ХОЗЛ.

Неонила Михайловна Шуба С докладом «Современные подходы к лечению негоспитальных пневмоний у больных с факторами риска» выступила доктор медицинских наук, профессор Неонила Михайловна Шуба. Она отметила, что проблема лечения внегоспитальных пневмоний при наличии факторов риска, таких как алкоголизм, наркомания, курение, вирусный гепатит в анамнезе, в настоящее время особенно актуальна, поскольку на сегодняшний день в мире отмечается значительный рост факторов риска. К сожалению, частота развития внегоспитальной пневмонии на фоне их в нашей стране значительно выше, чем при отсутствии таковых.

С целью оптимизации лечения больных с пневмонией при наличии факторов риска проведено исследование, в котором приняли участие 50 пациентов (35 мужчин и 15 женщин) с внегоспитальной пневмонией и факторами риска, 30 пациентов с внегоспитальной пневмонией без факторов риска и 20 здоровых лиц. При обследовании использованы общеклинические и инструментальные методы (рентгенография легких в двух проекциях, ЭКГ-исследование, УЗИ органов брюшной полости), оценка функции внешнего дыхания, при необходимости — компьютерная томография, бронхоскопия для исключения других патологических состояний дыхательной системы; лабораторные и иммунологические тесты (для определения цитокинов), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭФХ) сыворотки крови для выявления низкомолекулярных физиологически активных веществ (НФАВ). Почти все пациенты до госпитализации находились на амбулаторном лечении в течение 8 дней, им назначали антибиотики из групп макролидов и цефалоспоринов, 37 пациентов из группы факторов риска лечения не получали.

Результаты проведенных исследований показали более тяжелое течение пневмонии у больных с наличием факторов риска, чем у пациентов без них, что клинически проявлялось более выраженной дыхательной недостаточностью не только вследствие нарушения вентиляционной функции легких, но и активации дыхательных ферментов (цитохромоксидазы и НАДН-дегидрогиназы) как компенсаторного механизма. У них более выражен интоксикационный синдром. При проведении иммунологических тестов с целью исследования клеточного звена иммунитета статистически достоверной разницы в содержании CD3+ и CD4+ не отмечалось. В то же время показатель неспецифической иммунной защиты, такой как естественная киллерная активность, при пневмонии у больных с факторами риска был несколько ниже, чем у пациентов без факторов риска. Фагоцитарная активность нейтрофилов во всех группах была одинакова, достоверных различий не отмечалось. У пациентов с факторами риска выявляли снижение функциональной активности Т-лимфоцитов на фоне незначительного повышения функциональной активности В-лимфоцитов, по сравнению с группой пациентов без факторов риска и здоровыми лицами. Определение спонтанной цитотоксичности мононуклеаров показало повышение их активности как у лиц с факторами риска, так и без них. У всех больных пневмонией отмечено повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, что свидетельствует об активации гуморального звена иммунитета.

В исследовании определяли те провоспалительные цитокины, связанные с Тh-1-иммунным ответом, а именно — интерлейкин-1 (существенное повышение у больных с факторами риска), TNFa (такая же динамика), интерферон-g, уровень которого у больных без фактора риска находился в пределах нормы. С помощью ВЭФХ выделяли НФАВ, в частности, фракцию 5, молекулярная масса которой составляет 200 дальтон. К сожалению, эти вещества пока не идентифицированы, но in vivo и in vitro они оказывают выраженный иммуносупрессорный эффект. Необходимо отметить, что НФАВ обнаруживаются и у больных пневмонией с факторами риска и у здоровых лиц, но концентрация при наличии факторов риска значительно выше. В случае выявления НФАВ с иммуносупрессорными свойствами и молекулярной массой 200 дальтон, что, возможно, соответствует такому фактору, как неоптерин, который часто выявляется у пациентов с тяжелыми инфекциями, такими как туберкулез, гепатиты, малярия, кардиомиопатии, аутоиммунные заболевания, можно говорить о неблагоприятном прогнозе течения заболевания.

Результаты проведенных исследований показали, что у больных пневмонией с факторами риска отмечается более тяжелое течение заболевания, сопровождающееся выраженными нарушениями в иммунном статусе, а именно снижением супрессорной активности, повышением спонтанной цитотоксичности моноцитов, наличием циркулирующих иммунных комплексов, уменьшением естест-венной киллерной активности и функциональной активности Т-лимфоцитов, повышением функциональной активности В-лимфоцитов по сравнению с больными без факторов риска. Кроме того, выявлены изменения профиля провоспалительных цитокинов по сравнению с контрольной группой и больными без факторов риска.

Полученные результаты определили выбор терапии у больных пневмонией с факторами риска. Прежде всего, это — назначение адекватной антибактериальной терапии. Но так как у всех пациентов в анамнезе был хронический гепатит, предпочтение отдавали новому фторхинолону — левофлоксацину (Таванику), который обладает практически 100% биодоступностью, не метаболизируется в печени, имеет постантибиотическую активность. Учитывая тот факт, что почти все пациенты страдали хроническим бронхитом, а, как известно, воспалительный процесс в легких всегда сопровождается активацией воспаления в бронхах, возник вопрос выбора противовоспалительного препарата. Предпочтение было отдано Эреспалу (фенспириду), механизм действия которого подобен влиянию глюкокортикоидов. Он угнетает фосфодиэстеразу А2, что приводит к уменьшению выработки простагландинов и лейкотриенов, а также цитокинов (TNFa), снижает миграцию клеток воспаления, тем самым способствует уменьшению активности воспалительного процесса. Он блокирует Н1-гистаминовые и a1-адренорецепторы, улучшает мукоцилиарный клиренс. Эреспал снижает активность тромбоксана, вследствие чего улучшается реологические свойства крови. Препарат активен только в дыхательных путях, поэтому его назначают для лечения бронхолегочной патологии.

Все больные пневмонией с факторами риска были разделены на две группы: в первой назначали цефалоспорины (цефтриаксон) и макролиды (Мак-ропен), во второй — левофлоксацин (Таваник) и Эреспал. В ходе лечения во второй группе показаны более значительная активация Т-лимфоцитов, снижение CD4+, повышение CD8+ (повышение супрессорной активности), что является прогностически благоприятным признаком, а также некоторое снижение уровня В-лимфоцитов, чего практически не наблюдалось в первой группе. Что касается цитокинов, во второй группе отмечалось более значительное снижение уровня интерлейкина-1, TNFa, а уровень интерферона-g практически не изменялся. Это может быть объяснено тем, что у пациентов с факторами риска при наличии перенесенного хронического гепатита низкая динамика интерферона-g может быть связана с хронизацией патологического процесса в печени. В отношении НФАВ также снижалась их концентрация, что объясняется проведением детоксикационной терапии.

Во второй группе больных получена лучшая динамика клинических признаков: улучшение состояния наступало на 2-3-й день, выздоровление — на 12-15-й день, при длительности применения Таваника — 10 дней. Больным проводили ступенчатую терапию: 2-3 дня Таваник вводили внутривенно с последующим переходом на пероральный прием, что было обусловлено тяжестью состояния больных. В первой группе клиническое улучшение состояние отмечалось на 5-7-й день лечения, полное выздоровление — на 15-19-й день.

Таким образом, учитывая тяжелое течение пневмонии у больных с наличием факторов риска, серьезных имммунологических изменений, препаратом выбора должен быть Таваник, который доказал свою эффективность в исследовании. При наличии сопутствующего хронического бронхита назначение Эреспала следует считать эффективным и оправданным.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

30.10.2020 Онкологія та гематологія Хіміоіндукована гепатотоксичність в онкологічних хворих і сучасні погляди на її корекцію

Епідеміологічна ситуація в світі загалом та в Україні зокрема дала поштовх для широкого впровадження дистанційних освітніх заходів. Науково-практична конференція з онлайн-трансляцією UkraineOncoGlobal‑2020, що відбулася 15 липня (м. Київ), є черговим прикладом втілення концепції безперервного професійного розвитку в сучасних умовах. У рамках заходу було представлено доповіді провідних вітчизняних фахівців, які висвітлювали різноманітні актуальні питання лікування онкологічних хворих. ...

30.10.2020 Онкологія та гематологія Лапатиніб у лікуванні HER2-позитивного метастатичного раку молочної залози

Рак молочної залози (РМЗ) є найчастішим онкологічним захворюванням у жінок. Надмірна експресія рецепторів епідермального фактора росту (EGFR), особливо рецептора людського епідермального фактора росту типу 2 (HER2), що часто зустрічається при РМЗ, є несприятливим прогностичним чинником. Застосування анти-HER2 терапії, яка включає моноклональні антитіла та інгібітори тирозинкінази, істотно покращує прогноз для пацієнтів з HER2‑позитивним метастатичним РМЗ (J.-C. Xuhong et al., 2019)....

30.10.2020 Онкологія та гематологія Ефективність імуномодуляторів III покоління у лікуванні пацієнтів з рефрактерною множинною мієломою

Множинна мієлома (ММ) – ​злоякісне неопластичне захворювання, яке характеризується надмірною проліферацією моноклональних плазматичних клітин у кістковому мозку (КМ) із появою моноклонального парапротеїну у сироватці крові або сечі, зниженням рівня нормальних імуноглобулінів і деструктивними змінами у кістках....

30.10.2020 Онкологія та гематологія Перспективи використання ксиліту як засобу для селективного пригнічення проліферації ракових клітин

Пошук продуктів або добавок із протираковими властивостями є перспективним напрямом в онкології, оскільки їх споживання може допомогти запобігти розвитку онкопатології і сприяти опірності організму навіть за наявності злоякісної пухлини. Біологічно активні сполуки рослинного походження все частіше визнаються дієвими компонентами лікування раку. Підбір дієти для онкологічних пацієнтів досі залишається невирішеною проблемою. Тому не випадковий інтерес до вивчення цукрозамінника ксиліту, що є безпечним компонентом харчових продуктів і при цьому виявляє здатність пригнічувати проліферацію ракових клітин. Пропонуємо огляд досліджень, присвячених оцінці онкосупресорних властивостей ксиліту....