Доказательная медицина в кардиологии: определение полномочий и границ клинической целесообразности медикаментозных методов лечения (укр)

З цього номера «Медична газета «Здоров’я України ХХІ сторіччя» розпочинає публікацію низки матеріалів, автори яких за цикл робіт «Розробка та впровадження в медичну практику науково-обгрунтованих методів профілактики, лікування та заходів по упередженню ускладнень артеріальної гіпертензії (АГ) в Україні» висунуті на здобуття Державної премії УкраЇни в галузі науки і техніки.

Головним науковим внеском в цикл представлених робіт є: Коваленка Володимира Миколайовича, члена-кореспондента АМН України, професора, доктора медичних наук, директора Інституту кардіології АМН України ім. М. Д. Стражеска — наукове та організаційно-методичне керівництво роботою з реалізації Національної програми профілактики і лікування АГ в Україні; розробка та впровадження на державному, регіональному та місцевому рівнях інформаційної системи, яка дозволяє оперативно слідкувати за виконанням Програми в регіонах України та аналізувати її ефективність; розробка і втілення освітньої програми для лікарів з питань АГ; видання монографій, посібників і рекомендацій. Дзяка Георгія Вікторовича, члена-кореспондента АМН України, професора, доктора медичних наук, ректора Дніпропетровської медичної академії — формування оптимальних діагностично-лікувальних підходів; удосконалення системи підготовки лікарів та впровадження стандартів діагностики і лікування у навчальний процес; видання монографій, посібників і рекомендацій. Свіщенко Євгенії Петрівни, професора, доктора медичних наук, Інститут кардіології АМН України — розробка алгоритмів діагностики і лікування, які передбачають тактику лікаря в різних клінічних ситуаціях; формування оптимальних підходів до лікування АГ у хворих різних категорій; розробка принципів статистичного кодування гіпертонічної хвороби та вторинних гіпертензій і впровадження їх у практику лікувально-профілактичних установ; видання монографій, посібників і рекомендацій. Сіренка Юрія Миколайовича, професора, доктора медичних наук, Інститут кардіології АМН України — наукове обгрунтування і втілення в практику стандартів діагностики і лікування хворих на АГ; формулювання та кодування діагнозу; проведення клінічної оцінки ефективності нових способів медикаментозного та немедикаментозного лікування неускладнених та ускладнених форм гіпертензії; видання монографій, посібників і рекомендацій. Смирнової Ірини Павлівни, професора, доктора медичних наук, Інститут кардіології АМН України — визначення дійсної поширеності АГ, динаміки епідеміологічної ситуації; встановлення особливостей впливу АГ на смертність; запропонування оцінки «популяційного здоров’я»; розробка стратегії профілактики захворювання на індивідуальному та популяційному рівнях на основі вивчення довгострокових термінів ризику розвитку серцево-судинних захворювань в Україні; видання монографій, посібників і рекомендацій.

Сучасний розвиток кардіології характеризується активним втіленням як нових технологій лікування, так і аналізом ефективності і безпечності лікарських втручань в організм хворої людини.

Це в значній мірі забезпечує не тільки належну якість життя, але й суттєве збільшення його тривалості та зменшення смертності у зв’язку з серцево-судинними захворюваннями в економічно розвинених країнах. Така ситуація пов’язана певним чином з активним втіленням в клінічну практику доказової медицини (ДМ) (evidence-based medicine) — розділу медицини, який оснований на доказах, передбачає пошук, порівняння, підсумок та втілення отриманих доказів для використання в інтересах хворих (Evidence Based Medicine Working Group, 1993). Цей термін запропоновано в 1990 році канадськими вченими з університету МакМастера в Торонто (Канада). ДМ передбачає ретельне, обгрунтоване, що базується на здоровому глузді, використання найкращих сучасних свідоцтв для лікування кожного пацієнта (O. J. Sackett et al., 1996).

Незважаючи на те, що сам термін є новим, ДМ не можна розглядати як розділ науки, оскільки в медицині вже давно і широко застосовуються статистичні методи аналізу й оцінки результатів досліджень, але як новий підхід, напрямок чи технологію збору, аналізу, узагальнення та інтерпретації наукової інформації.

Структуру ДМ надають Міжнародна конференція з гармонізації (International Conference on Harmonization, ICH), належна клінічна практика (Good Clinical Practice, GCP), метааналіз, Кокранівське співробітництво, Кокранівський центр.

До основних понять ДМ відносяться:

• експеримент як елемент ДМ;
• стандартизація та метрологічна повірка приладів;
• використання сучасних науково обгрунтованих технологій;
• дотримання вимог рандомізації, статистичної обробки, критеріїв включення та виключення при проведенні наукових досліджень;
• правильне та об’єктивне використання наукової інформації;
• використання загальноприйнятих стандартів діагностики та лікування;
• подвійні сліпі рандомізовані багатоцентрові дослідження;
• метааналіз;
• Кокранівське співробітництво.

Сучасні вимоги до проведення клінічних випробовувань лікарських засобів є дуже суворими як у відношенні прав людей, які беруть у них участь, так і довіри до результатів цих досліджень. Проведення клінічних випробовувань регулюються, в першу чергу, етичними правилами: Нюрнберзьким кодексом (1947); Хельсінкською декларацією (1964), з пізнішими переглядами в Токіо (1975), Венеції (1983), Гонконгу (1989), Едінбурзі (2000); Спільним документом ВООЗ і Міжнародної Ради медичних товариств (СІОМ8) «Попередні міжнародні етичні вимоги до біомедичних досліджень за участю людини» (1982), а також впровадженням так званої належної клінічної практики «Good Clinical Practice».

Термін ОСР запропоновано ВООЗ в 1975 р. у посібнику «Рекомендації з оцінки лікарьких засобів для людини». У 1977 р. РОА (США) запропонували правила ОСР, в 1986-1990 рр. ОСР було прийнято в Великій Британії, Германії, Франції, Іспанії, Ірландії, а в 1990 р. Комісія ЄС видала посібник «Належна клінічна практика для випробовувань лікарських засобів в Європейському Співтоваристві».

Метааналіз — систематизований аналіз зі статистичними узагальненнями (співставлення доказів). Він включає в себе мету аналізу, вибір способів оцінки результатів, систематизований пошук інформації, аналіз інформації за допомогою статистичних методів, інтерпретацію результатів. Метааналіз дозволяє отримувати інформацію, яка надходить із різних джерел способом, який можна відтворити.

Кокранівське співробітництво — міжнародна організація, метою якої є пошук і узагальнення вірогідної інформації про результати медичних втручань, заснована Арчі Кокраном (А. L. Сосhrane, 1972). Серед засновників — провідні країни світу.

ДМ широко застосовується в різних галузях медичної науки. Одним з її напрямів є аналіз результатів клінічних досліджень. Ступінь вірогідності отриманих результатів залежить від того, який дизайн клінічних випробовувань був обраний. Так, A. Li Wan Po (1998) розташував різні варіанти досліджень за зниженням їх «доказовості» ефективності лікування.

1. Рандомізоване подвійне сліпе контрольоване випробовування.
2. Нерандомізоване випробовування з одночасним контролем (контрольоване дослідження без рандомізації).
3. Нерандомізоване випробовування з історичним контролем.
4. Дослідження типу «випадок-контроль».
5. Перехресне дослідження.
6. Результати спостережень (відкрите дослідження).
7. Опис окремих випадків.

Слід зазначити, що золотим стандартом клінічних випробовувань є рандомізоване подвійне сліпе контрольоване плацебо дослідження — так званий ОСР-стандарт.

До основних понять, що стосуються ОСР-досліджень, належать: рандомізація — призначення досліджуваних у групи методом випадкової вибірки (є основою статистичного порівняння груп); подвійне сліпе дослідження (Double-blind), коли пацієнт і дослідник не знають, яке призначене лікування, та стратифікація (Stratification) — розподіл досліджуваних за групами.

Нові лікарські засоби і генеричні препарати з точки зору ДМ

Успіх науково-дослідницької діяльності — це результат глобальної довготривалої стратегії, яка потребує значних інвестицій у відкриття нових технологій, залучення великих фінансових коштів, а також високої кваліфікації тисяч людей.

В Україні в 2002 р. було створено суспільну організацію «Міжнародний фонд клінічних досліджень» (МФКД), однією з головних завдань якої є просвітня діяльність у галузі обігу лікарських засобів, зокрема, в їх створенні та проведенні клінічних випробовувань.

Згідно із статистичними аналізами, шанс створити новий лікарський засіб становить 1 до 5-10 тисяч. Для цього необхідно «просіяти» 300-600 хімічних сполук для відбору кандидатури на новий лікарський засіб. Довготривалим є і процес розробки та просування на ринок нового лікарського засобу — він становить близько 10-12 років.

Затрати на дослідження і розробки — основу фармацевтичної промисловості — в останні десятиріччя суттєво збільшилися. Так, в 70-х роках на розробку та випуск нового препарату в середньому витрачалося близько 50 млн. доларів США, сьогодні — близько 500 млн доларів США.

Зазначимо, що в фармацевтичній індустрії витрати на розробку нових лікарських засобів становить близько 18,8 % від продажу, в електроніці — близько 9,5 %, інших галузях — 3,5 %.

Новий лікарський препарат повинен мати одне або кілька наступних властивостей:

• бути більш ефективним за відомі препарати аналогічної дії;
• мати кращу переносимість, ніж відомі препарати (при умові однакової ефективності);
• бути ефективним у тих випадках, коли лікування відомими препаратами безуспішно;
• бути більш вигідним економічно;
• мати простіший спосіб застосування;
• мати більш зручну лікарську форму;
• за умови комбінованої терапії повинен підвищувати ефективність уже існуючих лікарських засобів, не підвищуючи їх токсичність.

Поява нового лікарського засобу на ринку стає можливою тільки за умови його тривалого дослідження і розробки, причому найважливіше місце в цьому процесі належить клінічним дослідженням.

Клінічна реалізація нового лікарського засобу відбувається в декілька етапів: І фаза клінічних випробовувань — це перші випробовування нового препарату на людях, звичайно за участю 20-80 здорових волонтерів. II фаза клінічних випробовувань — це першій досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюванням, для лікування якого передбачається його використовувати.

В дослідженнях ІІ фази звичайно беруть участь від 200 до 600 досліджуваних.

Фаза ІІа — пробні клінічні дослідження (pilot trials), сплановані, головним чином, з метою визначення рівня безпеки лікарського засобу.

Фаза ІІб — більш масштабні базові клінічні випробовування (pivotal trials), які плануються для визначення як ефективності, так і безпечності впливу лікарського засобу на пацієнтів.

ІІІ фаза клінічних випробовувань — це ретельно контрольовані дослідження. Сплановані для визначення безпечності й ефективності лікарського засобу в умовах, які наближені до тих, в яких він буде використаний у разі отримання дозволу на його клінічне застосування.

У випробовуваннях ІІІ фази звичайно беруть участь тисячі пацієнтів (більш як 2000), іноді — більш як 10000 пацієнтів (так звані мегавипробовування, megatrials).

Фаза ІІІа — дослідження проводять після того, як була доведена безпечність лікарського засобу, але перед поданням заявки на реєстрацію в регуляторні органи.

Фаза ІІІб — клінічні випробовування проводять після подання заявки на реєстрацію, але перед отриманням схвалення на лікарський препарат і початком його виробництва.

IV фаза клінічних випробовувань (постмаркетингові дослідження, postmarketing trials) включає дослідження, які використовуються для оцінки даних у відношенні:

• вдосконалення схем дозування лікарського препарату;
• різних термінів лікування лікарським препаратом;
• взаємодії з їжею і/чи іншими лікарськими засобами;
• порівняльного аналізу з іншими стандартними курсами лікування;
• застосування препарату в інших вікових категоріях чи в пацієнтів інших категорій;
• впливу віддалених ефектів препарату на показники виживання (зниження чи підвищення рівня смертності);
• результатів довготривалого застосування у пацієнтів різних груп.

З точки зору ДМ найбільш важливими є такі поняття, як біоеквівалентність — порівняльна оцінка біодоступності двох препаратів, і біодоступність — швидкість та ступінь, з якими активні складові лікарського засобу накопичуються в місці можливого впливу, у зв’язку з чим визначають концентрацію активної речовини в цільній крові, сироватці чи плазмі.

Препарати-генерики виробляються різними фірмами після закінчення терміну дії патентного захисту оригінального препарату. Вони містять ту саму активну речовину, мають однакову лікарську форму і дозу, але мають іншу торгову назву.

Існують загальноприйняті вимоги до препаратів-генериків:

• містить той самий активний інгредієнт (чи інгредієнти), що і оригінальний лікарський засіб;
• ідентичний оригінальному лікарському засобу за силою дії;
• випускається в тій самій лікарській формі;
• має ті самі показання до застосування;
• має ті самі вказівки щодо запобіжних заходів;
• має ту саму біодоступність.

У розділі ДМ кардіології виділяють: фармакотерапію та немедикаментозні методи.

Дотепер проведено більш як 1500 багатоцентрових подвійних сліпих досліджень щодо різних проблем кардіології, у тому числі (Cardiovascular Trials Review, 6th Ed., 2001):

• кардіологічних втручань (International cardiology);
• гострого інфаркту міокарда (Acute myocardial infarction);
• нестабільної стенокардії/інфаркту без зубця Q/інфаркту без підйому сегмента ST або гострого коронарного синдрому (Unstable angina/Non-Q-wave infarction/Non-ST-Elevation myocardial infarction or acute coronary syndrome);
• фармакотерапії стабільної стенокардії напруження та німої ішемії (Stable angina pectoris and silent ischemia — medical therapy);
• гіпертензії (Hypertension);
• застійної серцевої недостатності (Congestive heart failure);
• ліпідознижуючі дослідження (Lipid lowering studies);
• аритмія (Arrhythmia);
• антикоагуляція при фібриляції передсердь (Anticoagulation for atrial fibrillation);
• тромбоз глибоких вен/легенева емболія (Deep vein thrombosis/Pulmonary embolism);
• захворювання коронарних артерій, атеросклероз, запобігання прогресуванню (Соrоnаrу агtеrу dіsеаsе, atherosclerosis, prevention of progression);
• захворювання клапанів серця (Valvular heart disease).

Однією з найважливіших проблем кардіології залишається артеріальна гіпертензія (АГ). Уже проведено близько 60 трайлів, які підтверджують ефективність використання рекомендованих ВООЗ груп лікарських засобів для її лікування. Переважно це стосується діуретиків, блокаторів b-адренорецепторів, інгібіторів АПФ та блокаторів ангіотензину II, блокаторів кальцієвих каналів тощо.

До недоліків відомих трайлів ДМ можна віднести те, що при їх проведенні не враховувалися такі важливі чинники способу життя, як маса тіла, особливості харчування, куріння та порушення толерантності до глюкози тощо. Крім того, у більшості розділів ДМ переважна увага приділяється реалізованим формам захворювань і не приділяється належної уваги превентивним факторам, які є основою прогресування хвороби та її ускладнень.

Реальність немедикаментозного лікування артеріальної гіпертензії з точки зору ДМ доведена щодо оптимізації харчування, у тому числі зменшення вмісту в їжі натрію, збагачення її калієм, магнієм, кальцієм, корекції маси тіла, збільшення фізичної активності, обмеження вживання алкоголю та тютюнокуріння.

ДМ дієти як фактор лікування хвороб органів кровообігу

Важливість взаємовідношення дієтичного режиму і ризику розвитку основних серцево-судинних захворювань в Україні яскраво ілюструється фактами, які викладені нижче.

Так, у нашій країні ожиріння спостерігається у 20,4 % жінок та 11 % чоловіків. Поширеність ожиріння II-III ступенів в Україні (дані за 2000 рік) наведена на рисунку.

;Реальність впливу маси тіла та дієтичного режиму на розвиток АГ доведена у відомих дослідженнях (див. табл.).

Подібні факти отримані також у дослідженнях Scottish Heart Health Study, TOPH-I, TOPH-II Health Professional Follow-up Study, Hypertension Control Program, DASH.

Доказовою медициною доведено немедикаментозний вплив омега-3-поліненасичених жирних кислот при ІХС (попередження виникнення повторних загострень ІХС після перенесеного інфаркту міокарда, уповільнення прогресування коронарного атеросклерозу). Так, у Ліонському дієтичному дослідженні (Lyon Diet Heart Study, 1999) показано, що вживання середньоземноморської дієти попереджує виникнення повторних загострень ІХС після першого інфаркту міокарда. Вплив омега-3-поліненасичених жирних кислот на коронарний атеросклероз (Effect of Dietary w-3 Fatty Acids on Coronary Atherosclerosis, 1999) є ще одним дослідженням, де показано, що вживання продуктів, що містять омега-3-поліненасичені жирні кислоти, уповільнює прогресування коронарного атеросклерозу.

Можливість впливу раціонального харчування на перебіг ІХС було показано також у дослідженнях The Atherosclerosis Risk in Communities Study, TOMHS, DASH.

Водночас, не визначено суттєвого впливу на захворюваність та смертність від основних серцево-судинних захворювань b-каротинового компоненту (дослідження Physician’s Health Study-b-Carotene Сотропeпt , 1996; САRЕТ, 1996), а також вітаміну Е та інших антиоксидантів (дослідження СНАOS, 1996; НРS, 2002).

Таким чином, основні повноваження і межі медикаментозного та немедикаментозного лікування в кардіології наступні.

• ДМ передбачає використання власного досвіду лікаря в поєднанні з кращими доступними незалежними клінічними дослідженнями.
• Прийняття практичних рішень без урахування незалежних клінічних досліджень може завдати шкоди пацієнту.
• Генеричні лікарські засоби необхідно досліджувати на біоеквівалентність.
• Наявність даних про біоеквівалентність не дає підстави проводити аналогію щодо порівняння ліків-генериків і оригінальних лікарських засобів, відносно яких проведені доказові подвійні сліпі багатоцентрові дослідження (Good Clinical Practice).
• Більшість клінічних досліджень ДМ стосуються фармакотерапевтичних (алопатичних) лікарських засобів, які розробляються провідними фірмами-виробниками оригінальних лікарських засобів.
• У більшості розділів ДМ переважна увага приділяється реалізованим формам захворювань і не приділяється належної уваги превентивним факторам, які складають у наступному основу прогресування хвороби та її ускладнень.
• У відомих трайлах ДМ не в повній мірі враховані такі важливі чинники життя, як маса тіла, особливості харчування, куріння, дисліпідемії тощо.
• Реальність немедикаментозного лікування АГ з точки зору ДМ доведена відносно дієти та зменшення маси тіла, зменшення в їжі натрію, збагачення їжі калієм, магнієм, кальцієм.
• Доведено, що низькокалорійна, гіпохолестеринова дієта сприяє уповільненню атеросклеротичного ураження коронарних судин та зниженню потреби в госпіталізації у зв’язку з ІХС, зниженню захворюваності та смертності від ІХС.
• Немедикаментозні методи сприяють зменшенню медикаментозного навантаження при лікуванні АГ та хронічних форм ІХС. Можливості використання методів лікування, ефективність яких не доведена доказовою медициною:
• використання тільки зареєстрованих лікарських засобів та методів лікування, в досьє яких завжди наводиться ефективність та безпечність;
• при лікуванні тяжких хвороб та їх ускладнень у випадках, коли індивідуалізована терапія передбачає використання ліків, або методів лікування, ефективність яких доведена доказовою медициною і є обмеженість їх використання у разі фінансових проблем, перевагу необхідно надавати лікам, для яких проведено визначення біоеквівалентності (сертифікат GМР виробництва);
• доведено, що включення немедикаментозних методів у комплексі програм лікування сприяє зниженню доз фармакотерапевтичних лікарських засобів;
• немедикаментозні методи не замінюють медикаментозні і не складають для них альтернативу;
• немедикаментозні методи переважно повинні використовуватись у ранніх стадіях захворювань, а в разі їх недостатньої ефективності необхідно переходити на фармакотерапію;
• немедикаментозні методи не в повній мірі використовуються в лікарській практиці лікарів України.

Література

1. Клинические испытания лекарств /Под ред. В.И. Мальцева, Т.К. Ефимцевой, Ю.Б. Белоусова, В.Н. Коваленко. К.: МОРИОН, 2002, 352 с.
2. Cardiovascular Trials Review (6th Edition) (2001) Eds Robert A.Kloner, Bimbaum Y., USA. 1471 p.
3. Cochrane A.L. (1972) Effectiveness and efficiency. Random reflections on health services. Nuffield Provincial Hospital Trust, London (Reprinted in 1989 in association with the B.M.J.).
4. Evidence Based Medicine Working Group (1993) Evidence based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. J.A.M.A., 269(10): 1253, discussion 1254.
5. Li Wan Po (1998) Фармакотерапия, основанная на доказательствах (Пер. с англ. Под ред. О.С. Медведева и В.А. Горкова). Клиническая фармакология и фармакотерапия, 7(2):http:/www.clinpharma.com/magazine/joumal6/ebml.htm.
6. Sackett D.L., Rosenberg W.M., Gray J.A. et al. (1996) Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. B.M.J., 312 (7023): 71-72.