0 %

Метаболическая память как общий патогенетический механизм артериальной гипертензии и атеросклероза

01.10.2017

Статья в формате ПДФ

Термин «метаболическая память», имеющий несколько синонимов (например, гликемическая память), хорошо знаком эндокринологам, поскольку негативная метаболическая память – ведущий механизм патогенеза осложнений при сахарном диабете (СД), не зависящий от текущего уровня гликемии. Клиническое подтверждение феномена метаболической памяти было получено в ходе масштабного клинического исследования СД 1 типа DCCT (Diabetes Complications and Control Trial) и последующего исследования EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications). Сегодня этот термин все чаще упоминается в статьях, посвященных проблемам сердечно-сосудистых заболеваний, а на кардиологических форумах обсуждаются способы «коррекции» метаболической памяти.

О современном видении проблемы метаболической памяти в кардиологии, влиянии данного феномена на сердечно-сосудистый риск и методах влияния на него мы попросили рассказать профессора кафедры внутренней медицины 3 ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», доктора медицинских наук Елену Акиндиновну Коваль.

Для того чтобы разобраться в относительно новом для кардиологов термине, необходимо вспомнить о таком феномене, как гликирование. Гликирование – основная причина спонтанного нарушения структуры внутриклеточных и внеклеточных белков различных физиологических систем. Конечные продукты гликирования (КПГ) образуются в результате неферментативного взаимодействия восстанавливающих сахаров и белков. Гликозилированный гемоглобин, который используется в качестве маркера уровня гликемии у пациентов с СД, является КПГ. Одновременно с изменением других метаболических параметров (показателей липидного и углеводного обмена), повышенный уровень КПГ способствует повреждению сосудистой стенки, увеличению ее жесткости, «старению» и, наряду с традиционными факторами риска, запуску патогенетических механизмов атеросклероза и артериальной гипертензии (АГ). В эксперименте показано, что повышенный уровень одного из предшественников КПГ – метилглиоксаля приводит к увеличению экспрессии в гладкомышечных клетках артерий нуклеарного фактора, молекул адгезии, провоспалительных цитокинов, тканевого фактора (L. Wu, B. Juurlink, 2002), тем самым способствуя развитию воспалительных изменений, дисфункции эндотелия и оксидативного стресса.

КПГ принимают участие в ремоделировании сосудистой стенки независимо от повышенного артериального давления – АД (M.C. Kneyber, R.P. Gazendam et al., 2009), особенно в ремоделировании, связанном с наличием воспалительных процессов (M. Baumann, T. Richart et al., 2009). Патологические изменения сосудистой стенки под влиянием повышенного уровня КПГ обусловлены образованием поперечных «сшивок» между КПГ и коллагеном, а также взаимодействием КПГ с циркулирующими белками и КПГ-рецепторами. Клинически эти изменения проявляются в виде повышения систолического и пульсового АД. Таким образом, очевидна роль КПГ в повышении жесткости артерий, а этот процесс, в свою очередь, приводит к увеличению риска развития осложнений АГ. Повышение жесткости артерий у больных АГ в значительной части случаев коррелирует с наличием клинических проявлений атеросклероза, в частности ишемической болезни сердца (ИБС). Помимо ремоделирования сосудов на фоне повышения уровней КПГ происходит и ремоделирование миокарда вследствие повышения жесткости экстрацеллюлярного матрикса и гипертрофии кардиомиоцитов.

Вышеуказанные патогенетические механизмы задействованы при развитии как АГ, так и атеросклероза, и одновременное воздействие на эти механизмы будет способствовать замедлению прогрессирования кардиоваскулярного континуума, АГ и ИБС. На основании вышеизложенного можно утверждать, что гликирование биологически важных молекул приобретает все большее значение при изучении возможностей влияния не только на СД, но и на процесс старения сосудов и риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

В этой связи весьма перспективными в плане предотвращения развития осложнений представляются методы «коррекции» метаболической памяти. При этом возникают два важных вопроса: насколько рано следует начинать воздействовать на этот феномен и следует ли использовать специфические средства, такие как аминогуанидин, блокирующий образование КПГ, или аладжебриум, разрушающий поперечные связи КПГ с белками? Следует отметить, что последний продемонстрировал весьма скромные или нейтральные результаты при применении у пациентов с уже сформированной патологией. Кроме того, возникает вопрос: можем ли мы воздействовать на метаболическую память с помощью препаратов, которые стандартно применяются при АГ и ИБС? Это крайне важно с учетом того, что таким больным назначают как минимум 3-4 препарата, обязательных к применению, и попытки рекомендовать прием дополнительных специфических агентов в таких ситуациях обречены на неуспех. Для того чтобы ответить на эти вопросы, рассмотрим, какие процессы происходят на основных этапах формирования метаболической памяти:

– повышение АД и развитие дислипидемии: на этом этапе наблюдается гипертрофия кардиомиоцитов, происходит увеличение их жесткости, формируется гипертрофия миокарда;

– начало изменения процессов гликирования: этому этапу соответствует возникновение реактивного интерстициального фиброза, происходит ускорение развития атеросклеротического процесса, возникают острые коронарные события;

– повышение уровней КПГ и рецепторов к ним: наблюдаются стойкие изменения сосудистой стенки и сосудистого русла, фиброз миокарда.

По поводу сроков начала воздействия на метаболическую память следует отметить, что восстановление нормального строения белков, нарушенное вследствие гликирования белков, происходит крайне медленно, поэтому мероприятия следует начинать как можно раньше. Совершенно очевидно, что при наступлении третьего этапа, когда происходят повышение уровней КПГ и малообратимые изменения в сосудистой стенке и миокарде, затормозить и обеспечить обратное развитие патологического процесса чрезвычайно трудно.

С этой точки зрения очень важно, что уже на первом этапе формирования метаболической памяти мы можем воздействовать на этот процесс путем применения антигипертензивной и гиполипидемической терапии, то есть путем стандартного лечения АГ и ИБС. Следующий неизбежный вопрос: имеются ли предпосылки для того, чтобы рассчитывать на эффективность в этом отношении базисных препаратов для лечения АГ и ИБС?

Рассматривая с этой позиции статины, которые рекомендованы всем пациентам с ИБС и больным АГ высокого риска, сразу приведем данные, полученные в исследовании с аторвастатином, для которого показано достоверное снижение уровня КПГ и протеинурии (Nakamura, 2010). На сегодня эксперты сходятся во мнении, что влияние аторвастатина на выживаемость пациентов высокого риска, находящихся на различных этапах кардиоваскулярного континуума (как с АГ, так и с различными формами ИБС), обусловлено не только его выраженным гиполипидемическим действием, но и многочисленными плейотропными эффектами – противовоспалительным, ангиопротекторным, антиоксидантным и другими. Назначение статинов пациентам с АГ и ИБС замедляет патологические процессы, происходящие в сосудистой стенке; таким образом, раннее применение статинов следует рассматривать как один из способов воздействия на метаболическую память.

С точки зрения влияния на эндотелиальную дисфункцию и процесс ремоделирования сосудистой стенки можно утверждать, что для ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов кальция (АК) также имеются клинико-биохимические предпосылки в отношении модуляции метаболической памяти. Особенно интересны данные, полученные для одного из лучших представителей группы АК – амлодипина.

Амлодипин – препарат, обладающий не только длительным (>24 ч) антигипертензивным действием, но и многочисленными дополнительными эффектам, в том числе антиатеросклеротическим. Установлено, что амлодипин обладает антиоксидантной активностью (P.R. Mason et al., 1992; Х. Zhang et al., 1998; L. Chen et al., 1997), а также ремоделирующим действием на мембраны клеток гладкой мускулатуры сосудов (L. Chen et al., 1997). Кроме того, амлодипин способен подавлять пролиферацию, миграцию клеток гладкой мускулатуры сосудов и апоптоз эндотелиальных клеток, увеличивать продукцию оксида азота эндотелиальными клетками, подавлять экспрессию матриксных металлопротеиназ (U. Ikeda et al., 2000). Очевидно, что все эти механизмы обеспечивают позитивный результат в отношении стабилизации атеросклеротических бляшек и сосудистого ремоделирования у больных ИБС и позволяют снизить риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у данной категории пациентов.

В ходе рандомизированного двойного слепого исследования PREVENT амлодипин в дозе 10 мг/сут у пациентов с симптомной ИБС достоверно замедлял прогрессирование атеросклеротического поражения сонных артерий (уменьшал толщину комплекса интима-медиа), в том числе у пациентов с СД 2 типа по данным ультрасонографии. В проспективном двойном слепом рандомизированном исследовании CAPARES с участием больных ИБС, которым выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), установлено, что терапия амлодипином (начальная суточная доза – 5 мг с последующим ее повышением до 10 мг), которая начиналась за 2 нед до процедуры и продолжалась 4 мес, приводит к снижению частоты возникновения потребности в повторной ЧКВ и эпизодов ишемии.

Наиболее значимые данные, подтверждающие антиатерогенный эффект амлодипина, были получены в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CAMELOT с участием пациентов с ИБС, подтвержденной данными коронароангиографии. В этом исследовании амлодипин, который добавляли к стандартной современной терапии ИБС, обеспечивал большее замедление прогрессирования атеросклероза по данным внутрисосудистого УЗИ, а также снижал частоту кардиоваскулярных событий по сравнению с плацебо.

Установлено также, что сочетанное применение АК и аторвастатина еще более усиливает антиатеросклеротический эффект (исследование REGRESS), и в исследовании ASCOT-LLA, в котором у пациентов с АГ высокого риска к терапии амлодипином (± периндоприл) добавляли аторвастатин, продемонстрированы важные клинические эффекты (снижение смертности и риска кардиоваскулярных осложнений), обусловленные во многом синергизмом этих двух препаратов.

Таким образом, препараты, широко применяющиеся в лечении АГ и ИБС – амлодипин и аторвастатин, предоставляют возможность эффективного влияния на общее патогенетическое звено этих двух заболеваний – негативную метаболическую память. Сочетанное применение амлодипина и аторвастатина воздействует на патогенетические механизмы атеросклероза и ремоделирования сосудистой стенки, обеспечивая значимые клинические результаты и снижение риска не только на ранних, но и на продвинутых стадиях патологических процессов. Тем не менее оптимальной тактикой является раннее назначение терапии пациентам, у которых обнаружены такие факторы риска, как повышенное АД, дислипидемия, эндотелиальная дисфункция, – только при таком условии возможно прервать и обратить вспять те глубокие негативные изменения метаболизма, которые сердце и сосуды, к сожалению, «запоминают» надолго.

Подготовила Наталья Очеретяная

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

13.10.2017 Кардіологія Ингибирование ксантиноксидазы как путь улучшения сердечно-сосудистых исходов

Мужчина 54 лет обратился для рутинной консультации из-за повышенного артериального давления (АД). На момент осмотра АД – 142/90 мм рт. ст., пульс – 72 уд./мин. Лабораторные исследования показали нормальные почечные анализы и уровень мочевой кислоты (МК) – 9,2 мг/дл. Повлияет ли этот показатель на ваше решение по обследованию и лечению?...

13.10.2017 Кардіологія Оптимальные подходы к лечению пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца

24-26 мая в Киеве состоялась научно-практическая конференция «Медико-социальные проблемы артериальной гипертензии в Украине», включавшая многочисленные симпозиумы и дискуссии касательно наиболее актуальных вопросов клиники, диагностики и лечения гипертонии....

12.10.2017 Кардіологія Ревматологія Милдронат®: механизмы действия и области применения

Проблема своевременной диагностики и медикаментозного лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы – одна из актуальнейших в современной медицине, поскольку эти заболевания по-прежнему являются причиной высокого уровня смертности, существенного снижения качества жизни и инвалидизации пациентов. Несмотря на важность для благоприятного терапевтического исхода коррекции поведенческих факторов риска, в подавляющем большинстве случаевтакой исход может обеспечить только эффективная лекарственная терапия....

12.10.2017 Кардіологія Ревматологія Ефективність фіксованої комбінації раміприлу/амлодипіну (Хартил®-АМ) в пацієнтів з гіпертензією і діабетом

Розповсюдженість цукрового діабету (ЦД) продовжує зростати в усьому світі, зокрема в Угорщині. Захворюваність і смертність серед пацієнтів з ЦД приблизно в 4 рази вищі порівняно із загальною популяцією. Діабет часто поєднується з артеріальною гіпертензією (АГ). У Фрамінгемському дослідженні АГ зустрічалась у 1,5 рази частіше в пацієнтів з ЦД порівняно з популяцією без діабету. Згідно з Угорським реєстром гіпертензії, 80% пацієнтів з ЦД мають підвищений артеріальний тиск (АТ). У дослідженні UKPDS після 8 років спостереження було продемонстровано, що в учасників з ЦД 2 типу більш інтенсивний контроль АТ (144/82 vs 154/87 мм рт. ст.) знижує ризик інсульту на 44%, мікросудинних ускладнень на 37%, ускладнень діабету на 24% і смерті від діабету на 32%....