Влияет ли выбор системы классификации на выживаемость больных раком желудка?

Статья в формате PDF

Окончание. Начало в №5, 2014 г.

Фенотипы T1N2М0, T1abN3аМ0, T2aN2M0, T2N3аM0, T2bN2M0, T3N3аM0, T3N2M0 и T4aN3аM0 существенно ничего не поменяют, так как сравнениями выживаемости групп больных внутри стадии обычно никто не занимается. Изменение буквенного индекса после числового индекса стадии большой роли не сыграет. Так происходит для IIа, IIb, IIIа, IIIb и IIIс стадий РЖ, но лишь для нижеприведенных случаев:

II стадия T1N2М0/VI изд.: Сл, ПСл + 7-15 мЛУ ≈ IIb стадия T1a, bN3аМ0/VII изд.: Сл, ПСл + 7-15 мЛУ

IIIа стадия T2aN2M0/VI изд.: М + 7-15 мЛУ ≈ IIIа стадия T2N3аM0/VII изд.: М + 7-15 мЛУ

IIIа стадия T2bN2M0/VI изд.: ССр + 7-15 мЛУ ≈ IIIb стадия T3N3аM0/VII изд.: ССр + 7-15 мЛУ/

IIIb стадия T3N2M0/VI изд.: Ср + 7-15 мЛУ/ ≈ IIIс StT4aN3аM0/VII изд.: Ср + 7-15 мЛУ/.

Во всех остальных вариантах стадирования стадии опять будут изменяться существенно. Для стадии IV T1N3М0 VI издания вводится IIб стадия VII классификации: T1a, bN3bМ0. Просим обратить внимание, что в обоих случаях это соответствует описанию опухоли: «прорастает слизистую оболочку и подслизистый слой, метастазировав более чем в 16 лимфатических узлов». Теперь это IIб стадия.

IV стадия T4N2M0/VI изд.: ОС + 7-15 мЛУ/ ≈ IIIс стадия T4bN3аM0/VII изд.: ОС + 7-15 мЛУ/

IV стадия T1N3М0/VI изд.: Сл, ПСл + 16 мЛУ/ = IIб стадия T1a, bN3bМ0/VII изд.: Сл, ПСл + 16 мЛУ.

В остальных случаях стадия широко варьирует от 3а до 3с в зависимости от прорастания стенки и количестваметастазов в лимфатических узлах.

IV стадия T2aN3M0/VI изд.: М + 16 мЛУ = IIIа стадия T2N3bM0/VII изд.: М + 16 мЛУ/

IV стадия T2bN3M0/VI изд.: ССр + 16 мЛУ/ ≈ IIIб стадия T3N3bM0/VII изд.: ССр + 16 мЛУ/

IV стадия T3N3M0/VI изд.: Ср + 16 мЛУ/ ≈ IIIс стадия T4aN3bM0/VII изд.: Ср + 16 мЛУ/

IV стадия T4N3M0 /VI изд.: ОС + 16 мЛУ/ = IIIс стадия T4bN3bM0/VII изд.: ОС + 16 мЛУ.

Такое, казалось бы, подробное разделение IV стадии с практической точки зрения может быть полезным, так как большую часть больных можно отнести в IV стадию.

Ранее это были T2aN3M0, T2bN3M0, T3N3M0, T4N3M0, T4N1M0, T4N2M0 и даже T1N3М0 стадии опухолевого роста. В исследованной нами группе больных при классификации их по шестой TNM более 50% находятся в IV стадии (табл. 4). Отдаленные метастазы у них отсутствовали. Все эти больные в системе координат VII классификации мигрируют в III стадию.

Разделение Т4 на Т4а и Т4b также находит свое отражение в результатах, получаемых при стадировании больных (табл. 5). Большая часть РЖ указанной выборки – целиком прорастающие стенку опухоли. РЖ имел вертикальный рост, мы наблюдали опухоли размером 2 см, которые морфолог классифицировал как прорастающие всю стенку и врастающие в парагастральную жировую клетчатку. По этой же причине при РЖ в отличие, скажем, от колоректального рака, широко рекомендуется взятие смывов с брюшины для интраоперационной диагностики М1.

Из приведенных таблиц видно, что для рака желудка местная стадия рТ4 практически всегда соответствовала IV стадии опухолевого роста, если стадировать больных, используя шестую классификацию Международного противоракового союза, потому что опухоли с фенотипом T4N0M0 достаточно редки.

Цель работы – сравнение влияния различных систем классификации на продолжительность жизни больных РЖ.

Материалы и методы Всего в исследовании, проведенном на базе абдоминального онкохирургического отделения КУ «Одесский областной онкологический диспансер», приняли участие 188 больных, оперированных по поводу РЖ в период с 2007 по 2011 год. Исследование включало только радикально или условнорадикально прооперированных больных. Средний возраст 60,6±10,5 лет, мужчин – 120, женщин – 68.

Всего выполнено 126 гастрэктомий и 62 дистальных субтотальных резекции. Гастрэктомии выполнялись по методике Бондаря с формированием терминолатерального петлевого муфтообразного позадиободочного эзофагоеюноанастомоза с межкишечным соустьем по Брауну. Дистальные субтотальные резекции заканчивались в большинстве случаев формированием впередиободочного гастроэнтероанастомоза по Бильрот-II в модификации Гофмейстера-Финстерера.

Изучалась продолжительность жизни больных РЖ, вошедших в исследование. Информация о продолжительности жизни была получена из Областного канцеррегистра, обновление данных осуществлялось 1 раз в месяц. Далее строились таблицы дожития для каждой группы, стадии и использованного метода лечения. Выживаемость рассчитывалась при помощи построения модели регрессии пропорциональных интенсивностей (рисков) Д.Р. Кокса (1972) по формуле: h_i(t)=h_o(t) × еb^{1X1+ b2X2+ b3X3+… + bnXр}, где 

– h₀(t) – исходная вероятность (риск) наступления события;

– b1...bn – коэффициенты регрессии;

– X1...Xр – прогностические факторы.

Когда b=0, соотношение рисков (HR, опасностей, вероятностей наступления события) равно 1.

Наблюдения были цензурированы: для больных РЖ, с которыми удавалось поддерживать контакт, цензор равнялся 0, если же пациент умирал, цензор равнялся 1. При анализе выживаемости изучалась частота события во времени – медиана выживаемости больных, т.е. время, за которое популяция больных РЖ сокращалась вдвое. Точкой отсчета являлась дата операции, шкала времени – месяцы жизни больных, событие – смерть больного.

Стандартно учитывались правое цензурирование – выбытие больного из-под наблюдения либо смерть от других причин; и левое отсечение – неравномерность включения больных в исследование (а именно – в 2007, 2008, 2009, 2010 и т.д. годах). При построении графиков шкала ординат включала процент выживших больных S, шкала абсцисс – месяцы наблюдения. Преимущество модели Кокса заключается в возможности добавления ковариант, отсутствии необходимости стратифицировать группы, обосновывать правильность стратификации, как в логранговой модели (метод логистической регрессии) и модели Каплана-Майера. Кроме того, в других моделях невозможен подсчет достоверности отличий между группами р в том случае, если графики выживаемости пересекаются.

Как уже было сказано, для целого ряда TNM-стадий изменение классификации не привело к изменению стадии и группы TNM: TisN0М0, T1N0М0, T1N1М0, T1N3М0, T2aN1M0, T2aN3M0, T4N1M0, T4N3M0. Данные группы больных в исследование не включались. Часть групп были малочисленными и из исследования выбыли: T1N1M0, T2aN1M0, T2bN1M0, T1N2М0, T2aN2M0, T2bN2M0, T2bN3M0. В ряде случаев при сравнении достоверности отличий кумулятивной выживаемости больных группы достоверно не отличались друг от друга, р>0,05.

Сравнение продолжительности жизни больных РЖ во II и IIIа стадии выявило отличия в выживаемости. Синим цветом на рисунках 1-4 показаны графики выживаемости больных, стадированных по классификации седьмого пересмотра, красным – шестого пересмотра. По оси абсцисс отмечена продолжительность жизни больных РЖ после операции, измеренная в месяцах жизни. По оси ординат отмечен процент больных. Вертикальная ось пронумерована в экспоненциальном исчислении.

Достоверность отличий, рассчитанная при помощи программы Microsoft Office Excel 2007, составила для II стадии р=0,0495, для IIIа – р=0,021, соотношения рисков – 1,17 и 1,55 соответственно. Доверительные интервалы 95%: -0,6543–1,3755 и -0,0975–0,1153. Медианы выживаемости также отличались: 35 и 60 месяцев – для II стадии (хотя красный график и напоминает кривую Каплана-Майера) и 39 и 46 месяцев – для III.

Сделан вывод, что миграция из одной стадии в другую изменяла риск смерти на 17% для II стадии и на 55% – для III.

Как уже было показано выше, понятие «стадия» включает достаточное количество различных комбинаций TNM. Поэтому мы двигались в направлении поис ка таких комбинаций, при которых выживаемость статистически достоверно отличалась между разными редакциями.

Сравнение продолжительности жизни больных РЖ в группах T4aN3aM0 (T3N2M0 по «старому стилю») и T4bN3M0 (ранее писалось T4N2M0) стадий выявило достоверность отличий в выживаемости. Достоверность отличий составила р=0,00146 и р=0,0137, соотношение рисков 1,12 и 1,11 соответственно. Доверительные интервалы 95%: -0,2711–0,4934 и -0,1357–0,2158. Отличие медиан выживаемости было следующим: 22 и 44 месяца – для T4aN3aM0 ≈ T3N2M0 связки и 28 и 23 месяца для T4bN3M0 ≈ T4N2M0.

Сделан вывод, что перемещение больных РЖ из одной TNM-группы в другую изменяло риск наступления события, смерти от прогрессирования на 12 и 11% соответственно.

В таблицах 6 и 7 приведены отличия в выживаемости больных РЖ, стратифицированных по группам TNM и виду лимфодиссекции (несколько большая точность стадирования в случае D2 диссекции) и в соответствии с требованиями различных систем TNM классификации. В соответствии с рекомендациями Cochran для клинических исследований, учитывая небольшие размеры выборок, использовался точный тест Фишера. Таблица характеризует различия кумулятивной выживаемости между подгруппами TNM разных пересмотров, сравнивая кривые выживаемости между стадиями TNM различных изданий классификации. Лишь в трех случаях, выделенных жирным шрифтом, можно говорить о том, что целиком всю подгруппу больных TaNbMc VI редакции можно чисто механически перевести в полностью соответствующую ей подгруппу TxNyMz VII редакции без неконтролируемого оттока больных РЖ. Пациенты непрогнозируемо распределялись между подгруппами поразному, производя статистически достоверно отличающиеся по выживаемости подгруппы, поэтому отследить все эти миграции в исследовании не удалось.

При сравнении выживаемости подгрупп больных, на ходящихся в различных стадиях, из 20 пунктов сравне ния только в трех случаях миграция в другую систему классификации, так называемый сдвиг (shift), по выражению Daniele Marrelli, не приводил к статистически значимому изменению показателей продолжительности жизни.

Таким образом, сделан вывод о влиянии изменения системы классификации больных на выживаемость, что могло не учитываться при формировании групп истори ческого контроля в клинических исследованиях, так как переход от одной системы к другой был относительно быстрым. Группа исторического контроля как минимум должна содержать в себе ту же редакцию Международной классификации, что и основная группа.

Так как при изучении выживаемости больных часто встречаются перекрещенные графики выживаемости групп, модель Кокса представляется единственным существующим на сегодняшний день методом, позволяющим получить объективные исследовательские результаты.

Указанные изменения риска смерти – 11; 12; 17 и 55% – очевидно, находятся вне пределов зоны ошибки вычислений и могут ошибочно приписываться эффекту какого-то нового лечебного воздействия, которого в данном случае, конечно же, не было.

Остается надеяться, что грядущая седьмая классифи кация UICC TNM надолго останется тем инструментом, с помощью которого будут проводиться как проспек тивные, так и ретроспективные клинические исследования.

Литература

1. Kikuchi S., Futawatari N., Sakuramoto S. et al. (2011) Comparison of staging between the old (6th edition) and new (7th edition) TNM classifications in advanced gastric cancer. Anticancer Res. 31(6): 2361-2365.

2. Kim S.S., Choi B.Y., Seo S.I. et al. (2011) The Comparison between 6th and 7th International Union Against Cancer/American Joint Committee on Cancer Classification for Survival Prognosis of Gastric Cancer. Korean J Gastroenterol. 58 (5): 258-263.

3. Chae S., Lee A., Lee J.H. (2011) The effectiveness of the new (7th) UICC Nclassification in the prognosis evaluation of gastric cancer patients: a comparative study between the 5th/6th and 7th UICC N classification. Gastric Cancer. 14 (2): 166-171.

4. Marrelli D., Morgagni P., de Manzoni G. et al. (2012) Prognostic value of the 7th AJCC/UICC TNM classification of noncardia gastric cancer: analysis of a large series from specialized Western centers. Ann Surg. 255 (3): 486-491.

5. Sobin L.H., Gospodarowicz M.K., Wittekind Ch. Eds. (2009) TNM Classification of Malignant Tumors, 7th ed. Wiley-Blackwell, Oxford: 310 p.

6. Edge S.B., Byrd D.R., Carducci M.A. et al. (2009) American Joint Committee on Cancer (AJCC). AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed. New York: Springer.

7. Fritz A., Percy C., Jack A. et al. (2000) WHO International Classification of Diseases for Oncology ICDO, 3rd ed. Geneva: WHO.

8. Hermanek P., Hutter R.V.P., Sobin L.H., Wittekind Ch. (1999) Classification of isolated tumor cells and micrometastasis. Cancer. 86: 2668–2673.

Тематичний номер «Онкологія» № 1 (37) лютий 2015 р.