0 %

Клиническая эффективность блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов. Роль Аллертека® в лечении аллергических заболеваний

27.03.2015

Давно известно, что гистамин — это мощный химический медиатор, который дает широкий спектр эффектов при различных воспалительных и иммунологических заболеваниях.

Через H1-рецепторы опосредовано его участие в реакциях воспаления, в немедленных аллергических IgE-реакциях, изменениях при травме, стрессе, ишемии, а также влияние на периферические сосуды, большинство тканей и органов.

Таким образом, антигистаминные препараты остаются важнейшей группой противоаллергических лекарственных средств.

Препаратов, которые влияют на освобождение, кинетику, динамику и метаболизм гистамина, очень много. К ним, в частности, относятся его физиологические антагонисты. Хотя название, «антигистаминные препараты» очень распространено, препараты, о которых будет идти речь, правильнее называть «блокаторы гистаминовых рецепторов».

Именно они стали первым направленно созданным классом противоаллергических фармакологических лекарственных средств. Потребность в них за последние десятилетия существенно возросла, достигнуты значительные успехи в совершенствовании антагонистов H1-гистаминовых рецепторов, в повышении их терапевтического действия, в расширении клинических показаний для использования, в снижении побочных действий и в повышении таким образом безопасности их медицинского использования.

По влиянию на ЦНС блокаторы H1-гистаминовых рецепторов делятся на препараты I (классические, седативные) и II-III (новые) поколений.

Особенности действия блокаторов H1-гистаминовых рецепторов I поколения

Фармакологические эффекты блокаторов H1-гистаминовых рецепторов I поколения определяются их чрезвычайно высокой липофильностью и способностью блокировать рецепторы разных типов:

  • антигистаминное действие (блокада рецепторов гистамина);
  • антихолинергическое действие (уменьшение экзогенной секреции, повышение вязкости секретов);
  • центральная холинолитическая активность (седативное и снотворное действия);
  • усиление действия депрессантов ЦНС;
  • потенцирование эффекта катехоламинов (колебания АД);
  • местное анестезирующее действие.

Как показали многочисленные исследования, блокаторы H1-гистаминовых рецепторов I поколения имеют целый ряд побочных эффектов, ограничивающих их применение:

  • блокада рецепторов других медиаторов (например, М-холинорецепторов, что проявляется в виде сухости слизистых оболочек полости рта, носа, горла, иногда расстройство мочеиспускания и ухудшение зрения);
  • местноанестезирующее действие;
  • хинидиноподобное действие на сердечную мышцу;
  • аналгезирующий эффект и усиливающее действие по отношению к аналгетикам;
  • противорвотное действие;
  • действие на ЦНС (седативный эффект, нарушение координации, головокружение, вялость, снижение концентрации внимания);
  • повышение аппетита;
  • расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, понос, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии, задержка мочи — атропиноподобное действие);
  • тахифилаксия (снижение терапевтического действия при длительном применении).

Противопоказания к применению этих препаратов: работа, требующая психической и двигательной активности; бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки с пилородуоденальным стенозом, гиперплазия предстательной железы, задержка мочеиспускания, сердечно-сосудистые заболевания; фармакологическая несовместимость с холинолитиками, противосудорожными, нейролептиками, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО, средствами для лечения паркинсонизма и диабета 2 типа.

Антагонисты H1-рецепторов II и III поколений

Антигистаминные препараты II поколения по способности блокировать периферические H1-рецепторы сопоставимы с препаратами I поколения, но не проникают через гематоэнцефалический барьер, не вызывают седативного эффекта. В терапевтических дозах обладают хорошим профилем безопасности. Противоаллергический эффект их не ограничивается только влиянием на H1-рецепторы, включает так называемое внерецепторное действие. Они тормозят высвобождение медиаторов ранней и поздней фаз атопической реакции (лейкотриенов, простагландинов) в носу, коже, бронхах, стабилизируют мембраны мастоцитов и базофилов, тормозят миграцию эозинофилов и агрегацию тромбоцитов. Продолжительное действие дает возможность реже применять блокаторы гистаминовых рецепторов (БГР) II поколения (до одного раза в сутки).

БГР-II отличаются фармакокинетическими особенностями, которые могут иметь значение при выборе препарата. Все они хорошо всасываются из ЖКТ, но более медленно, нежели препараты I поколения (медленнее всех — астемизол, быстрее — цетиризин). Все БГР-II, за исключением цетиризина, метаболизируются в печени, поэтому при их назначении необходимо учитывать ее функциональное состояние (табл.).

Большинство этих препаратов имеют следующие преимущества перед классическими H1-антагонистами:

  • очень высокая специфичность и высокое сродство к H1-рецепторам;
  • быстрое начало действия;
  • достаточная продолжительность основного эффекта (до 24 часов);
  • отсутствие блокады рецепторов других типов;
  • не проникают через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах;
  • отсутствие связи абсорбции с приемом пищи;
  • отсутствие тахифилаксии.

Все упомянутые выше соединения могут быть охарактеризованы как высокоизбирательные блокаторы H1-антигистаминовых рецепторов, хотя степень этой избирательности может быть различной.

Особенности метаболизма и фармакокинетики

Большинство блокаторов H1-гистаминовых рецепторов оказывают противогистаминное действие за счет накопления в крови достаточной концентрации активных метаболитов. В этом отношении цетиризин отличается от других H1-антагонистов II поколения. Его концентрация в крови достигает максимума в течение часа, противогистаминное действие начинает проявляться очень быстро — через 30 минут после приема препарата per os.

Аллертек (цетиризин) быстро всасывается из пищеварительного тракта. Он хорошо связывается с белками крови, плохо с тканями головного мозга, имеет низкую липофильность, блокирует миграцию эозинофилов. По мнению A. Pagliara (Швейцария), цетиризин следует причислять к антигистаминным препаратам III поколения, в связи с его особенной фармакокинетикой и фармакодинамикой. Считается, что он оказывает влияние на позднюю фазу аллергических реакций. Аллертек (цетиризин) сильнее, чем лоратадин и терфенадин, угнетает гистамин-индуцированные аллергические реакции на коже. Цетиризин очень быстро действует при аллергическом рините, есть данные о том, что он предупреждает бронхоспазм, который вызван специфическими аллергенами. Цетиризин выделяется преимущественно почками, поэтому показан, прежде всего, у больных с заболеваниями печени.

Уникальными свойствами Аллертека является его способность ингибировать инфильтрацию эозинофилами — ключевыми клетками аллергического ответа поздней фазы. Он блокирует кожный ответ на тромбоцитактивирующий фактор, важный медиатор хемотаксиса в поздней фазе аллергического ответа, а также уменьшает уровень лейкотриенов, не ингибирует активацию тучных клеток. Таким образом, другие клетки (эозинофилы, возможно, базофилы и макрофаги) обеспечивают продукцию этих лейкотриенов. Известно, что гистамин сам по себе не влияет на продукцию LTC4, следовательно, цетиризин может блокировать антиген-продуцируемую выработку LTC4, тем самым снижая острый аллергический ответ.

Большинство блокаторов H1-гистаминовых рецепторов метаболизируются в печени изоферментом системы цитохрома Р450. В человеческой популяции существует значительная вариабельность экспрессии этого фермента, который ответствен за 10-60% общей активности этой системы. Метаболический фактор имеет решающее значение при одновременном использовании препаратов, влияющих на эту систему. Серьезные последствия могут возникать при единовременном применении макролидов, таких как эритромицин и кларитромицин, противогрибковых производных имидазола (кетоконазола, итраконазола), других медикаментов, пищевых компонентов (нарин-генин в соке грейпфрута), которые тормозят оксигеназную активность ферментов системы цитохрома Р450. В такой ситуации неметаболизированная исходная форма препарата накапливается в крови и ткани сердца, что может привести к удлинению интервала QT на ЭКГ и к нарушению желудочкового ритма вплоть до желудочковой веретенообразной тахикардии.

Цетиризин крайне незначительно подвергается метаболизму. Следы метаболита цетиризина появляются в плазме крови через 10 часов, в испражнениях — через 24-48 часов после приема препарата. Период полуэлиминации цетиризина составляет 7-11 часов (у взрослых после приема 10 мг препарата). У пожилых лиц этот показатель несколько длиннее (11,8 часа), что связано с уменьшением клиренса и зависит не от возраста, а от функции почек — при ее нарушении период полувыведения соответствует 20 часам, при нарушении функции печени — 13,8-14,3 часа.

Для цетиризина характерны низкий объем распределения (0,56 л/кг) и высокая способность проникновения в кожу. Через 24 часа после приема однократной дозы концентрация цетиризина в коже оказывается равной или даже несколько превышающей концентрацию в крови. При курсовом приеме препарата постоянный уровень в крови достигается в течение трех суток, при регулярном приеме не наступает его аккумуляция и не изменяется скорость элиминации (курс лечения до 8 недель). Прием цетиризина не влияет на фармакокинетику кетоконазола или эритромицина.

Кардиотоксическое действие

Проблема кардиотоксического действия блокаторов H1-гистаминовых рецепторов II поколения возникла в связи с появлением сведений о том, что у лиц, принимавших терфенадин, были зарегистрированы эпизоды желудочковой тахикардии, причем отдельные случаи привели к остановке сердца и гибели пациентов. Были описаны сходные ситуации и у пациентов, принимавших астемизол.

В исследованиях установлено, что терфенадин и астемизол блокируют в кардиомиоцитах выходящий калиевый ток, удлиняют интервал QT и обладают выраженным аритмогенным действием в дозах, всего лишь в 4 раза превышающих те, которые оказывают противогистаминное действие.

Цетиризин не оказывает отрицательного влияния на сердце.

Клиническая эффективность

Аллергический ринит

Одно из главных показаний к применению блокаторов H1-гистаминовых рецепторов — аллергический ринит. Методом двойных слепых рандомизированных параллельных исследований проводилось сравнение Аллертека и плацебо у больных аллергическим ринитом во время провокационного теста с пыльцой амброзии в камере со специальной средой (an environmential exposure unit — EEU). Численность этих групп составила по 67 человек. Средняя концентрация пыльцы достигала 3480±350 зерен/м3 . При полных симптомах Аллертек обеспечивал редукцию в среднем на 36,7% в основной группе против 12% у плацебо. Кроме того, Аллертек приводил к уменьшению основных симптомов в среднем на 37,4% против 6,7% в группе плацебо. Начало действия, проявляющееся отсутствием реакции на провокации, было достигнуто в группе Аллертека через час после приема препарата. У всех пациентов Аллертек достоверно уменьшал все симптомы ринита (ринорею, зуд, чихание и т. д.).

Lawrence M. Du Baske и соавт. отмечают, что цетиризин индуцирует бронходилатацию до 120 минут после перорального приема. У пациентов, получающих относительно высокие дозы цетиризина, потребность в применении b2-агонистов уменьшалась и балльная оценка легочных симптомов снижалась у больных бронхиальной астмой, индуцированных пыльцой, леченных в течение пыльцевого сезона. Исследования Grant et al. больных астмой и ринитами показали, что 10 мг цетиризина ингибируют симптомы обоих заболеваний. При этом побочных эффектов, связанных с астмой, у пациентов, леченных цетиризином, не наблюдалось, что доказывает безопасность цетиризина, если он назначается пациентам с сочетанной патологией. Действие цетиризина усиливает эффект b2-агонистов, таких как сальбутамол, и зависит от дозы.

Исследованиями Redier и соавт. установлено, что количество эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей через 24 часа после провокации аллергеном было меньше у больных, которые получали цетиризин, по сравнению с лицами, принимающими плацебо. Они отметили, что цетиризин снижает экспрессию комплемента на эозинофилах и их токсичность тормозит экспрессию частицы клеточной адгезии (ICAM-1) в ответ на стимуляцию интерлейкином-5 (IL-5).

Хроническая идиопатическая крапивница

Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК) — распространенное заболевание кожи, поражающее около 0,3-3% населения США и стран Европы и проявляющееся зудом и кожными высыпаниями, которые могут рецидивировать годами. У больных ХИК наблюдается ухудшение качества жизни, главным образом, в результате высыпаний на коже, зуда и плохого сна. Основой лечения ХИК являются антигистаминные препараты. Особенность фармакокинетики Аллертека (цетиризина) — способность ингибировать инфильтрацию эозинофилами тканей. В экспериментальных кожных тестах в течение 12-48 часов после введения аллергена пациенту, сенсибилизированному этим аллергеном, эозинофилы инфильтрировали место инъекции, Аллертек (цетиризин), частично ингибировал эту инфильтрацию.

В изолированном кожном эксперименте Аллертек (цетиризин) демонстрировал независимый противовоспалительный, противоаллергический ответ — подавление поздней фазы инфильтрации эозинофилами и базофилами и подавление поздней фазы появления гистамина в локусе действия аллергена. Эти эксперименты показали, что Аллертек (цетиризин) кроме антигистаминного эффекта может подавлять LPR (ответ поздней фазы). Механизм действия цетиризина состоит в контролировании адгезии эозинофилов на эндотелий путем модулирования экспрессии ICAM-1 (молекулы-1 межклеточной адгезии). Аллертек (цетиризин) также блокирует кожный ответ на тромбоцит-активирующий фактор, важный медиатор хемотаксиса в поздней фазе аллергического ответа.

Все вышеизложенное объясняет успешное применение цетиризина при хронической рецидивирующей крапивнице, а также в комплексной терапии атопического дерматита и других зудящих дерматозов.

Таким образом, препарат Аллертек с успехом применяется для лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, зуда, крапивницы. Необходимо отметить, что Аллертек среди препаратов II поколения проявляет самое быстрое терапевтическое действие, не биотрансформируется в печени, не влияет на функцию цитохрома Р450, в связи с чем не вступает во взаимодействие с другими препаратами. Аллертек не обладает антихолинергическим влиянием, не вызывает побочных действий со стороны ЦНС, не оказывает кардиотоксического действия, не приводит к удлинению интервала QT и появлению желудочковых аритмий.

Аллертек удобен в применении, назначается по 1 таблетке (10 мг) один раз в сутки, детям от 6 до 12 лет (до 30 кг веса) — 1/2 таблетки 1 раз в сутки.

Высокое качество препарата Аллертек объясняется тем, что производится согласно стандартам GMP.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

20.02.2019 Терапія та сімейна медицина Антибіотикотерапія • Дайджест

...

20.02.2019 Пульмонологія та оториноларингологія Загострення бронхіальної астми внаслідок ГРВІ та доцільність застосування монтелукасту

Бронхіальна астма (БА) – ​одне з найпоширеніших захворювань в усьому світі, яке характеризується значним несприятливим соціоекономічним впливом (Matsuse H. et al., 2013). Лікування БА спрямоване на зменшення кількості гострих нападів, попередження обмежень щоденної життєдіяльності, зниження ризику ускладнень, госпіталізації та смерті....

20.02.2019 Терапія та сімейна медицина Поліпрагмазія та фітотерапія в лікуванні кашлю. Що обирають лікарі загальної практики?

З настанням холодів серед населення поширюється захворюваність на застуду, що супроводжується слабкістю, підвищенням температури тіла, збільшенням секреції слизових дихальних шляхів. Проте не завжди гострі респіраторні захворювання мають типовий перебіг, серед найпоширеніших ускладнень – бронхіти та трахеїти. ...

20.02.2019 Терапія та сімейна медицина Стоматологічне здоров’я – розкіш? До питання оптимізації системи стоматологічної допомоги в Україні

18-19 жовтня в Києві відбувся IХ (XVI) З’їзд Асоціації стоматологів України (АСУ). Провідні експерти галузі обговорили не тільки наукові досягнення практичної стоматології, а й проблемні моменти організації стоматологічної допомоги в Україні....