0 %

Современные представления о формировании микробиома у новорожденных

18.07.2017

Статья в формате PDF.

Д.С. Янковский Д.С. Янковский

Прогресс в области изучения микробиома человека (комплекса видов микробов, населяющих в норме его организм) существенно изменил укоренившиеся представления о роли микробного фактора в поддержании здоровья ребенка начиная с внутриутробного этапа развития плода. Оказалось, что роль микроорганизмов в жизнедеятельности человека на самой ранней стадии его развития является более глобальной, чем представлялось ранее. В частности, результаты ряда недавних исследований поставили под сомнение стерильность условий плацентарного периода развития плода и пошатнули уже ставшее классическим утверждение о том, что первое знакомство организма младенца с живой микрофлорой происходит в родовых путях матери.

В.П. Широбоков В.П. Широбоков

Первые сведения о том, что микробиом может формироваться у  млекопитающих еще до рождения, появились в 2008 году. Исследователи из университета Комплутенсе в Мадриде (Complutense University of Madrid) добавляли в корм беременным мышам молоко, содержащее меченые микроорганизмы. За день до назначенного срока родов мышам провели кесарево сечение в стерильных условиях, а у новорожденных мышей исследовали меконий, в котором обнаружили меченые бактерии.

Ю.Г. Антипкин Ю.Г. Антипкин

В 2009 году американские исследователи опубликовали данные об изоляции из человеческой плаценты ДНК бифидобактерий и лактобацилл. По мнению исследователей, функция обнаруженных в плаценте нуклеиновых кислот может заключаться в способствовании более раннему, чем предполагалось, развитию иммунных ­механизмов Th 1 типа через активацию Toll‑9-подобного рецептора.

Е.Е. Шунько Е.Е. Шунько

Способность нормальной микрофлоры женщины преодолевать плацентарный барьер была доказана в 2012 году группой ученых из Университета Валенсии, обнаружившей бактерии в меконии новорожденных ­детей. Позже присутствие микроорганизмов в меконии было подтверждено другими исследованиями. Авторы этих работ установили зависимость здоровья ребенка от таксономического состава обнаруженных микробных сообществ. Так, преобладание в меконии условно-патогенных бактерий ассоциировалось с предрасположенностью младенцев к аллергическим и респираторным заболеваниям.
В 2014 году исследователи из Техасской детской больницы в Хьюстоне определили нуклеотидные последовательности ДНК бактерий из плацент 320 женщин. В исследованных тканях был обнаружен удивительно широкий спектр бактерий. Выявление этого микробного сообщества свидетельствует о существовании уникального плацентарного микробиома, который, бесспорно, представляет важнейшее значение для развития плода и последующего становления микробной системы ребенка.
Используя метагеномный анализ, ученые обнаружили в плаценте бактерии пяти основных типов микробиома взрослого человека: Firmicutes, Tenericutes, Proteobacteria, Bacteroidetes и Fusobacteria.
Главной неожиданностью для ученых стало то, что эти микроорганизмы отличались от кишечных и вагинальных микросимбионтов женщин, но оказались идентичными бактериям, широко представленным в составе биоценоза ротовой полости. При этом плацентарный микробиом женщин, родивших преждевременно (до 37 недели беременности), имел существенные отличия по сравнению с составом микробиома родильниц, выносивших ребенка полный срок. В связи с этим был сделан вывод о том, что патологический микробиом плаценты может быть фактором риска преждевременных родов. Кроме того, как установили исследователи, на состав плацентарной микрофлоры негативно влияют перенесенные матерью до родов инфекционные заболевания, прежде всего инфекции ­мочевыводящих путей в первый триместр беременности.
Следует отметить, что микрофлора ротового происхождения обнаруживалась в амниотической жидкости женщин и ранее. Так, еще в 2002 году появилось сообщение об изоляции из околоплодных вод беременных с запланированным кесаревым сечением фузобактерий и стрептококков, идентичных микрофлоре ротовой ­полости. Но тогда исследователи сделали вывод о возможности инфицирования околоплодных вод условно-патогенными микроорганизмами за счет их транслокации из ротовой полости по кровотоку и предложили рассматривать этот феномен в качестве одного из маркеров осложнений беременности.
Выявление у плаценты собственного микробиома, ­который, бесспорно, оказывает существенное влияние на рост и развитие плода, свидетельствует о более масштабном влиянии симбиотической микрофлоры женщины на здоровье ребенка, чем предполагалось еще недавно.
Встреча с физиологическими микроорганизмами уже в утробе матери – ​это важнейший механизм длительной адаптации плода и его иммунологического аппарата к жизни в мире микробов, в который он попадет после рождения. В этой связи чрезвычайно важным представляется оздоровление микробиома женщины еще на стадии планирования беременности с дальнейшим поддержанием его нормального состояния на протяжении всей беременности и периода грудного вскармливания ­ребенка, т.е. в периоды максимального воздействия ­микробиоты женского организма на формирование у ребенка собственного микробиома. При этом внимание должно уделяться не только состоянию кишечного и вагинального микробиоценозов, но и всех остальных биотопов организма, включая ротовую полость.
После рождения организм ребенка пополняет свой начальный пренатальный микробиом, прежде всего, биотой родовых путей матери и ее кожи. Этот второй этап колонизации чрезвычайно важен для формирования полноценной микробной системы новорожденного. Дети, рожденные путем кесарева сечения и лишенные поступления в биотопы вагинальной и кишечной микрофлоры матери, отличаются более длительным и болезненным конструированием микробиоценозов, чаще подвергаются колонизации госпитальными штаммами, развитию дисбиозов и инфекционных заболеваний.
Важнейшее значение имеет поступление в пищеварительный тракт младенца сразу же после рождения первых порций молозива, содержащего не только ценные питательные, иммунные и бифидогенные факторы, но и живую микрофлору.
Согласно результатам работы группы испанских и финских ученых, молоко здоровой женщины содержит сотни видов различных бактерий. Причем наибольшим разнообразием отличается молозиво, в котором ученые обнаружили более 700 видов микроорганизмов.
В нормальных условиях микробиом женского молока представляет собой дополнительную дозу физиологических бактерий, попадающих per os в пищеварительный тракт ребенка. Это эффективный природный синбиотик, играющий существенную роль в оптимизации становления микробиома в постнатальном периоде. С увеличением периода лактации состав молока меняется в сторону уменьшения видового разнообразия, что ассоциируется с увеличением разнообразия собственной микрофлоры младенца и снижением потребности в притоке такого видового разнообразия микрофлоры с ­молоком. Большее значение на этом этапе, очевидно, ­приобретает усиление формирующегося микробиома за счет бифидогенных и иммунных факторов молока.
Таким образом, природой предусмотрен целый ряд факторов, способствующих заселению биотопов ребенка физиологической микрофлорой, усиливающей его адаптационные механизмы при переходе в новую, значительно более агрессивную среду обитания.
Сроки первого прикладывания к груди и грудное вскармливание ребенка вносят существенный вклад в формирование здорового микробиома. Дети, получаю­щие грудное молоко, отличаются от детей, вскармли­ваемых адаптивными смесями, более здоровым кишечным микробиомом, имеют лучшую устойчивость к инфекционным заболеваниям, для них характерно физиологическое развитие механизмов иммунного ответа.
Одним из важнейших регуляторов состава и функционального разнообразия микробиома, соответствующего­ различным возрастным этапам жизни, является рацион питания ребенка. Установлено, что с увеличением возраста младенца и при введении прикорма значительно возрастает филогенетическое разнообразие сообщества микробных симбионтов. При завершении периода грудного вскармливания микробиом ребенка очень быстро становится идентичным микробиому взрослого человека, что наделяет его новыми свойствами, в том числе способствует эффективному использованию в качестве энергетического и пластического материала нутриентов новой, более сложной пищи.
Огромный биологический потенциал микробиома и его уникальная роль в формировании и поддержании здоровья ребенка свидетельствует о необходимости усиления внимания ученых и практикующих врачей к вопросу оптимизации процесса становления микробной системы в пери- и постнатальном периодах и сохранения его в здоровом состоянии в дальнейшем.
В связи с чрезвычайно сложным, мультифакторным и многоэтапным процессом физиологической микробной колонизации новорожденные и дети раннего возраста­ представляют наиболее уязвимый контингент населения относительно серьезности последствий расстройств ­микробиомного характера. Если у взрослых и детей ­старшего возраста дисбиозы обусловлены нарушением уже сформировавшегося микробиома, то у детей раннего возраста дисбиозы развиваются на фоне нарушения природных, очень хрупких механизмов первичного становления микробиоты. Неонатальные микробиомные расстройства очень быстро хронизируются и сформированный в раннем возрасте патологический микробиом в дальнейшем очень сложно поддается восстановлению. Вместе с тем находящийся в стадии становления микробиом новорожденного значительно легче возвратить к нормальному процессу, чем сформировавшиеся в более взрослой жизни постоянные микробиомы.
Поскольку физиологические процессы, происходящие на первом году жизни, особенно в неонатальном периоде, закладывают фундамент для дальнейшего здоровья ребенка, вопросы становления микробиома, регулирующего взаимоотношения между организмом и окружающей средой и способствующего оптимальной адаптации ребенка к внеутробным условиям жизни, ­заслуживают большого внимания.
Формирование микробиома младенца происходит в неразрывной связи с онтогенетическим развитием мукозального и системного иммунитета, физиологическим созреванием и развитием органов пищеварительной, нервной и эндокринной систем. Поэтому нормальный процесс заселения биотопов физиологической микробиотой, ­прежде всего, препятствует нарушениям в этих звеньях ­гомеостаза, а также предотвращает развитие патологии, ассоциированной с нарушением витаминного и минерального обмена, в частности рахита, железо­дефицитной анемии и др. Поэтому использование ­профилактических ­мероприятий, способствующих ­оптимизации становления здорового микробиома и предупреждения его патологических изменений, как у женщины, так и у ее ребенка имеет значение в формировании и сохранении здоровья детей.
В связи с тем, что ключевую роль в формировании микробиома младенца играет микрофлора матери, причем практически всех локальных биоценозов (кишечника, урогенитальной системы, кожи, ротовой полости, молочных протоков) и на всем этапе беременности и грудного вскармливания, здоровье женщины является основным фактором, определяющим становление и функционирование микробиома ребенка. Даже покидая организм матери, иммунологически незрелый организм новорожденного в первые недели жизни, т.е. в период наиболее активного формирования его собственной микробной системы, оказывается полностью зависимым от активности микробиома матери. Ее здоровая ротовая, вагинальная, кишечная и кожная микрофлора при поддержке иммунных, пробиотических и пребиотических факторов грудного молока, способствующих селективной пролиферации в биотопах ребенка наиболее физиологических для его организма бактериальных симбионтов, благоприятствует становлению у новорожденных физиологического микробиома и благополучной постнатальной адаптации их организма.
В то же время патологический микробиом матери является источником инфицирования ребенка микрофлорой, опасной для здоровья новорожденного. Это свидетельствует о необходимости своевременного предупреждения развития или усложнения дисбиотических нарушений.
Оздоровление микробиома женщины до начала беременности, а затем и на протяжении всего срока вынашивания ребенка способствует формированию оптимального микробиомного и иммунного гомеостаза в ­системе «мать – плацента – плод» и физиологической микробной колонизации организма новорожденного. При отсутствии профилактических мероприятий у младенца могут сформироваться устойчивые нарушения микробиома, которые с увеличением возраста устранить значительно сложнее, поскольку патологический биоценоз успевает запустить развитие хронических нарушений в различных органах и системах и, прежде всего, в иммунной системе.
Актуальность проблемы дисбиозов у женщин репродуктивного возраста, особенно во время беременности и послеродовом периоде, и у новорожденных способствовала активизации исследований в области пробиотической профилактики и терапии в акушерстве, гинекологии и неонатологии. Результаты исследований позволяют сделать вывод о том, что пробиотики должны стать обязательным компонентом схем подготовки женщин к зачатию, профилактики осложнений беремен­ности и родов, а также реабилитации женщин после внутрибольничного инфицирования, перенесенных гнойно-септических процессов и другой патологии, ­ассоциированной с микробиомными нарушениями.
Назначение комплексной пробиотической профилактики беременным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ассоциированными с нарушениями микробиомов кишечника и влагалища, способствовало улучшению состояния здоровья новорожденных. Женщины принимали мультипробиотики из серии Симбитер® интравагинально и per os. Кроме того, перед родами и после них мультипробиотичес­кой суспензией обрабатывали соски и ареолы молочных желез пациенток. Трехмесячное ­наблюдение показало, что у новорожденных от матерей, прошедших комплекс пробиотической подготовки, ­легче протекал период неонатальной адаптации, у этих детей быстрее формировался физиологический микробиом, значительно реже развивались инфекционные и неврологические заболевания.
Назначение пробиотиков на основе физиологических бактерий является весьма эффективной мерой профилактики некротического энтероколита и других инфекционных заболеваний, которые являются одной из основных причин смертности у недоношенных новорожденных с очень низкой массой тела при рождении. Многими ­исследованиями показано, что энтеральное введение пробиотиков значительно уменьшает количество случаев тяжелого некротического энтероколита у детей и, кроме того, приводит к достоверному снижению смертности от этого заболевания.
Исследования показали, что грудное вскармливание и добавление пробиотиков, содержащих бифидобактерии, может поддержать оптимальный состав микробиома кишечника и улучшить ответ на вакцины в раннем детском возрасте. Полагают, что преобладание в микробиоме детей бифидобактерий может стимулировать ­развитие вилочковой железы и иммунологические ответы как на пероральные, так и на парентеральные вакцины. В то же время уменьшение количества бифидобактерий и увеличение популяций условно-патогенных ­микроорганизмов может способствовать возникновению системного воспаления, развитию иммуносупрессии и менее выраженному ответу на введение вакцин.
Ряд исследований, посвященных изучению влияния пробиотиков, принимаемых матерью и ребенком в перинатальный и постнатальный периоды, показывают перспективы пробиотической профилактики развития атопических заболеваний у младенцев. Очень важно при этом использование пробиотиков как беременными, так и детьми после рождения.
Выбор пробиотика для новорожденных играет ключевую роль в получении позитивного результата. «Детский» пробиотик должен обладать рядом биологических характеристик, прежде всего убедительно доказанной безопасностью. С целью предупреждения отдаленных нежелательных результатов влияния на здоровье ребенка, следует воздержаться от рутинного использования многих пробиотиков, содержащих виды микроорганизмов, не типичные для микробиома ребенка, а также дополнительные ингредиенты немикробного происхождения.
Начиная с 2001 года украинские неонатологи используют у новорожденных для профилактики микробиомных нарушений и ассоциированной с ними патологией отечественный мультипробиотик Симбитер® ацидофильный. Многолетняя практика использования мультипробиотика показала его хорошую переносимость и безопасность при использовании даже у глубоко недоношенных детей.
Прием Симбитера ацидофильного ведет к быстрому и эффективному восстановлению баланса кишечной микрофлоры, а также нормализации функции желудочно-кишечного тракта у преждевременно родившихся детей. Использование мультипробиотика в составе комплексных схем лечения недоношенных детей с некротическим энтероколитом и сепсисом способствует повышению эффективности их лечения и ускорению физиологического созревания организма.
Таким образом, пробиотическая оптимизация процесса формирования микробиома у беременных и новорожденных, в том числе преждевременно родившихся детей, является одним из эффективных подходов к их благополучной постнатальной адаптации и оздоровлению детской популяции.

Список литературы находится в редакции.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Педіатрія

30.11.2017 Педіатрія Пульмонологія та оториноларингологія Антибіотикорезистентність у педіатрії. Роль фітотерапії з доведеною ефективністю

Антибіотикорезистентність (АБР) залишається глобальною й вкрай актуальною проблемою сучасності. Як свідчать статистичні дані, щороку у світі через АБР гине не менше 700 тис. осіб; за прогнозами експертів, у 2050 р. цей показник становитиме 10 млн осіб на рік (O’Neill J., 2014). Доведено, що самі бактерії винайшли антибіотики (АБ) і відразу ж навчилися виробляти до них резистентність приблизно 2-2,5 млрд років тому (Spellberg B. et al., 2013; Bhullar K. et al., 2012; Spellberg B., 2016). ...

30.11.2017 Неврологія Педіатрія Первичная артериальная гипертензия у детей и подростков: диагностика и терапия

В тематической лекции заведующего кафедрой педиатрии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (г. Киев), доктора медицинских наук, профессора Юрия Владимировича Марушко представлены эпидемиологические данные, описаны базовые подходы к диагностике и дан подробный анализ особенностей лечения артериальной гипертензии (АГ) у детей и подростков....

29.11.2017 Інфекційні захворювання Педіатрія Фитопрофилактика развития острых респираторных заболеваний у детей

Острые респираторные инфекции (ОРИ) на протяжении последних десятилетий занимают первое место в структуре острой инфекционной патологии у детей [4, 5] – их доля достигает 90%. Разнообразие и многочисленность возбудителей инфекционных заболеваний, с которыми постоянно сталкивается слизистая оболочка респираторного тракта (в среднем городской житель во время вдоха вдыхает не менее 104-105 различных микроорганизмов), предполагает наличие сложной организации локальной защиты дыхательной системы....

08.11.2017 Педіатрія Синдром гиперактивности у детей: диагностика и лечение

В мероприятии, посвященном памяти академика Бориса Яковлевича Резника, приняли участие более 600 ведущих ученых и врачей-клиницистов из всех регионов Украины и ближнего зарубежья....