0 %

Практическое руководство EASL: диагностика и лечение пациентов с первичным билиарным холангитом

09.11.2017

Продолжение. Начало в № 15-16.

Стратификация риска при ПБХ
В руководстве отмечается, что даже при назначении урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) течение ПБХ может иметь склонность к прогрессированию и сочетаться с высоким риском развития осложнений со стороны печени, а также летального исхода. Поэтому эксперты рекомендуют оценивать вероятность возникновения терминальных осложнений у всех пациентов, а также определять наличие потенциальной потребности в дополнительной терапии (рис. 2).

Определение недостаточного ответа на терапию
По мнению экспертов EASL, неэффективность терапии должна определяться при помощи суррогатных конечных точек с учетом медленного прогрессирования заболевания (например, конечных точек, имеющих достоверно воспроизводимое прогностическое значение в различных когортах пациентов). Несмотря на перспективность, измерение жесткости печени остается недостаточно валидированным показателем, чтобы использовать его в качестве суррогатного маркера прогрессирования заболевания. В отличие от него определение стандартных печеночных тестов в динамике лечения подтвердило свою валидность в качестве простого и надежного прогностического метода. Эксперты предлагают оценивать биохимический ответ на терапию УДХК при помощи качественных определений, основанных на применении дискретных бинарных переменных, или количественных систем оценки, рассчитанных из непрерывных параметров.

Рекомендации
7.    EASL полагает, что терапия ПБХ должна быть направлена   на профилактику терминальных осложнений со стороны печени и лечение ассоциированных симптомов (III, 1).
8.   EASL рекомендует обследовать всех пациентов для определения риска развития прогрессирующего ПБХ (III, 1).
9.   EASL рекомендует считать, что наибольший риск возникновения осложнений ПБХ свойствен пациентам с недостаточным биохимическим ответом на терапию, а также больным циррозом (II‑2, 1).
10. EASL рекомендует официально признать, что наиболее сильными факторами риска недостаточного биохимического ответа на терапию являются ранний возраст установления диагноза (например, <45 лет) и поздняя стадия заболевания на момент первичного осмотра (III, 1).
11. EASL рекомендует обследовать всех пациентов для определения стадии заболевания, используя комбинацию неинвазивных тестов (билирубин, ЩФ, АСТ, альбумин, количество тромбоцитов, эластография) при первоначальном исследовании и во время динамического наблюдения (III, 1).
12. EASL рекомендует использовать повышенную сывороточную концентрацию билирубина и ЩФ в качестве суррогатных маркеров прогноза у пациентов с ПБХ; рутинный биохимический и гематологический анализы должны лежать в основе клинического подхода для стратификации индивидуального риска прогрессирования заболевания (II‑2, 1).
13. EASL рекомендует признать, что выживаемость пациентов без трансплантации печени на начальных стадиях заболевания с ЩФ <1,5 × ВГН и нормальным уровнем билирубина после одного года терапии УДХК не имеет существенных различий в сравнении с контрольной здоровой популяцией (II‑2, 1).
14. EASL рекомендует использовать эластографию и шкалы риска (такие как GLOBE и UK-PBC) у больных ПБХ, чтобы облегчить определение индивидуального риска возникновения осложнений на поздних стадиях заболевания печени в будущем (III, 1).
Примечания: ВГН – верхняя граница нормы.


Лечение: терапия для замедления прогрессирования заболевания
Препараты, разрешенные к применению: УДХК

Основным препаратом в лечении ПБХ является УДХК, ее эффективность при этом заболевании хорошо изучена. Эксперты Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) и EASL рекомендуют назначать УДХК всем больным ПБХ.
На долю УДХК приходится около 1-3% желчных кислот, при фармакотерапии она становится доминирующей желчной кислотой; степень обогащения желчи коррелирует с улучшением показателей печеночных тестов. В руководстве подчеркивается, что УДХК является посттранскрипционным секретагогом в гепатоцитах и холангиоцитах и стимулирует перенос транспортных белков в их целевые мембраны посредством мощного посттранскрипционного сигнального пути. Этот механизм и последующая секреция НСО3–, желчных кислот, билирубина и др. нарушаются при холестатических состояниях. УДХК также оказывает цитопротекторное (антиапоптическое) действие в гепатоцитах и холангиоцитах. Эксперты считают, что оптимальная доза УДХК для лечения ПБХ составляет 13-15 мг/кг/сут, она может быть принята per os однократно или разделена на несколько приемов, если есть проблемы с переносимостью; некоторые пациенты лучше переносят жидкую форму выпуска препарата. В руководстве приводятся данные, свидетельствующие, что при ПБХ дозировка УДХК 13-15 мг/кг/сут по эффективности превосходит дозы 5-7 и 23-25 мг/кг/сут.
Ведущие европейские эксперты считают УДХК безопасным препаратом с минимальными побочными реакциями при условии ее применения в рекомендованных дозах (среди побочных действий отмечаются прибавка в весе около 3 кг на протяжении первых 12 мес, истончение волос; редко – диарея, метеоризм). Нет данных, подтверждающих тератогенность УДХК. В руководстве подчеркивается, что основанная на данных доказательной медицины информация по применению УДХК во время беременности и грудного вскармливания недостаточна. Вместе с тем эксперты считают использование этого препарата безопасным до, во время, после первого триместра беременности, а также в период грудного вскармливания; УДХК имеет хороший профиль безопасности при внутрипеченочном холестазе беременных.

Рекомендации
15. EASL рекомендует пероральный прием УДХК в дозе 13-15 мг/кг/сут в качестве фармакотерапии первой линии всем больным ПБХ. Терапия УДХК, как правило, продолжается на протяжении всей жизни (I, 1).
16. В исследовании III фазы получены доказательства биохимической эффективности перорального приема ОХК у пациентов с ЩФ >1,67 × ВГН и/или повышенным билирубином <2 × ВГН. Пероральная ОХК рекомендована больным ПБХ в комбинации с УДХК (пациентам с недостаточным ответом на УДХК) или в качестве монотерапии (лицам, не переносящим УДХК). EASL предлагает рассмотреть целесообразность ее применения у таких пациентов (первоначальная доза 5 мг; титрация дозы до 10 мг в соответствии с переносимостью на протяжении 6 месяцев) (II‑2, 2).
Примечания: ОХК – обетихолевая кислота.


Препараты, не разрешенные к применению
Рекомендации
17. Результаты рандомизированных исследований III фазы по изучению будесонида (у больных без цирроза) и безафибрата (оба препарата в комбинации с УДХК) еще не опубликованы; EASL считает, что в настоящее время рекомендация по терапии не может быть сформулирована (I, 2).


Особые состояния: беременность

Рекомендации
18. EASL рекомендует консультацию эксперта всем беременным  для коррекции терапии, учитывая, что беременность обычно хорошо переносится больными ПБХ без цирроза. EASL рекомендует продлить прием УДХК во время беременности, несмотря на ограниченность доказательных данных. Лечение зуда имеет большое значение; может потребоваться консультация специалиста, принимая во внимание тот факт, что рифампицин применялся экспертами на протяжении третьего триместра (III, 1).
19. Беременность у пациенток с циррозом сопряжена с высоким риском развития материнских и фетальных осложнений. EASL рекомендует проводить консультирование перед зачатием и мониторинг у соответствующих специалистов (III, 1).

ПБХ с признаками АИГ

Рекомендации
20. У больных ПБХ могут появляться дополнительные признаки АИГ в 10% случаев, чаще всего одновременно, но иногда последовательно, спустя несколько лет после подтверждения диагноза ПБХ. EASL считает обязательным проведение биопсии печени для подтверждения АИГ; это исследование должно рекомендоваться пациентам с диспропорциональным повышением уровня АЛТ и/или IgG (III, 1).
21. Больные ПБХ с типичными признаками АИГ могут отмечать положительный эффект от назначения иммуносупрессантов в дополнение к УДХК. EASL рекомендует проводить иммуносупрессивную терапию пациентам с тяжелым гепатитом, а также предлагает рассмотреть целесообразность ее назначения больным со среднетяжелым гепатитом (III, 1).


Лечение симптомов и внепеченочных проявлений
В руководстве подчеркивается, что симптомы, ассоциированные с ПБХ, оказывают значимое влияние на качество жизни пациентов; их спектр может быть достаточно широким. Помимо классических проявлений (зуд, синдром сухости, усталость), пациенты жалуются на боль в костях, суставах, абдоминальную боль, синдром беспокойных ног. Указывая на значительные различия в лечении, эксперты выражают надежду, что данное руководство сможет стандартизировать терапевтические подходы к нивелированию патологической симптоматики.

Рекомендации
22. EASL рекомендует обследовать всех пациентов для выявления симптомов, в частности зуда, синдрома сухости и усталости. Хотя терминальная стадия заболевания печени ассоциирована с прогрессированием бремени патологической симптоматики, степень ее выраженности не обязательно коррелирует со стадией ПБХ (III, 1).


Зуд
Рассматривая возможные причины возникновения зуда, эксперты EASL в первую очередь рекомендуют исключить обструкцию желчных протоков из-за высокого риска развития желчнокаменной болезни и связанных с ней осложнений ПБХ. Ведущие европейские гепатологи считают необходимым дать пациентам ряд практических советов, касающихся аспектов ухода, в том числе:
• использовать эмоленты и экстракт овсяной муки для уменьшения сухости и выраженности воспаления кожи;
• использовать холодную воду для принятия ванны и душа, чтобы ослабить зуд, вызванный или обострившийся под тепловым воздействием (в жаркую погоду, при использовании теплого одеяла во время сна);
• психологическое вмешательство для коррекции сформировавшейся склонности к расчесыванию кожи;
• скрининг дополнительных аллергенов, особенно у пациентов с сопутствующей гиперэозинофилией или IgE-опосредованной аллергией.

Рекомендации
23. EASL рекомендует лечить зуд, используя ступенчатый подход. Пациенты с сильным зудом могут страдать агрессивным дуктопеническим вариантом ПБХ с неблагоприятным прогнозом. EASL рекомендует направлять таких пациентов в экспертные центры (III, 1).
24. Учитывая благоприятный профиль безопасности холестирамина, EASL рекомендует этот препарат в качестве первой линии терапии для лечения зуда, несмотря на имеющиеся ограничения. Следует попытаться избежать взаимодействия с другими медикаментами в результате их анионного связывания смолой (I‑2, 1).
25. EASL рекомендует рифампицин в качестве второй линии терапии зуда, как правило, в дозе 150-300 мг/сут. EASL рекомендует мониторировать печеночные показатели после первоначального приема (через 6 и 12 нед после начала приема лекарственного средства) и увеличения дозы в связи с потенциальной гепатотоксичностью. Использование препарата следует прекратить, если наблюдаются признаки токсичности (II‑2, 1).


Усталость
Пациенты часто жалуются на усталость (>50%); если усталость выраженная (в 20% случаев), то она является значимой причиной ухудшения качества жизни больных. Эксперты выделяют периферический и центральный компоненты: центральная усталость часто ассоциирована с когнитивными нарушениями (ухудшением памяти и концентрации внимания), которые могут быть ошибочно приняты за проявления печеночной энцефалопатии. Усталость не связана с тяжестью заболевания печени, за исключением терминальных больных; усталость не отвечает на терапию УДХК или ОХК.

Рекомендации
26. EASL рекомендует искать и лечить ассоциированные и альтернативные причины усталости, в частности анемию, гипотиреоз и нарушение сна (III, 1).
27. EASL предлагает консультировать пациентов с усталостью (в некоторых случаях она может быть изнуряющей) по вопросам разработки стратегий ее преодоления, включая предотвращение социальной изоляции, которая может усугублять влияние усталости (III, 2).

Синдром сухости
Синдром сухости характерен для ПБХ; такие симптомы, как ксерофтальмия и/или сухость во рту, часто наблюдаются у пациентов с этим заболеванием. У большинства пациентов синдром сухости возникает реже, чем первичный синдром Шегрена. Другие симптомы могут включать дисфагию и вагинальную сухость. Эксперты рекомендуют клиницистам специально уточнять у больных наличие таких симптомов. По мнению европейских гепатологов, в нивелировании этих проявлений могут помочь искусственные слезы и слюна. Пилокарпин или цевимелин (агонист мускариновых рецепторов) используются для лечения рефрактерных проявлений.
Рекомендации
28. Синдром сухости может быть сильно выражен и снижать качество жизни пациентов; при необходимости EASL рекомендует рассмотреть целесообразность направления больных к экспертам-клиницистам (III, 1).
29. EASL рекомендует направлять пациентов с симптомами, резистентными к медикаментозной терапии, для проведения специализированного лечения вне зависимости от тяжести заболевания (III, 1).

Лечение осложнений заболевания печени
Остеопороз
Рекомендации

30. EASL рекомендует оценивать риск развития остеопороза у всех больных ПБХ (III, 1).
31. В рамках оценки риска остеопороза EASL рекомендует рассмотреть целесообразность проведения двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии с целью оценки минеральной плотности костной ткани на момент первоначального осмотра и в ходе динамического наблюдения при наличии показаний (III, 1).
32. EASL предлагает назначать больным ПБХ комплексы с кальцием и витамином D в соответствии с локальной практикой (III, 2).
33. Бисфосфонаты являются эффективными и безопасными препаратами для больных ПБХ, но EASL рекомендует применять их с осторожностью у пациентов с варикозной болезнью. EASL рекомендует инициировать терапию в соответствии со специфическими руководствами по лечению остеопороза (II‑2, 1).


Возмещение дефицита жирорастворимых витаминов
Рекомендации

34. Мальабсорбция жирорастворимых витаминов может иметь место у больных ПБХ, особенно у пациентов с длительной желтухой. EASL предлагает рассматривать целесообразность назначения этих добавок в индивидуальном порядке (III, 2).


Гиперлипидемия
Рекомендации

35. Гиперлипидемия является признаком холестаза. В настоящее время нет убедительных данных, подтверждающих увеличение кардиоваскулярного риска у больных ПБХ с гиперлипидемией. В подгруппе пациентов с ПБХ и метаболическим синдромом (высокий уровень холестерина (ХС), низкий уровень ХС липопротеинов высокой плотности, высокое содержание ХС липопротеинов низкой плотности) EASL предлагает рассмотреть целесообразность фармакологического подхода с использованием гиполипидемических средств в каждом конкретном случае; терапия не противопоказана (III, 2).


Варикозная болезнь
Рекомендации

36. EASL считает, что руководство Baveno VI, предназначенное для скрининга и лечения варикозной болезни, аналогично может применяться у больных ПБХ (III, 2).


ГЦК
Рекомендации

37. EASL полагает, что пациентам с вероятным циррозом печени показано проведение скрининга ГЦК в соответствии с руководством EASL (III, 2).


Трансплантация печени
Рекомендации

38. EASL рекомендует рассмотреть целесообразность проведения трансплантации при наличии осложнений цирроза, маркеров тяжелого течения заболевания (например, персистирующего повышения уровня билирубина (50 ммоль/л или 3 мг/дл) или MELD >15), сильном зуде, резистентном к медикаментозной терапии. EASL полагает, что внесение пациентов в список ожидания трансплантации следует проводить в соответствии с локальными (как правило, национальными) руководствами (II‑2, 1).
39. EASL считает, что применение УДХК у пациентов с доказанным или вероятным рецидивом ПБХ после трансплантации печени является безопасным и может улучшить биохимические показатели печени (II‑2, 2).


По материалам: Hirschfield G.M., Beuers U., CorpGuidelines: 
The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. Journal of Hepatology 2017 vol. 67 j 145-172.


Подготовила Татьяна Можина

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (416), жовтень 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

17.11.2017 Терапія та сімейна медицина «Есть только чудные и страшные мгновенья…»

Штрихи к портрету хирурга Леонида Заверного...

17.11.2017 Терапія та сімейна медицина Механизм действия гемостатических лекарственных препаратов

Кровотечение (haemorrhagiа) – это истечение крови из кровеносной системы при ее повреждении или нарушении проницаемости стенки кровеносного сосуда....

17.11.2017 Терапія та сімейна медицина Экскурс в историю стоматологии: от доисторической эпохи к Позднему Средневековью

Как известно, зубная боль появилась вместе с человечеством. И по сей день заболевания зубов остаются одной из наиболее частых проблем. По статистическим данным, более 90% жителей планеты хотя бы раз в жизни испытывали зубную боль....

17.11.2017 Терапія та сімейна медицина Роль Фитогастрола в комплексной терапии хронического гастрита

Хронический гастрит (ХГ) продолжает оставаться одной из наиболее распространенных патологий желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)....