0 %

Фармакогенетика и фармакология фолатов. Подходы ХХІ века к профилактике врожденных пороков и осложнений беременности

13.11.2017

Статья в формате PDF

В общей популяции серьезные пороки развития наблюдаются приблизительно у 5% детей(Yagur Y. et al., 2017), однако активный контроль течения беременности, пренатальная диагностика и профилактическое применение современных фармакопрепаратов позволяют уменьшить вероятность рождения ребенка с пороком. Несмотря на широкую известность протекторного действия фолиевой кислоты (ФК), в этой сфере остается множество неразъясненных вопросов.

О современных подходах к фолиопрофилактике у планирующих зачатие женщин, беременных и кормящих матерей рассказала заведующая кафедрой фармакологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Анна Владимировна Зайченко.

Актуально ли в настоящее время применение фолатов в акушерстве, или пороки развития уже под контролем?

– Несмотря на прогресс медицинской науки, врожденные пороки развития (ВПР) продолжают оставаться одной из наиболее острых медико-социальных проблем современности. На протяжении 4 недель после рождения от причин, связанных с ВПР, в мире ежегодно умирает около 276 тыс. новорожденных (Fischer M. et al., 2017). Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, именно пороками развития обусловлены 20% случаев детской заболеваемости и инвалидности, а также 15-20% летальных исходов. Точной статистики ВПР в Украине не существует, что дополнительно осложняет оптимизацию медицинской помощи таким детям (Антипкін Ю.Г. і співавт., 2015). Создание и поддержание оптимального фолатного статуса вот уже более 30 лет является ядром периконцепционной профилактики ВПР, в первую очередь наиболее опасных и достаточно распространенных подгрупп аномалий развития, а именно дефектов нервной трубки (ДНТ) и врожденных пороков сердца (ВПС).

Для профилактики ВПР в большинстве европейских стран придерживаются стратегии назначения ФК по 400 мкг/сут до зачатия и во время беременности, поскольку фолаты играют значительную роль в стимуляции эритропоэза, синтезе аминокислот и нуклеиновых кислот, витаминов, участвуют в обмене холина, гистидина, обеспечивают метилирование ДНК и РНК, способствуют развитию быстрорастущих тканей эмбриона, а также созреванию и функционированию плаценты, осуществляют антитератогенное и эстрогеноподобное действие.

Назначение препаратов ФК сопровождается выраженным снижением риска развития всех ВПР. В частности, обсервационное голландское исследование выявило снижение частоты ВПС на 18% при приеме ФК на ранних этапах беременности (van Beynum I.M. et al., 2010).

Согласно данным статистики, в Украине ежегодно рождается около 4,5 тыс. детей с ВПС, в основном это дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, открытый артериальный проток, тетрада Фалло, коарктация аорты, транспозиция магистральных сосудов, стеноз аорты и легочной артерии. Смертность от подобных пороков составляет около 177 случаев на 100 тыс. живорожденных детей, из которых 90% умирает на первом году жизни (Кривопустов С.П., 2007). Таким образом, этот вопрос по-прежнему актуален и, к сожалению, будет оставаться таковым в ближайшем будущем.

Является ли коррекция недостаточности фолатов мерой профилактики невынашивания беременности и плацентарной дисфункции?

– Безусловно. Фолаты – активные участники цикла однокарбоновых кислот, чрезвычайно важного для успешного течения беременности в целом и роста плода в частности. Интегральным показателем активности этого цикла является концентрация циркулирующего общего гомоцистеина (ГЦ). Гипергомоцистеинемия у беременной – предиктор преэклампсии, гестозов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, ДНТ, ранних спонтанных абортов, преждевременных родов, внутриутробной задержки развития плода, а также сосудистых осложнений беременности и родов, в частности тромбозов и тромбоэмболий (Obeid R., Herrmann W., 2005; Ray J.G. et al., 2007; Ronnenberg A.G. et al., 2002; Yajnik C.S. et al., 2005; Аржанова О.Н., 2010; Ефимов В.С., Цакалов А.К., 1999). Это связано с тем, что ГЦ оказывает на клетку токсическое действие, для снижения которого необходимо превращение ГЦ в метионин. Это возможно исключительно при участии ФК. В связи с высоким уровнем употребления мяса в отечественной популяции основной причиной гипергомоцистеинемии выступает дефицит фолатов, в отличие, например, от Индии, где распространено вегетарианство, при котором наблюдается недостаток витамина В12 (Katre P. et al., 2010). Кроме детоксикации ГЦ, биологические эффекты фолатов включают их участие в синтезе ДНК и РНК, а также в метаболизме аминокислот. Например, метилирование дезоксиуридилата с образованием тимидилата (часть процесса синтеза ДНК, необходимая для полноценного деления клеток) является зависимой от ФК реакцией (Fischer M. et al., 2017). Именно эти процессы, предусматривающие наличие достаточного количества ФК (нейтрализация ГЦ путем метилирования, активный синтез ДНК и усиленное деление клеток в период активного роста эмбриона), лежат в основе развития здорового плода, т.е. коррекция фолиевой недостаточности у беременных крайне необходима. Кроме того, существуют данные, что прием препаратов ФК до и в период беременности снижает риск рождения детей с синдромом Дауна (Hollis N.D. et al., 2013; Patterson D., 2008).

Известно, что ФК в больших количествах содержится в зелени. Достаточно ли беременным полноценного питания с высоким содержанием овощей и фруктов для поддержания адекватного фолатного статуса?

– Необходимая норма ФК для беременных составляет 400 мкг/сут (Громова О.А., Торшин И.Ю., 2012). Женщинам с неотягощенным акушерским анамнезом, планирующим беременность, следует употреблять 400 мкг/сут ФК за 3 мес до зачатия и в течение І триместра беременности, а при наличии факторов риска (случаи ДНТ в акушерском и семейном анамнезе, сахарный диабет, эпилепсия) – значительно больше (Курцер М.А., Гродницкая А.Э., 2011). Такие дозы ФК содержатся приблизительно в 800 г свежего салата, 500 г свежей петрушки или 500 г вареной печени. Без сомнения, в реальных условиях ежедневно придерживаться таких диетических требований невозможно (Ших Е.В., Махова А.А., 2013). Кроме того, содержание фолатов в пище во многом зависит от технологии ее приготовления. Например, фолаты животного происхождения более стойкие к термическому воздействию, в то время как фолаты растительного происхождения при тепловой обработке разрушаются. Таким образом, концентрация этих веществ в пище зависит не только от продукта, но и от способа и длительности приготовления блюда (McKillop D.J. et al., 2002). Это является обоснованием важности применения фолатных комплексов.

Во многих странах мира применяется обогащение продуктов ФК. Считаете ли Вы эту меру профилактики необходимой для Украины?

– Обязательная фортификация зерновых продуктов (140 мкг ФК / 100 г зерна) в США действует с 1996 г. Затем этой стратегии последовали Канада, Коста-Рика, Чили и еще около 80 стран (Fischer M. et al., 2017; Mills J.L., 2017). Несомненно, обогащение зерновых продуктов ФК сопряжено с масштабным снижением распространенности ДНТ и других ВПР в мире (Atta C.A. et al., 2016). Внедрение фортификации продуктов ФК в Канаде за 22 года способствовало выраженному уменьшению риска ВПС, а именно конотрункальных ВПС – на 27%, коарктации аорты – на 23%, дефектов межжелудочковой и межпредсердной перегородки – на 15 и 18% соответственно (Liu S. et al., 2016).

Обогащение пищи ФК особенно актуально в аспекте незапланированных беременностей (согласно данным литературы, они составляют около 50%), поскольку при поздней их диагностике для достижения адекватного фолатного статуса остается недостаточно времени (Mills J.L., 2017).

Недостатками стратегии обязательного обогащения пищевых продуктов ФК являются постоянное пребывание всей популяции под действием этого соединения и значительные риски супрафизиологического поступления фолатов в организм. Этот вопрос до сих пор вызывает активные дебаты в Евросоюзе, поскольку прием высоких доз ФК на протяжении длительного времени способен привести к возрастанию риска развития рака, бронхиальной астмы, когнитивных нарушений, двуплодных беременностей и аутизма у детей, а также к маскированию B12-дефицитной анемии (Fischer M. et al., 2017). В отличие от фортификации зерна ФК прием средств на основе этой кислоты назначается целевой группе: женщинам репродуктивного возраста, планирующим беременность, беременным и кормящим.

Когда нужно начинать применение ФК и какова его продолжительность?

– Естественно, однозначных рекомендаций не существует, поскольку исходный фолатный статус у каждой отдельно взятой женщины может отличаться. Целесообразно назначать ФК всем женщинам, планирующим беременность.

Известно, что формирование нервной трубки завершается приблизительно на 18-28-й день гестации, т.е. основные ДНТ возникают до этого времени, а первое обращение в женскую консультацию и, соответственно, назначение ФК обычно происходит несколько позже (Katre P. et al., 2010; Detrait E.R. et al., 2005). В связи с этим хочется акцентировать внимание на периконцепционной фолиопрофилактике, а именно на начале приема фолатов за 3 месяца до предполагаемого зачатия.

Возможна ли передозировка ФК?

– Возможна, поскольку ФК характеризуется гораздо большей биодоступностью, чем природные фолаты. Она быстро всасывается в тонком кишечнике и с током крови поступает ко всем органам. Белки – транспортеры фолатов – связывают кислоту более активно, чем тетрагидрофолаты – биоактивные производные ФК, что ведет к угнетению транспорта тетрагидрофолатов и, соответственно, к снижению выраженности их эффекта (Ohrvik E., 2013; Tam C. et al., 2012). Кроме того, высокая концентрация ФК повышает риск развития онкологических заболеваний: масштабное исследование (n=25 400) продемонстрировало возрастание риска рака грудной железы на 20% при употреблении ФК в дозе более 400 мкг/сут и на 70% – в дозе свыше 850 мкг/сут (Kim Y.I., 2006; Stolzenberg-Solomon R.Z. et al., 2006).

В исследовании P. Kelly и соавт. (1997) было обнаружено, что назначение ФК в дозе более 800 мкг/сут способно приводить к накоплению неметаболизированной кислоты в сыворотке крови, а R. Obeid и соавт. (2013) указывают на появление этого вещества в крови при назначении доз >200 мкг. Неметаболизированная и, соответственно, биологически неактивная ФК способна блокировать рецепторы, взаимодействующие с активными формами фолатов (Радзинский В.Е., 2014). Таким образом, прием препаратов ФК парадоксально приводит к нарастанию фолатного дефицита.

Как осуществляется метаболизм экзогенной ФК в организме?

– Термин «фолаты» обозначает как природные пищевые вещества фолиевого происхождения (преимущественно в форме полиглутаматов), так и непосредственно ФК – полностью окисленную моноглутаматную форму витамина В9. Метаболизм этих двух форм существенно отличается: пищевые фолаты проходят простые химические преобразования в слизистой оболочке кишечника, активно всасываются и транспортируются по организму. В свою очередь, ФК нуждается в двухэтапной трансформации, происходящей преимущественно в печени при воздействии ферментов. Только активированная в каскаде биохимических превращений молекула ФК включается в метаболические процессы (Patel K.R, Sobczynska-Malefora A., 2017). Таким образом, синтетическая ФК – это пролекарство, для превращения в активный метаболит требуются специальные ферменты фолатного цикла, в частности метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР).

Основной активной формой ФК является L-5-метилтетрагидрофолат (L-5-МТГФ), составляющий около 98% фолатов плазмы крови (Pietrzik K. et al., 2010; Гринберг Д.А. и соавт., 2012).

Сегодня все более актуальной становится проблема XXI века – из-за нелетальных мутаций и генного полиморфизма у каждой второй женщины синтетическая ФК может не усваиваться, так как отсутствует фермент, который метаболизирует ФК до активного фолата, или снижена его активность. Так ли это?

– Да, к сожалению, не у всех женщин возможно достижение биологического эффекта от употребления непосредственно ФК, поскольку это вещество требует сложной многоэтапной биохимической активации. Как уже упоминалось, фолатный цикл – это каскадный процесс синтеза метионина из гомоцистеина, контролируемый тремя ферментами, основным из которых является именно МТГФР. Это значит, что фолиевая кислота просто не будет оказывать свое действие у женщин – носителей полиморфных генов.

МТГФР – ключевой фермент фолатного метаболизма – катализирует образование L-5-МТГФ, что необходимо для превращения гомоцистеина в метионин. Мутации гена МТГФР служат основой для снижения активности этого фермента и, соответственно, развития ВПР. В частности, существует вариант гена МТГФР, в котором цитозин в положении 677 заменен на тимин (полиморфизм С677Т). Наиболее активный подвид МТГФР кодируется генотипом СС. Однако у 12% европейцев наблюдается генотип ТТ, а у 43% – СТ, т.е. больше половины жителей Европы обладают генотипом, связанным со сниженной активностью МТГФР. Современные реалии таковы, что синтетическая фолиевая кислота может не усваиваться у каждой второй женщины. В исследованиях in vitro было показано, что активность МТГФР при генотипе ТТ на 75% ниже, чем при генотипе СС, это особенно значимо при низком содержании в крови ФК (Ших Е.В., Махова А.А., 2013). Кроме того, установлено, что вариант гена МТГФР С677Т выступает врожденным фактором риска ДНТ, вызывая до 19% случаев этой разновидности ВПР (Prinz-Langenohl R. et al., 2009; Мальцева Л.И., Павлова Т.В., 2011).

Точная статистика относительно генетического статуса женщин Украины отсутствует, однако данные европейских стран свидетельствуют о достаточно высокой распространенности полиморфизмов, сопровождающихся сниженной активностью МТГФР. Учитывая этот факт, а также высокую стоимость генодиагностики, простым способом предупреждения дефицита фолатов является назначение всем нуждающимся в этом женщинам непосредственно активных фолатов, а не самой ФК.

Что такое Метафолин®, и как он решает проблему отсутствия усвоения ФК при некоторых генотипах?

– Метафолин® – это производное ФК, созданное на базе ее активного метаболита L-5-МТГФ и отличающееся от последнего исключительно наличием иона кальция. Повторю, что L-5-МТГФ является основной биоактивной формой фолатов, однако его непосредственное клиническое употребление невозможно в связи с ограниченной стабильностью этого вещества. Доступным для применения L-5-МТГФ сделало изобретение молекулы Метафолина – стабильной кальциевой соли, быстро распадающейся в организме на ионы кальция и собственно L-5-МТГФ, который далее осуществляет все важные функции фолатов (Pietrzik K. et al., 2010).

В клинических исследованиях показано, что независимо от генотипа фермента МТГФР L-5-МТГФ обладает большей биодоступностью и более активно способствует повышению уровня фолатов в плазме крови, чем такая же доза ФК (Prinz-Langenohl R. et al., 2009). Кроме того, Метафолин® характеризуется меньшим количеством лекарственных взаимодействий и реже маскирует симптомы В12-дефицитной анемии (Pietrzyk K. et al., 2010). Таким образом, препараты на основе Метафолина – природной биоактивной формы фолатов – являются более эффективным средством профилактики ВПР, чем витаминные добавки, содержащие ФК. Проще говоря, Метафолин® – это активный фолат со 100% биодоступностью, идентичный природным фолатам, содержащимся в пищевых продуктах и организме человека (Ших Е.В., Махова А.А., 2013). Применение метаболитов, не требующих предварительной активации, обеспечивает достижение необходимого результата у всех женщин независимо от генетических особенностей и активности ферментов фолатного цикла. Использование активных метаболитов – яркий пример воплощения персонифицированной медицины в клиническую практику.

Существуют ли соответствующие современным требованиям комплексные препараты, которые содержат необходимые беременным нутриенты, в частности активные фолаты и другие витамины?

– Современная фармацевтическая наука динамично развивается, благодаря чему разработаны и внедрены в практику фолатные комплексы, которые содержат не только фолаты (ФК и Метафолин®), но и другие витамины (С, РР, Е, В1, В2, В5, В6, В12). Особое преимущество комплексных средств – многофакторное влияние на метаболизм, поскольку пути обмена витаминов и кофакторов ферментов часто связаны между собой в сложных циклах. В частности, витамины B2, B6, B12, а также их производные выступают кофакторами ферментов фолатного цикла, т.е. при их отсутствии или дефиците полноценное осуществление метаболизма фолатов невозможно. S. Hustad и соавт. (2000) показали, что высокий уровень витамина В2 ассоциируется со снижением концентрации токсичного ГЦ. Кроме того, препараты на основе ФК в дозе 400 мкг/сут снижают содержание ГЦ более выраженно у лиц с высоким уровнем этого витамина независимо от полиморфизма генов МТГФР (Moat S.J. et al., 2003). Аналогичные результаты были получены и для витамина В6 (Hao L. et al., 2007; Candito M. et al., 2008). Обмен пантотеновой и аскорбиновой кислот также тесно связан с метаболизмом фолиевой кислоты и цианокобаламина в период беременности (Ших Е.В., Махова А.А., 2013). Эффективность преконцепционной профилактики ВПР фолатными комплексами на основе ФК, витаминов В1, B2, B6, B12, E, A, D, PP и С в снижении риска развития ДНТ подтверждена во многих интервенционных исследованиях (Czeizel A.E., Dudas I., 1992; Smithells R.W. et al., 1981). Таким образом, применение фолатных комплексов является клинически целесообразным, а минимизация количества принимаемых таблеток повышает приверженность к их приему.

В испытании, в котором проводилось сравнение эффективности фолатных комплексов и монопрепарата ФК, было показано, что риск ДНТ снизился на 92% при приеме комплексных средств и лишь на 32% – при монотерапии ФК. Подобные результаты были получены и в других исследованиях (Czeizel A.E., 2004; Громова О.А., 2012). Это является свидетельством того, что метаболизм витаминов и витаминоподобных веществ тесно связан, и зачастую осуществление жизненно важных функций этих субстанций возможно лишь в условиях достаточного количества всех перечисленных компонентов.

Инновационные диетические добавки Фемибион® Наталкер І и ІІ (Merck KGaA & Co, Германия) – это фолатные комплексы для женщин, планирующих беременность, беременных и кормящих матерей. Фемибион® содержит 400 мкг фолатов: 200 мкг фолиевой кислоты и 208 мкг метафолина (что соответствует 200 мкг ФК). Не требуя дополнительных химических преобразований, Метафолин® обеспечивает быстрое достижение оптимального фолатного статуса.

Хочу отметить, что Фемибион® содержит Метафолин®, ФК, а также витамины – активаторы фолатного цикла, что позволяет достичь необходимого уровня фолатов у женщин со всеми генотипами фермента МТГФР. Таким образом, применение комплекса Фемибион® Наталкер в преконцепционный период, во время беременности и лактации обеспечивает снижение риска ВПР, в том числе ДНТ и пороков сердца, а также гестационных осложнений, таких как невынашивание, преэклампсия, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и др. Фемибион® позволяет достичь достаточного уровня фолатов даже у тех беременных, у которых фолиевая кислота не усваивается.

 

Подготовила Лариса Стрильчук

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Акушерство/гінекологія

13.11.2017 Акушерство/гінекологія Комплексный подход к лечению ВПЧ-индуцированных заболеваний кожи

11-13 октября 2017 г. при поддержке Украинской академии дерматовенерологии в UBI Conference Hall состоялось уже второе в этом году масштабное профессиональное мероприятие – 12-е «Киевские дерматологические дни». На этот раз в работе форума приняли участие более 700 специалистов со всех уголков Украины. ...

13.11.2017 Акушерство/гінекологія Патогенез и лабораторная диагностика синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания в акушерстве

В настоящее время акушерские кровотечения остаются основной причиной материнской смертности в мире [1]. Состоянием, которое приводит к кровотечениям с высокой смертностью при беременности, является диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) крови....

13.11.2017 Акушерство/гінекологія Відновлення сексуальної активності як одне із завдань післяпологової реабілітації жінок після епізіотомії

Після пологів через природні пологові шляхи у жінок часто розвиваються сексуальні розлади. Слабкість м’язів тазового дна, зумовлена пологами, призводить до зниження здатності досягти оргазму та згодом – до аноргазмії та зниження лібідо. ...

13.11.2017 Акушерство/гінекологія Опыт применения натурального витамина Е (Енат 400) для лечения диффузных дисгормональных мастопатий

Фиброзно-кистозная мастопатия (ФКМ) – доброкачественное поражение молочной железы – характеризуется спектром пролиферативных и регрессивных изменений ткани с нарушением соотношения эпителиального и соединительнотканного компонентов....