0 %

Диуретики в лечении хронической сердечной недостаточности: комбинированная терапия фуросемидом и спиронолактоном

11.10.2017

Cтатья в формате PDF

Диуретики – базисные препараты в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН) вне зависимости от ее формы – с сохраненной (ХСНсохФВ) или сниженной (ХСНснижФВ) фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ). Цель применения – достижение и поддержание эуволемии с помощью самых низких эффективных доз. Увеличение экскреции натрия и воды обеспечивает быстрое уменьшение клинических проявлений задержки жидкости. В отличие от антагонистов ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатической нервной системы (СНС), нет значимой доказательной базы в отношении влияния диуретиков на смертность и заболеваемость, при том что в большинстве рекомендаций они отнесены к классу I.

Cochrane-метаанализ показал, что при ХСН петлевые и тиазидные диуретики способны снижать риск смерти и ухудшения течения СН, повышать переносимость физических нагрузок (R. Faris еt al., 2002, 2012). Учитывая ассоциацию приема диуретиков с ухудшением прогноза, важным условием диуретикотерапии является применение минимально эффективных доз – это ключевое условие реализации благоприятных эффектов ингибиторов РААС и СНС. На фоне необоснованно низких доз диуретиков дальнейшая задержка жидкости чревата уменьшением реакции на ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и увеличением риска при применении β-блокаторов. Использование неадекватно высоких доз ведет к развитию гиповолемии, гипотензии, снижению функции почек при одновременном приеме ингибиторов РААС.

Диуретики требуются абсолютному большинству пациентов с клиническими проявлениями ХСН. Проблематичен вопрос профилактического назначения диуретиков: существуют исследования об эффективности малых доз диуретиков у бессимптомных пациентов с ХСН с точки зрения их влияния на прогноз и функцию почек (Y. Znang et al., 2015).

Ведение больных с отечным синдромом требует ограничения употребления поваренной соли (в пределах 3-4 г/сут) и жидкости (до 1 л/сут), пересмотра медикаментозной терапии (исключение нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикоидов, препаратов с нефротоксическим действием и др.).

Общие подходы к применению диуретической терапии:

  • назначение диуретиков осуществляется на фоне нейрогормональной блокады (иАПФ и β-блокаторов);
  • рекомендуется режим ежедневного приема диуретиков;
  • использование минимальных эффективных доз и титрование доз диуретиков (с постепенным их повышением);
  • назначение диуретиков идет от более слабых к более сильным препаратам, от монотерапии к комбинированной;
  • стремительная дегидратация («ударный диурез») не является оправданной: она сопряжена с гиперактивацией нейрогормональных систем, гиповолемией, гипонатриемией с последующей рикошетной задержкой жидкости и натрия, ухудшается качество жизни, повышается риск госпитализации, прогрессирования ХСН;
  • мочегонная терапия осуществляется в две фазы: 1) активную – в период гипергидратации и 2) поддерживающую – для сохранения эуволемического состояния после достижения компенсации;
  • снижение доз (титрация на понижение доз) осуществляется при уменьшении признаков задержки жидкости, увеличении толерантности к физическим нагрузкам;
  • крайне нежелательно быстрое прекращения длительной диуретической терапии ввиду риска развития синдрома рикошета;
  • контроль (самоконтроль с ведением дневников) уровней диуреза, массы тела, артериального давления, частоты сердечных сокращений, электролитов крови (Е.И. Емелина, 2015).

Для длительного применения в лечении ХСН применяются тиазидные/тиазидоподобные, петлевые и калийсберегающие диуретики – прямые и антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР). Ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) используются кратковременно для уменьшения развивающегося алкалоза и связанного с ним снижения эффективности диуретиков. Различия в механизмах действия определяют отличия в выраженности, быстроте наступления, длительности действия, спектре побочных реакций.

Стартовая монотерапия предполагает использование петлевых или тиазидных диуретиков. Тиазидные диуретики имеют ограничения, связанные с функциональным состоянием почек (неэффективны при скорости клубочковой фильтрации – СКФ <30 мл/мин), умеренная диуретическая активность (блокада 10-15% реабсорбции натрия) определяет необходимость использования достаточно высоких доз, сопряженных с метаболическими побочными реакциями. Длительное действие (>12 ч) может вести к никтурии, нарушению сна. У пожилых полиморбидных пациентов высокий риск тиазид-ассоциированной гипонатриемии определяет предпочтительность петлевых диуретиков (G. Liamis et al., 2016).

Петлевые диуретики отличает наиболее выраженная, быстрая и короткая реакция. Блокируют 20-30% фильтруемого натрия в восходящем отделе петли Генле. Для фуросемида начало действия составляет минуты при внутривенном, 30 мин – при пероральном применении. Наиболее выраженное в группе влияние на системную гемодинамику при внутривенном введении существенно в условиях отека легких и декомпенсированной острой СН. Характерна рикошетная реакция в ответ на активацию РААС – резкий рост концентраций ангиотензина и альдостерона.

АМКР – спиронолактон, эплеренон – имеют двоякую цель применения при ХСН. В малых дозах рекомендованы как нейрогормональные блокаторы для улучшения прогноза при ХСНснижФВ (D.A. Sica, 2015). По-видимому, благоприятное влияние на прогноз они имеют и при ХСНсохФВ. Первоначально регистрируемое отсутствие влияния спиронолактона на прогноз у пациентов с ХСНсохФВ в исследовании TOPCAT сменилось констатацией регионарных различий. Отсутствие положительного эффекта в России, в противоположность результатам медицинских центров Северной Америки, связывают не только с диагностическими огрехами, но и с неприменением спиронолактона у большинства пациентов, что было установлено на основании определения продукта его распада канренона в биопробах (S. de Denus et al., 2017).

Мочегонные дозы спиронолактона составляют ≥50 мг. Развитие правожелудочковой СН, вовлеченность в патологический процесс печени, формирование асцита характеризуются высоким уровнем циркулирующего альдостерона, что определяет необходимость в высоких дозах спиронолактона для обеспечения диуретического эффекта (A. Vazir, M. Cowie, 2013).

Комбинация петлевого диуретика и антагониста альдостерона рассматривается как наиболее рациональная в лечении отечного синдрома, поскольку усиление диуретической реакции сочетается с уменьшением нейрогормональной активации и снижением риска развития электролитных нарушений. В ряде исследований дозовое соотношение фуросемида и спиронолактона 1:2 определено как оптимальное. Фиксированная комбинация, включающая 20 мг фуросемида и 50 мг спиронолактона, уже более 30 лет применяется в лечении отечного синдрома при ХСН, циррозе печени, любых отеков в условиях гиперальдостеронизма (J. Yasky et al., 1986). Так, в лечении асцита при циррозе печени препаратом первого выбора является спиронолактон 50-100 мг с последующим титрованием дозы и добавлением петлевых диуретиков (E. Biecker, 2011). Вместе с тем сравнительное исследование монотерапии спиронолактона и комбинации фуросемид + спиронолактон показало меньшую частоту электролитных нарушений при большей клинической эффективности по таким параметрам, как снижение массы тела, уменьшение объема талии при комбинированной терапии (Z. Мuslim et al., 2016).

В лечении отечного синдрома при ХСН, напротив, препаратами первой линии являются петлевые диуретики, к которым добавляется АМКР, когда речь идет о более продвинутых стадиях СН. В реальной клинической практике комбинация петлевых диуретиков и АМКР назначается на ранних этапах. В метаанализе (8 исследований, 3929 пациентов) дополнительное назначение антагонистов альдостерона при ХСН I-II функциональных классов (ФК) по NYHA уменьшало смертность, риск регоспитализации, улучшало функцию сердца на фоне его обратного ремоделирования (L.-J. Hu et al., 2013).

Большинство исследований по изучению эффективности медикаментозной терапии относятся к ХСН с систолической дисфункцией. Вместе с тем в связи с прогрессирующим постарением населения отмечается существенный рост распространенности ХСНсохФВ. В когорте пожилых и старых людей, где крайне высока частота развития артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета, ишемической болезни сердца, она выступает превалирующей формой ХСН. Сравнительное исследование эффективности трех видов терапии у больных с ХСНсохФВ – 20 мг фуросемида, 20 мг фуросемида + 40 мг спиронолактона и 40 мг фуросемида + 100 мг спиронолактона – показало, что по таким показателям, как снижение числа повторных госпитализаций, меньшая частота электролитных нарушений, уменьшение симптомов и ФК по NYHA, уменьшение конечно-диастолического объема ЛЖ, увеличение ФВ ЛЖ, оптимальной является терапия 20 мг фуросемида и 40 мг спиронолактона (Z. Chen et al., 2016).

Целью исследования, проведенного на базе отдела клинической и эпидемиологической кардиологии Института геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, была оценка клинической эффективности и безопасности фиксированной комбинации 20 мг фуросемида + 50 мг спиронолактона (Фуростим, Alvogen, CША) у больных гипертонической болезнью (20 пациентов) пожилого и старческого возраста с ХСНсохФВ (табл. 1).


В исследование не включались пациенты с миокардиопатиями, клапанными поражениями сердца, перенесенным инфарктом миокарда, нарушениями ритма сердца, онкозаболеваниями, хронической обструктивной болезнью легких и другой клинически значимой соматической патологией. Перед включением в исследование все пациенты длительно (не менее 3 мес) находились на антигипертензивной терапии (иАПФ, сартаны, кальциевые антагонисты, β-блокаторы, индапамид), по показаниям принимали гипогликемические препараты, статины, антиагреганты. 12 пациентов самостоятельно эпизодически принимали фуросемид в дозе 20-40 мг/сут.

Общеклиническое исследование включало физикальный осмотр, электрокардиографию (ЭКГ), УЗИ внутренних органов, общий и биохимический анализы крови, анализ мочи. Эхокардиографическое исследование, проводимое на аппарате Xario SSA-660A (Toshiba, Япония), позволило на основе параметра ФВ ЛЖ исключить ХСНснижФВ и установить наличие и выраженность диастолической дисфункции согласно регламентированным диагностическим критериям: функциональным – соотношение Е/Е’ ≥13 усл. ед. либо среднее значение септально-латеральной скорости движения митрального кольца Е’ <9 см/с по данным тканевой допплерографии; дополнительным структурным критериям – наличие гипертрофии ЛЖ (индекс массы миокарда >115 г/м2 для мужчин, >95 г/м2 для женщин) либо увеличенное левое предсердие (индекс объема >34 мл/м2) (P. Ponikowski, 2016).

Фуростим назначали в дозе 1 капсула в сутки на протяжении 3 нед. Оценивались динамика симптомов, ФК СН, толерантность к физическим нагрузкам по результатам теста 6-минутной ходьбы, качество жизни согласно Миннесотскому опроснику для больных СН, баланс жидкости по разнице между диурезом и потребленной жидкостью, суточный диурез как среднее данных первых 3 дней диуретической терапии.

Под влиянием лечения наблюдалась положительная динамика симптомов – уменьшение одышки, отчетливая регрессия признаков задержки жидкости, что нашло отражение в уменьшении баллов по Миннесотскому опроснику (табл. 2).


Состояние эуволемии достигнуто у 80% больных. Формирование отрицательного баланса жидкости в организме, на что указывало увеличение суточного диуреза, привело к снижению массы тела к концу наблюдения. Обычно акцентируется, что избыточный диурез не желателен и потеря веса не должна превышать 1 кг/сут в условиях стационара и 0,7 кг/сут – дома (Е.И. Емелина, 2015). В условиях нарушения наполнения ЛЖ в диастолу при ХСНсохФВ у престарелых пациентов эти цифры должны быть еще меньше, поскольку снижение резерва функциональных возможностей почек сопряжено с повышенным риском гиповолемии вследствие избыточного диуреза, а это, в свою очередь, с усугублением недостаточности гемодинамического обеспечения организма.

Об адекватности диуретической терапии в режиме 1 капсула Фуростима в сутки свидетельствовало улучшение функционального состояния – отчетливо увеличилась дистанция пути, пройденного в процессе выполнения теста 6-минутной ходьбы. В то же время в анализируемой группе не установлено достоверных сдвигов со стороны ФК по NYHА (р<0,1), что в значительной степени связано с малочисленностью исследуемой выборки и диапазоном различий в функциональном состоянии в пределах каждого класса.

Важным аспектом диуретикотерапии у гериатрического контингента больных является ее безопасность. Назначение Фуростима сопровождалось дополнительным статистически значимым снижением артериального давления: систолического – со 151,4±2,8 до 140,7±2,4 мм рт. ст. и диастолического – с 92,3±1,8 до 83,8±1,7 мм рт. ст. Развития ортостатической гипотензии не зарегистрировано. Не выявлено ЭКГ-признаков электролитных нарушений. У 2 пациентов (10%) к концу лечения регистрировалось небольшое превышение верхней границы нормативных значений уровня калия в крови (5,5-5,6 ммоль/л). Аналогичные данные приводят другие исследователи: частота развития электролитных нарушений (гиперкалиемии/гипокалиемии) у пациентов с начальными стадиями ХСНсохФВ при использовании сходной комбинации (фуросемид 20 мг и спиронолактон 40 мг) составила 8,3%. В то же время как при монотерапии фуросемидом в дозе 20 мг, так и при использовании в комбинированной терапии более высоких доз препаратов (40 мг фуросемида и 100 мг спиронолактона) частота электролитных нарушений была существенно выше – соответственно 14,8 и 13,3% (Z. Chen et al., 2016). Тенденция к уменьшению расчетной СКФ (-2,4±1,1 мл/мин/1,73 м2) в обследуемой группе была статистически незначимой.

Таким образом, фиксированная комбинация фуросемид 20 мг + спиронолактон 50 мг (препарат Фуростим, Alvogen, CША) является оптимальной как стартовая комбинированная диуретическая терапия, исходя из принципа применения минимально низких эффективных доз. 3-недельная терапия Фуростимом в дозе 1 капсула в сутки у больных пожилого и старческого возраста с «гипертензивным фенотипом» ХСНсохФВ, II-III ФК по NYHA сопровождалась адекватной диуретической реакцией, выраженным, быстрым уменьшением симптомов застойной ХСН, улучшением качества жизни, повышением толерантности к физическим нагрузкам. Изученная комбинация отличается благоприятным профилем безопасности.

Список литературы находится в редакции.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

15.12.2017 Кардіологія Индивидуально ориентированный подход к назначению гиполипидемических лекарственных средств в программах первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярных заболеваний

Современная стратегия лечения дислипидемий основывается на представлениях о потенциальной предотвратимости развития атеросклероза и его осложнений, включая асимптомную и манифестную ишемическую болезнь сердца (ИБС) и нарушения мозгового кровообращения [24]. В настоящее время разработаны и применяются программы первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярных заболеваний атеротромботического генеза, разработанные различными медицинскими ассоциациями с высоким уровнем репутации [9, 10]. ...

15.12.2017 Кардіологія Эффективный контроль артериального давления 24 ч в сутки: выбираем препарат

В настоящее время лечение артериальной гипертензии (АГ) рассматривается не только как способ нормализации артериального давления (АД) и повышения качества жизни: главной целью терапии считается снижение сердечно-сосудистого (СС) риска и увеличение продолжительности жизни пациентов. Именно об этом должен помнить врач, выбирая препараты для медикаментозного лечения АГ, ведь каждый компонент терапии – ​это средство воздействия на определенное звено патогенеза заболевания....

15.12.2017 Кардіологія Тромбопрофілактика в Україні: сучасні світові тенденції

У всьому світі 13 жовтня вважається Днем боротьби з тромбоутворенням (World Thrombosis Day). Оголошений 2014 року Міжнародним товариством із тромбозу та гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH), він об’єднує понад 80 країн світу. За підтримки світової медичної спільноти щороку проводяться семінари, освітні форуми, консультації, мета яких – ​залучити широкий загал до проблем тромбопрофілактики. Цьогоріч Україна не стала винятком і долучилася до світової тенденції. В Україні проблема тромбозів стоїть дуже гостро, адже більш ніж половина летальних випадків є наслідком тромбозу. ...

15.12.2017 Кардіологія Бриджинг-тромбопрофілактика в періопераційному періоді у пацієнтів із супутньою кардіальною патологією

Близько 4 млн пацієнтів у Північній Америці та 5 млн (1% населення) в Європейському Союзі приймають непрямі антикоагулянти (НАК), найпоширенішим із яких є варфарин. Показання до їх застосування, як правило, пожиттєві. Найчастіше це профілактика кардіоемболічного інсульту при фібриляції передсердь (ФП). Від 20 до 50% пацієнтів із ФП іноді вимушені на короткий час припинити прийом НАК у зв’язку з оперативним втручанням або інвазивною маніпуляцією, що супроводжується ризиком кровотечі. Для утримання балансу між геморагічним і тромботичним ризиками такі пацієнти потребують тимчасового переходу на більш керовану антикоагуляційну терапію гепаринами....