0 %

Особенности изменения системы гемостаза у беременных с гестационным сахарным диабетом

06.02.2017

Статья в формате PDF.

Продолжение. Начало в № 1.

Протромбогенные факторы эндотелия
Фактор Виллебранда синтезируется клетками эндотелия и циркулирует в плазме крови со средним периодом полураспада около 18 ч. В организме человека ФВ выполняет несколько функций. Во-первых, он образует нековалентный комплекс с фактором свертывания VIII в плазме крови. Он необходим для стабилизации фактора VIII в кровотоке и для его участия в качестве кофактора в образовании тромба. Во-вторых, он выполняет роль своеобразного мостика между субэндотелиальными структурами поврежденной стенки сосуда и тромбоцитами, а также между отдельными тромбоцитами на этапах адгезии, распластывания и агрегации тромбоцитов. Особая роль ФВ в гемостазе определяется его структурой, представляющей собой серию различных по размеру (от 500 тыс. до 20 млн Да) мультимеров, состоящих из многократно повторяющихся субъединиц, в которых имеются домены связывания с гликопротеиновыми (GP) рецепторами тромбоцитов (Ib и IIb/IIIa), коллагеном, гепарином, фактором свертывания крови VIII. Основная функция ФВ – обеспечение адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке в месте ее повреждения, в том числе и тогда, когда поврежден преимущественно эндотелий.
Ингибитор активатора плазминогена 1 типа (PAI‑1), или серпин Е1, – основной ингибитор t-PA и урокиназы, является основным ферментом, подавляющим фибринолиз. PAI‑1 – один из важнейших составляющих механизма регуляции фибринолиза, вызывающих инактивацию активаторов плазминогена; продуцируется эндотелиальными клетками, гепатоцитами, гладкомышечными клетками, мегакариоцитами и мезотелиальными клетками, фибробластами. Уровень PAI‑1 в крови возрастает при многих патологических состояниях. В месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество PAI‑1, предотвращая преждевременный лизис фибрина. При повышении концентрации PAI снижается активность противосвертывающей системы крови, что приводит к увеличению риска тромбообразования. Резким повышением уровня PAI‑1 характеризуется синдром привычного невынашивания беременности.
Эндотелин – эндогенный 21-членный пептид, синтезируемый эндотелиальными клетками сосудов. Эффекты эндотелина реализуются даже в случае его присутствия в чрезвычайно малых дозах (в одну миллионную мг). Основной механизм действия заключается в высвобождении кальция, что вызывает стимуляцию всех фаз гемостаза (начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием тромба), сокращение и рост гладкомышечных клеток сосудов, приводящие к утолщению стенки последних и уменьшению их диаметра. В организме присутствуют 3 изоформы эндотелина (эндотелин‑1,  2,  3). Синтез эндотелина стимулируется тромбином, адреналином, ангиотензином, ИЛ‑1 и различными факторами роста. В естественных условиях при повышении концентрации эндотелинов наблюдается вазоконстрикторный эффект, обусловленный сокращением гладкой мускулатуры сосудов. Эндотелин – один из факторов, играющих важную роль в механизмах развития диабета и других патологических процессов.
Ангиотензин IV. Механизм образования ангиотензина IV заключается в следующем. Ангиотензин I преобразуется в ангиотензин II под действием АПФ, который отщепляет две последние (C-концевые) аминокислоты. Так образуется активный октапептид из 8 аминокислот – ангиотензин II. Дальнейшая его деградация приводит к образованию еще меньших ­пептидов: ангиотензина III (7 аминокислот) и ангиотензина IV (6 аминокислот), которые обладают сниженной по сравнению с таковой ангиотензина II активностью. Ангиотензин IV является гексапептидом, он обладает протромботическим эффектом, регулируя адгезию и агрегацию тромбоцитов и синтез ингибиторов PAI‑1 и PAI‑2.
sE-селектин, или растворимый E-селектин, представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 115 кДа; является первой индуцибельной адгезивной молекулой, выявленной на эндотелиальных клетках и характерной только для эндотелия. sЕ-селектин взаимодействует с сиалил-Lewis Х-углеводными остатками. Поверхностная экспрессия наблюдается приблизительно через 1 ч, достигает максимума через 4-8 ч и прекращается через 24-48 ч.
Молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (Vascular Cellular Adhesion Molecule‑1, s-VCAM‑1) является трансмембранным гликопротеином, членом семейства иммуноглобулинов. Этот белок экспрессируется в сосудистом эпителии при ряде воспалительных процессов и является одним из средств мобилизации лейкоцитов из крови в ткань. VCAM‑1 содержит 7 иммуноглобулинпoдобных доменов, экспрессируется на эндотелии, макрофагах, стромальных клетках костного мозга и некоторых других типах клеток. Экспрессия VCAM‑1 требует активации клеток цитокинами, достигает максимума через 6-12 ч и длительно сохраняется на высоком уровне. Функция VCAM‑1 – обеспечение адгезии лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов (но не нейтрофилов) к активированному эндотелию с их последующей миграцией в очаг воспаления.
Молекула клеточной адгезии (Inter Cellular Adhesion Molecule 1, ICAM‑1) присутствует в низкой концентрации на мембранах лейкоцитов и эндотелиальных клеток. ICAM‑1 обеспечивает фиксацию лейкоцитов на поверхности эндотелия и последующий выход из сосудистого русла в ткани. Данный процесс определяется взаимодействием ICAM‑1 с β2-интегринами лейкоцитов. В организме ICAM‑1 существует в связанной с мембраной и растворимой форме. Последняя (s-ICAM‑1) обнаруживается в крови и других биологических жидкостях.
Таким образом, ДЭ является первичным повреждением при инсулинорезистентности. Уже на начальных стадиях сосудистых осложнений у пациентов с нарушением углеводного обмена имеет место та или иная степень повреждения эндотелиальных клеток. Маркеры повреждения эндотелия при нарушении углеводного обмена указаны в таблице 5.

таб 5

Тромбоциты
Тромбоциты – это безъядерные фрагменты цитоплазмы мегакариоцитов. Интактные тромбоциты имеют форму диска или пластины диаметром 2,8-3,4 мкм, толщиной 0,8-1,2 мкм и объемом 5,7-8,9 мкм3 (средний объем – 7,5 мкм3).

Рецепторы мембраны тромбоцитов
Специфические функции тромбоцитов реализуются посредством активного взаимодействия с другими клетками, плазменными протеинами и соединениями небелковой природы. Роль посредника в этих процессах принадлежит рецепторам тромбоцитов. Данные об основных рецепторах на поверхности мембраны тромбоцитов представлены в таблице 6.

таб 6

Дисфункция тромбоцитов при ГСД
Тромбоциты циркулируют в крови в неактивном состоянии и не взаимодействуют с интактным эндотелием. При повреждении стенки сосуда запускается каскад процессов, которые приводят к образованию тромба из тромбоцитов и фибрина. Этот процесс состоит из 3 стадий.
Первой стадией свертывания крови является прилипание тромбоцитов к субэндотелиальному матриксу или активированному эндотелию. Данный процесс может быть инициирован повреждением стенки сосуда, вызываемой свободными радикалами, вирусной инфекцией, бактериальными токсинами, цитокинами, иммунными комплексами и др. При этом из эндотелиальных клеток в кровь высвобождается ФВ, который связывает и стабилизирует фактор VIII и обеспечивает связь между тромбоцитами и сосудистой стенкой (адгезия) и тромбоцитами (агрегация).
На второй стадии (стадии адгезии тромбоцитов) тромбоциты формируют более стабильный монослой над тромбогенной поверхностью. Данный процесс обеспечивается различными рецепторами. В области повреждения кровеносных сосудов обычно обнаруживается избыток коллагена. Рецепторы коллагена, такие как GPIa/IIa, в первую очередь вступают во взаимодействие с тромбоцитами и формируют комплекс, поддерживая связь тромбоцита с коллагеном.
Третьей стадией является агрегация тромбоцитов, в процессе которой множество тромбоцитов связываются между собой с помощью ФВ и фибриногена через активированные рецепторы тромбоцитов GPIIb/IIIa. Эта стадия является общей для большинства путей активации тромбоцитов. После связывания с данным рецептором фибриноген действует как мостик между прилегающими тромбоцитами. Управляемая ­тромбином трансформация фибриногена в фибрин стабилизирует этот агрегат тромбоцитов и формирует тромб.
Антикоагулянтный потенциал эндотелия способствует циркуляции тромбоцитов в неактивном состоянии при физиологической беременности. При нарушении углеводного обмена происходит активация агрегации тромбоцитов. Это приводит к изменению структуры поверхностной мембраны, что связано с процессом гликилирования белков мемб­раны и дислипидемией. В тромбоцитах изменяется метаболизм арахидоновой кислоты, способствующий повышению уровня тромбоксана А2 и, соответственно, усилению агрегационных свойств тромбоцитов. Ингибирование в мембранах тромбоцитов Na/K-АТФазы, активация протеинкиназы С, увеличение внутриклеточного уровня кальция нарушают текучесть мембран тромбоцитов. Тромбоциты производят меньше оксида азота и простациклина, которые подавляют их взаимодействие с сосудистой стенкой. Концентрация NO-синтазы в тромбоцитах у беременных с ГСД на 50% меньше, чем у беременных без диабета. Увеличение агрегационной активности тромбоцитов при диабете также может быть связано с активацией молекул адгезии, таких как активированный комплекс GPIIb/IIIa, лизосомальный Gp53, тромбоспондин и P-селектин.

Тромбоцитарный индекс
Для определения активности тромбоцитов и способности к видоизменениям используется один из тромбоцитарных индексов – средний объем тромбоцитов (mean plateled volume, MPV). В норме MPV составляет 8,9±1,4 фемтолитр. MPV – маркер функции тромбоцитов и их активации. У беременных с ГСД могут отмечаться изменение морфологии и функции тромбоцитов, а также увеличение MPV.

Плазменное звено гемостаза
По мере прогрессировании беременности усиливается коагуляционный потенциал крови (табл. 7).

таб 7

Как видно из данных, представленных в таблице 7, беременность не оказывает влияния на концентрацию в крови факторов II (протромбина), V (проакцелерина) и XIII (фибринстабилизующего фактора). В то же время отмечен существенный рост содержания факторов VII (проконвертина), VIII (антигемофильного глобулина), IX (фактора Кристмаса), X (фактора Стюарта-Прауэра), XII (фактора Хагемана) и снижение концентрации фактора XI (фактора Розенталя) во время беременности. Уровень фибриногена в плазме увеличивается с 3-го месяца гестации, достигая своего пика к моменту родов (4,0-6,5 г/л).

Нарушения коагуляционного звена гемостаза при ГСД
Установлено, что плазменные уровни многих факторов свертывания, среди которых фибриноген, факторы VII, VIII, XI, XII, калликреин и ФВ, повышены у больных с нарушением углеводного обмена. Многие исследователи выявили повышение концентрации фибриногена в плазме у беременных с ГСД и прямую связь между содержанием гликозилированного гемоглобина и уровнем фибриногена.

Состояние антикоагулянтной системы при ГСД
При ГСД происходит снижение активности одного из важных антикоагулянтов – антитромбина III (АТ III). Показано снижение активности АТ III у беременных с ГСД, и установлено, что активность АТ III обратно коррелирует со степенью гликозилирования белков плазмы. Причиной снижения активности АТ III является его неферментативное гликозилирование.
Данные относительно протеина С являются противоречивыми: некоторые исследователи показали снижение его активности при нарушении углеводного обмена, а другие – сообщили о повышении концентрации протеина С и его кофактора – протеина S. Установлена отрицательная корреляция между уровнем протеина С и значениями гликемии.

Фибринолиз
Помимо изменений в плазменной системе коагуляции, у беременных с ГСД также возникают нарушения системы фибринолиза, что проявляется снижением этого процесса и создает условия для развития прокоагулянтного состояния. PAI‑1 считается главным фактором, отвественным за ингибирование фибринолитической активности. Гипергликемия сопряжена с увеличением секреции PAI‑1. Это обусловливает снижение фибринолитической активности. Основной причиной повышения уровня PAI‑1 является инсулинорезистентность, которая приводит к развитию тромботических состояний.
При нарушении углеводного обмена возникают выраженные изменения со стороны всех звеньев системы гемостаза. Для беременных с ГСД характерны повышение активности сосудисто-тромбоцитарного, прокоагулянтного звеньев системы гемостаза и снижение активности фибринолиза. ГСД – важный предиктор развития нарушений в системе гемостаза и возможных венозных тромбоэмболий при беременности.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Діагностика

Видеть как никто иной 05.06.2017 Діагностика Видеть как никто иной

Академик НАМН Украины, член-корреспондент НАН Украины Леонид Розенфельд: жизнь, призвание, судьба …Какой светильник разума угас! Какое сердце биться перестало! Н. Некрасов На изломах старого Киева, вблизи улицы Лермонтова, чье имя заставляет биться чаще сердце, в очертаниях Института ядерной медицины и лучевой диагностики НАМН Украины, особое внимание привлекает необычная фотография: след кольца на тонкой костной структуре женского пальца. Так был воспроизведен первый в истории цивилизации ...

01.05.2017 Діагностика Интегральные медицинские показатели – инновация в работе современного врача

Статья в формате PDF. На сегодняшний день наиболее надежными критериями оценки состояния здоровья пациентов остаются лабораторные, функциональные, инструментальные и другие методы исследования. Они представляют собой мощный и эффективный инструмент ранней диагностики значительной части известных нозологических форм, мониторинга течения заболевания и оценки эффективности проводимой терапии. Все понимают – современная медицина выдвигает высокие требования к методам исследования, чт...

02.04.2017 Діагностика Использование микрофлюидной технологии в исследовании системы гемостаза

Статья в формате PDF. Согласно данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), ежегодно в мире на лабораторную диагностику расходуется более 100 млрд долларов. Это обусловлено тем, что лабораторные методы предоставляют врачам-клиницистам около 80% всей диагностической информации. Если в 1970 г. лабораторная диагностика имела в своем арсенале 81 лабораторный тест, а в 2000-м – 170 тестов, то к настоящему времени их количество прибли...