0 %

Комбинация фулвестранта и палбоциклиба в сравнении с фулвестрантом и плацебо в лечении гормон-рецептор-позитивного HER21-негативного метастатического рака молочной железы, прогрессировавшего после предшествующей гормональной терапии

21.10.2017


Представлен окончательный анализ многоцентрового двойного слепого рандомизированного клинического исследования III фазы PALOMA‑3.

Введение
Борьба с резистентностью к гормональной терапии является одним из наиболее сложных аспектов лечения рака молочной железы (РМЖ) и предметом многочисленных исследований. В нескольких публикациях заявлено, что эффект гормональной терапии при гормон-рецептор-позитивном (HR+) РМЖ может быть связан с уровнями экспрессии рецепторов эстрогена.

Исследования резистентности к гормональной терапии и биологии эстрогенных рецепторов показали фундаментальную роль перекрестной связи сигнальных путей с различными рецепторами эстрогена и непосредственно с приобретением мутаций генов, кодирующих эстрогенные рецепторы. Доклинические модели также предполагают, что повышение уровня передачи сигнала от рецепторов факторов роста связано с приобретенной и впервые выявленной резистентностью к гормональной терапии.

Например, сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR2 взаимодействует прямо и косвенно с рецепторами эстрогенов, и активация этого пути через мутации PIK3CA (наиболее распространенная потенциально целевая мутация при HR+ РМЖ) или AKT дает устойчивость к селективным ­модуляторам или блокаторам рецепторов эстрогенов, таких как фулвестрант. Мутации в гене PIK3CA α-каталитической субъединицы PI3-киназы являются общим генетичес­ким событием при эстроген-рецептор-позитивном РМЖ. Однако клинические последствия модуляции этого сигнального пути с помощью комбинации ингибиторов PI3K с модуляторами и антагонистами рецепторов эстрогена, в частности фулвестрантом, являются невыясненными, многочисленные исследования продолжаются.

Активация оси CDK4/CDK6/E2F3 является общей особенностью люминального HR+ РМЖ. Гормональная терапия функционирует частично посредством подавления активности CDK4 и CDK6, и реактивация этих киназ связана с явлением гормонорезистентности.

Палбоциклиб представляет собой пероральные биодоступные селективные ингибиторы CDK4 и CDK6, которые предотвращают синтез ДНК посредством блокирования клеточного цикла от фазы G1 до S-фазы. Промежуточные результаты клинического исследования III фазы PALOMA‑3 продемонстрировали улучшение показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) у женщин с метастатическим РМЖ, ­которые получали терапию фулвестрантом в комбинации с палбоциклибом, по сравнению с теми, кто получа фулвестрант и плацебо, независимо от наличия менопаузы и применяемой линии терапии.


1 HER2 – рецептор эпидермального фактора роста 2 типа.

2 PI3K/AKT/mTOR - внутриклеточный сигнальный путь, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K), киназы AKT и mTOR.

3 E2F – фактор транскрипции.


Методы
PALOMA‑3 – ​проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проводившееся в 144 центрах 17 стран. Это исследование оценивало эффективность фулвестранта в комбинации с палбоциклибом или плацебо с добавлением гозерелина или без такового у женщин с HR+/HER2- метастатическим РМЖ, прогрессировавшим после предшествующей гормональной терапии. В исследование были включены женщины в возрасте ≥18 лет с любым статусом менструальной функции, показателями по шкале ECOG 0-1, оценкой опухоли согласно Критериям RECIST (версия 1.1) или поражением только костей с лизисом или смешанным лизисом, что могло быть оценено с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Пациентки исключались из исследования, если ранее получали любой ингибитор CDK, фулвестрант, эверолимус или ингибитор сигнального пути PI3K/mTOR; имели обширные висцеральные метастазы и риск возникновения угрожающих жизни осложнений в краткосрочной перспективе или неконтролируемые метастазы в ЦНС. Пациентки получали инъекции фулвестранта 500 мг внутримышечно в 1-й и 15-й дни первого курса, а затем в 1-й день каждого последующего курса (28 дней). Пациентки также принимали перорально палбоциклиб в дозе 125 мг либо плацебо 1 р/день в течение 3 недель в 28-дневном цикле. В период лечения фулвестрантом все женщины в пременопаузе или перименопаузе получали гозерелин. Опухоли оценивались в начале исследования и каждые 8 недель (±7 дней) в течение первого года и каждые 12 недель после этого по результатам КТ или МРТ. Состояние экспрессии гормональных рецепторов и HER2-статус оценивали с помощью проверенных антител к рецепторам эстрогена, прогестерона и HER2. Оценка статуса HER2 проводилась с помощью иммуногистохимического исследования с использованием HercepTest (диапазон 0-3+). При получении сомнительного результата в отношении статуса HER2 при иммуногистохимии использовалась флюоресцентная гибридизация in situ.

Результаты
С 7 октября 2013 г. по 26 августа 2014 г. в общей сложности 521 пациентку было распределено в группы комбинированной терапии фулвестрантом и палбоциклибом (n=347) или фулвестрантом и плацебо (n=174). Из них 347 пациенток (67%) имели метастазы в ≥2 локализациях и 406 (78%) – ​измеримые очаги заболевания. В группе палбоциклиба пациенток, ранее получавших гормональную терапию, было больше, чем в группе плацебо: 140 (40%) из 347 против 61 (35%) из 174. Химиотерапию по поводу метастатического поражения получили 177 (34%) пациенток. Медиана ВБП составила 9,5 мес (95% доверительный интервал – ​ДИ – ​9,2-11,0) в группе комбинированной ­терапии фулвестрантом и палбоциклибом по сравнению с 4,6 мес (ДИ 3,5-5,6) в группе фулвестранта и плацебо (относительный риск – ​ОР – ​0,46; 95% ДИ 0,36-0,59; p<0,0001) (рис.).

К моменту проведения анализа было зарегистрировано только 57 смертей – 36 в группе палбоциклиба и 21 в контрольной группе (29% из 197 событий, необходимых для проведения анализа общей выживаемости). Ни эффективность фулвестранта и палбоциклиба, ни вероятность дальнейшего прогрессирования заболевания более чем через 6 мес ­после включения в исследование не были существенно связаны с уровнем экспрессии рецепторов эстрогена или прогестерона.

Статус PIK3CA или гормональных рецепторов значимо не сказывался на уровне эффективности фулвестранта и палбоциклиба. Нейтропения всех классов отмечалась значительно чаще в группе палбоциклиба – ​у 279 (81%) из 345 пациенток, получивших хотя бы одну дозу препарата, чем в контрольной группе – ​у 6 (3%) из 172 пациенток. Фебрильная нейтропения в обеих группах развивалась крайне редко (3 против 1 случая соответственно). Лейкопения всех классов также чаще встречалась при лечении палбоциклибом, чем в контрольной группе: 171 (50%) из 345 против 7 (4%) из 172, как и лейкопения 3-4 классов. Серьезные побочные явления, вызванные любыми причинами, имели место у 44 (13%) из 345 пациенток в группе фулвестранта и палбоциклиба и у 30 (17%) из 172 в группе фулвестранта с плацебо.

В общей сложности 187 пациенток (54%) в группе фулвестранта и палбоциклиба вынуждены были снизить дозу из-за побочных эффектов. Из них 123 (36%) пациентки перенесли перерыв в терапии и у 117 (34%) было хотя бы одно снижение дозы во время исследования, по сравнению с 10 (6%) и 3 (2%) пациентками соответственно в группе фулвестранта и плацебо. Четырнадцать пациенток (4%) в группе фулвестранта и палбоциклиба и 3 (2%) в группе фулвестранта и плацебо прекратили лечение из-за побочных эффектов.

 

Выводы
В исследовании отмечено значительное улучшение ВБП у пациенток с HR+/HER2- метастатическим РМЖ, прогрессировавшим после предшествующей антигормональной терапии, которые проходили лечение комбинацией фулвестранта и палбоциклиба, по сравнению с пациентками, получавшими фулвестрант и плацебо. Также сделан вывод, что гормональная монотерапия имеет ограниченную эффективность у пациенток с прогрессированием ­заболевания после предшествующего лечения гормональными препаратами, независимо от клинической или молекулярно-детерминированной эндокринной чувствительности, что предполагает необходимость использования более эффективных комбинированных схем.  Эффек­тив­ность фулвестранта и палбоциклиба была отмечена ­независимо от длительности предшествующей гормональной терапии. Пациентки в этой популяции, как правило, считаются эндокринно-рефрактерными и традиционно являются кандидатами к проведению цитотоксической монохимиотерапии (например, с использованием таксана, капецитабина, эрибулина), которая часто имеет ограниченный эффект, редко дает значимый ­объективный ответ и, как правило, приводит к выраженным побочным ­эффектам и снижению качества жизни. Комбинация фулвестранта и палбоциклиба менее токсична.

Результаты предшествующих исследований показывают, что уровень экспрессии гормональных рецепторов напрямую коррелирует с эффектом гормональной терапии. В данном исследовании эффект фулвестранта и палбоциклиба при ­метастатическом РМЖ не был существенным образом связан с уровнем экспрессии рецепторов эстрогена или с чувствительностью к предшествующей гормональной терапии. При первичном РМЖ мутации PIK3CA связаны с более низкой скоростью возникновения метастазов в лимфатических узлах и отдаленных метастазов. PALOMA‑3 известно как исследование с самой большой зарегистрированной когортой ­ана­лиза мутации PIK3CA в ДНК плазмы у пациенток с ­прогрессированием ­заболевания после ­гормональной терапии. Эффективность лечения в этом исследовании не зависела от статуса мутации PIK3CA. Не было выявлено значимой разницы в ВБП или объективном ответе на терапию между пациентками с наличием мутаций PIK3CA или без таковых. После медианы наблюдения в течение 8,9 мес при оценке безопасности использования фулвестранта и палбоциклиба уровень побочных эффектов оставался достаточно низким. Прекращение лечения в связи с побочными явлениями было отмечено у 14 пациенток (4%) в группе палбоциклиба, что является значимо низким показателем в сравнении с другими препаратами, рекомендованными для таких больных.

Результаты исследования свидетельствуют, что использование ингибиторов CDK4 и CDK6 представляет собой новый эффективный и безопасный терапевтический ­подход для лечения пациенток с метастатическим РМЖ. Он эффективен независимо от степени ­эндокринной ­чувствительности, уровней экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, а также статуса мутаций PIK3CA.


Cristofanilli M., Turner N.C., Bondarenko I. et al., Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA‑3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2016; 17: 425-39.

Перевела с англ. Анна Кальченко

Статья напечатана при поддержке компании «Пфайзер Экспорт Би.Ви.», действующей через свое представительство в Украине.
WUKIBR0317013

Статья в формате PDF.

Спеціальний випуск тематичного номеру газети «Здоров’я України» «Онкологія, гематологія, хіміотерапія» 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

10.12.2018 Онкологія та гематологія Лікування хронічного мієлолейкозу (за рекомендаціями European LeukemiaNet)

...

10.12.2018 Онкологія та гематологія Рекомбинантный человеческий тромбопоэтин повышает эффективность применения комбинации циклофосфамида в средних дозах и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора с целью мобилизации стволовых клеток периферической крови у пациентов с множественной миеломой

Множественная миелома (MM) – ​распространенная онкогематологическая патология, рутинным методом лечения которой является аутологическая трансплантация кроветворных стволовых клеток (АТКСК). Применение в клинической практике инновационных лекарственных средств, включая бортезомиб и леналидомид, значимо повысило общую выживаемость пациентов с ММ [1], вследствие чего лечение ММ фактически вступило в «эру новых лекарств». ...

10.12.2018 Онкологія та гематологія Грибоподібний мікоз і синдром Сезарі

Група Т-клітинних лімфом шкіри (ТКЛШ) – ​гетерогенна група неходжкінських лімфом, що представляють собою злоякісну трансформацію резидентних Т-лімфоцитів шкіри (табл. 1) [1]....

10.12.2018 Онкологія та гематологія Рибоциклиб – ​первый и единственный ингибитор CDK4/6, который одобрен в США в качестве первой линии терапии рака молочной железы у женщин в пременопаузе, а также в качестве стартовой терапии в сочетании с фулвестрантом у женщин в постменопаузе

В настоящее время рибоциклиб является единственным ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6), который применяется в США в качестве первой линии ­терапии в комбинации с ингибитором ароматазы у женщин в пре-, пери- или постменопаузе с распространенным ­HR-позитивным HER2-негативным (HR+ HER2-) раком молочной железы (РМЖ)....