Лизиноприл-ратиофарм: путь к совершенству

27-28 марта 2003 года в г. Виннице состоялась юбилейная научно-практическая конференция, посвященная актуальным вопросам терапии. В течение 10 лет она собирает ведущих специалистов для обсуждения наиболее важных вопросов кардиологии, пульмонологии, гастроэнтерологии. Интересные и содержательные доклады, возможность поучаствовать в дискуссиях, а также поделиться собственным клиническим опытом заинтересовывает врачей со всех уголков Украины. Хорошей традицией стало участие в ней специалистов высокого класса.

На секционном заседании «Актуальные вопросы кардиологии» большое внимание было уделено современным подходам к диагностике и лечению заболеваний сердечно-сосудистой системы — артериальной гипертензии, острых коронарных синдромов, сердечной недостаточности и их осложнения. Вниманию аудитории были представлены доклады профессоров М. И. Лутая, Ю. Н. Сиренко, О. С. Сычева, О. Г. Морозовой, Л. А. Стаднюка.

Особый интерес вызвали лекции об ингибиторах АПФ. Этой группе антигипертензивных препаратов в последнее время отдается большее предпочтение, так как они обладают многогранным механизмом действия, что позволяет назначать их при сочетанной патологии, в том числе лицам пожилого возраста, низкой частотой возникновения побочных эффектов, большей предсказуемостью лечебного действия.

Фармацевтическая компания ratiopharm International (Германия) представила препарат из группы ингибиторов АПФ — Лизиноприл-ратиофарм. Он является одним из хорошо изученных представителей этого класса. В многоцентровых рандомизированных исследованиях доказана его эффективность при лечении сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, после перенесенного инфаркта миокарда, диабетической нефро-, ретинопатии, у пациентов с артериальной гипертензией на фоне избыточного веса, где суммарно показано его влияние (в частности снижение) на показатели общей смертности и смертности от сердечно-сосудистой патологии. Подтверждено его благоприятное влияние на выживаемость и течение целого ряда сердечно-сосудистых заболеваний. Что касается противопоказаний к назначению препарата, то он ничем не отличается от представителей этого класса (ингибиторов АПФ). Необходимо отметить, что препарат Лизиноприл-ратиофарм не метаболизируется в печени, в отличие от других ингибиторов АПФ, поэтому пациентам с умеренной печеночной дисфункцией данный препарат не противопоказан. Таким образом, постоянное совершенствование ингибиторов АПФ связано с расширением целевого круга пациентов, у которых используют эти препараты, даже при наличии некоторых сопутствующих заболеваний, которые в ином случае могут снизить эффективность проводимой терапии.

Более подробно об эффективности, переносимости и безопасности лечения препаратом Лизиноприл-ратиофарм в докладе «Роль ингибиторов АПФ в лечении артериальной гипертензии» рассказал заведующий кафедрой терапии и гериатрии КМАПО им. П. Л. Шупика, доктор медицинских наук Леонид Антонович Стаднюк. Он отметил, что артериальная гипертензия является одним из наиболее распространенных заболеваний внутренних органов, которое встречается у 20-25 % популяции любой страны мира. В целом, опасность существования повышенного артериального давления определяется ассоциацией с повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в первую очередь таких как ИБС, ее осложнения и инсульты. При повышении артериального давления также повышается риск сердечно-сосудистой смертности, развития застойной сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, кровоизлияний в сетчатку и других осложнений.

Метаанализ нескольких крупных исследований продемонстрировал, что антигипертензивное лечение позволяет не только уменьшить цифры артериального давления, но и сопровождается снижением риска инсульта, ИБС, сосудистых смертей, при, в общем, недостоверном влиянии на смертность от некардиальных причин.

Препараты первой линии для лечения артериальной гипертензии включают следующие классы — диуретики, b-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, антагонисты рецепторов к ангиотензину II, a-адрено-блокаторы.

В недавнем исследовании ALLHAT, где у пациентов с артериальной гипертензией старше 55 лет и с одним дополнительным фактором риска сравнивалась эффективность 4 групп препаратов — диуретиков (хлорталидон), антагонистов кальция (амлодипин), ингибиторов АПФ (лизиноприл) и a-адреноблокаторов (доксазозин) — в плане влияния на жесткие конечные точки, были продемонстрированы некоторые отличия в показателях, относящихся к вторичным конечным точкам в группе лизиноприла. Следует отметить, что поскольку исследование проводилось в США, то в нем преобладали этнические группы (афроамериканцы, латиноамериканцы), которые не представлены в Украине. Известно, что активность ренин-ангиотензиновой системы у пациентов небелой расы несколько ниже, поэтому ингибиторы АПФ у них хуже снижают артериальное давление. Это и было продемонстрировано в данном исследовании, где систолическое артериальное давление было на 2 мм рт. ст. в конце исследования выше в группе лизиноприла, чем в группе диуретика. В общем, отличий по первичной конечной точке между группами препаратов не наблюдалось. Разница по вторичным конечным точкам существенно нивелировалась, когда в анализ были включены только пациенты белой расы. В группе лизиноприла наблюдался самый низкий уровень развития гиперхолестеринемий, гипокалиемий и диабета.

Важное место в лечении артериальной гипертензии занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Основным механизмом их влияния является блокада АПФ, что предупреждает образование ангиотензина II из ангиотензина I, а также расщепление брадикинина до неактивных продуктов. Ангиотензин II играет важную роль в процессе развития артериальной гипертензии, поскольку он является мощным вазоконстриктором. Ингибиция АПФ, в свою очередь, дает возможность не только нормализовать артериальное давление, но и приводит к ряду других положительных эффектов, таких как уменьшение давления в легочной артерии и давления заклинивания капилляров, увеличение коронарного кровообращения, увеличение расслабления желудочков сердца, уменьшение размера инфаркта, уменьшение реперфузионного повреждения, увеличение сердечного индекса, уменьшение агрегации тромбоцитов, уменьшение протеинурии.

Хотя и ингибиторы АПФ, как и другие препараты первой линии, показаны во всех категориях пациентов с артериальной гипертензией, при некоторых состояниях они должны назначаться в первую очередь. Сюда относятся: сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, перенесенный инфаркт миокарда, диабетическая нефропатия.

Среди всех ингибиторов АПФ важное место занимает лизиноприл. Данный препарат является несульфгидрильным ингибитором АПФ, который после всасывания из кишечника не требует для начала действия биотрансформации. Начало действия проявляется уже через 1-2 часа после приема таблетки и длится 24 часа.

Важным параметром эффективности антигипертензивных препаратов является соотношение Т/Р (корыто/пик), которое характеризует равномерность снижения артериального давления на протяжении всего периода действия препарата. В идеале, такое соотношение должно стремиться к 100 %. По данным нескольких исследований лизиноприл принадлежит к тем ингибиторам АПФ, которые имеют одно из наилучших соотношений Т/Р. По данным исследования SAMPLE, в котором у 175 гипертоников, лечившихся лизиноприлом, проводили амбулаторный мониторинг артериального давления, соотношение Т/Р составило 60 %. Важно, что оно удерживалось на протяжении всего периода лечения (12 месяцев).

Ряд исследований показал эффективность и безопасность применения лизиноприла при мягкой и умеренной гипертензии. В виде монотерапии при применении средних доз (до 20 мг/сутки) препарат был эффективен у 75-90 % пациентов. Эффективность и переносимость препарата была одинаковой как в младшей, так и в старшей возрастной группе. У большинства пациентов эффект достигался уже на дозе 10 мг/сутки. Эффект гипотензии в ответ на прием первой дозы препарата наблюдался чрезвычайно редко. При сравнении с другими ингибиторами АПФ (каптоприл, эналаприл) отмечена большая антигипертензивная эффективность лизиноприла и его более длительное действие при однократном приеме.

В возрастном разрезе развития артериальной гипертензии характерен переход от ведущего патогенетического фактора повышения периферического сосудистого сопротивления до факторов увеличения жесткости крупных сосудов, что приводит к постепенному увеличению систолического артериального давления и снижению диастолического артериального давления. Данное состояние называется изолированной систолической гипертензией, для которой по данным обзорных исследований характерен наиболее высокий уровень смертности от ИБС и ее осложнений. Вот почему при лечении изолированной систолической гипертензии важно применять препарат, который бы не только снижал артериальное давление, но и влиял непосредственно на стенку крупных сосудов и приводил к увеличению ее эластичности.

Увеличение жесткости сосудистой стенки связано с накоплением в ней коллагена типа 1. Данный коллаген в норме расщепляется ферментом — коллагеназой, чья активность в свою очередь ингибируется тканевым ингибитором коллагеназы. При гипертонии наблюдается снижение активности коллагеназы и увеличение активности тканевого ингибитора коллагеназы. Применение лизиноприла позволяет нормализовать это соотношение и, таким образом, теоретически благоприятно влияет на эластичность крупных артерий. На практике было продемонстрировано удовлетворительный антигипертензивный эффект лизиноприла у пациентов с изолированной систолической гипертензией, в том числе было показано увеличение растяжимости аорты при длительном лечении лизиноприлом.

Лизиноприл также зарекомендовал себя как безопасный и эффективный препарат при лечении пациентов пожилого возраста, у которых он улучшает барорефлекторную чувствительность и улучшает чувствительность к инсулину.

На базе кафедры терапии и гериатрии КМАПО им. П. Л. Шупика было проведено испытание клинической эффективности препарата Лизиноприл-ратиофарм. В исследовании участвовали 20 гипертоников (12 женщин). Лечение базировалось на применении Лизиноприла-ратиофарм в возрастающих дозах (от 5 до 20 мг 1 раз в сутки) с добавлением в случае необходимости диуретика (гидрохлортиазида). Длительность лечения — 8 недель. Основными результатами этого исследования стала нормализация артериального давления у 75 % больных, у 90 % — был достигнут ответ на лечение (нормализация АД + снижение АД>10 % от исходного). Удовлетворительный контроль давления на дозе 5 мг 1 раз в сутки наблюдался у 3 пациентов, на дозе 10 мг 1 раз в сутки — у 8 пациентов, на дозах 10-20 мг + ГХТЗ — у 8 пациентов. Побочных эффектов (включая кашель) в ходе исследования мы не наблюдали.

По данным литературы наиболее частым побочным эффектом при применении лизиноприла является кашель (4 %), реже встречается головокружение (2,3 %) и головная боль (2,1 %). Следует отметить, что кашель при применении лизиноприла, согласно результатам ряда исследований, встречается реже, чем при применении других ингибиторов АПФ.

В заключение можно отметить, что лизиноприл является эффективным препаратом для лечения пациентов со всеми степенями артериальной гипертензии. Препарат в первую очередь должен назначаться пациентам с сердечной недостаточностью, дисфункцией ЛЖ, диабетом, после перенесенного ИМ; удобен в применении — принимается 1 раз в сутки; благодаря хорошему соотношению Т/Р (на уровне 60-70 %), позволяет снижать АД на протяжении всего 24-часового периода после приема таблетки; по уровню антигипертензивной эффективности не уступает, а в ряде случаев превосходит другие ингибиторы АПФ; имеет благоприятный профиль побочных эффектов — частота кашля в ряде исследований была самой низкой из всех ингибиторов АПФ; помимо антигипертензивного оказывает кардиопротекторный (уменьшение ГЛЖ) и сосудистопротекторный эффект (улучшение функции эндотелия, улучшение растяжимости аорты, уменьшение жесткости крупных сосудов); при диабете имеет доказанный нефропротекторный (уменьшение альбуминурии, замедление прогрессирования нефропатии), нейропротекторный (улучшение проведения по нервным волокнам, температурной и вибраторной чувствительности) эффекты; в комбинированном лечении может применяться практически с любой группой препаратов, но лучше всего — с диуретиками и/или антагонистами кальция.