0 %

Актуальное интервью: перспективные методы лечения НАЖБП

15.12.2017

Статья в формате PDF

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является самой распространенной гепатологической патологией и может приводить к развитию цирроза печени, печеночной недостаточности и даже гепатоцеллюлярного рака. Возникновение НАЖБП связывают не с чрезмерным употреблением алкоголя или инфицированием вирусами HCV, HBV, а с нарушением липидного обмена на фоне таких провоцирующих факторов, как гиподинамия, инсулинорезистентность, избыточная масса тела. В экспериментальных исследованиях доказано, что низкий уровень адеметионина часто сопровождает НАЖБП и служит потенцирующим фактором дальнейшего прогрессирования заболевания.

Об особенностях лечения пациентов с НАЖБП и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) мы беседовали с доктором медицинских наук Мазеном Нуреддином, руководителем программы изучения жировой дистрофии печени в отделении гастроэнтерологии многопрофильного центра трансплантологии Сидарс-Синай (Лос-Анджелес, США).

Действительно ли распространенность НАЖБП в мире приобрела такой угрожающий характер, как отмечают в своих выступлениях и публикациях ведущие гепатологи?

– К сожалению, последние статистические данные подтверждают значительный рост распространенности НАЖБП. В настоящее время мировая статистика распространенности НАЖБП, диагностированной при помощи какого-либо визуализирующего метода исследования, оценивается в 25,24%. НАЖБП по-прежнему остается самой распространенной причиной хронических заболеваний печени, а также цирроза печени. Неуклонный рост распространенности НАЖБП позволяет многим ученым говорить об эпидемии этого заболевания.

Существуют ли определенные клинические признаки, обнаружив которые, можно заподозрить НАЖБП?

– Безусловно. В настоящее время факторами риска развития НАЖБП признаны такие компоненты метаболического синдрома, как ожирение, сахарный диабет (СД) 2 типа, дислипидемия (высокая сывороточная концентрация триглицеридов, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности – ХС ЛПВП). Согласно критериям NCEP ATP III, клиническая диагностика метаболического синдрома основывается на обнаружении ≥3 из следующих признаков: абдоминальное ожирение (у мужчин диагностируется при окружности талии >102 см, у женщин >88 см), высокое содержание триглицеридов в сыворотке крови (≥150 мг/дл), низкий уровень ХС ЛПВП (<40 мг/дл у мужчин и <50 мг/дл у женщин), артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥130 мм рт. ст. или диастолическое давление ≥85 мм рт. ст.), гипергликемия (уровень глюкозы в плазме крови ≥110 мг/дл). Большое значение имеют возраст, пол и этническая принадлежность. Известно, что распространенность НАЖБП увеличивается с возрастом. Фактором риска также может считаться мужской пол, так как мужчины в 2 раза чаще женщин страдают НАЖБП.

НАЖБП оказывает негативное влияние только на функциональную активность печени или неблагоприятно сказывается на состоянии других органов и систем?

– К сожалению, НАЖБП не только подрывает функциональную активность гепатоцитов, провоцируя развитие серьезных структурно-морфологических изменений в печени (фиброз, цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома), сердце, сосудах, но и ухудшает долгосрочный прогноз, увеличивая риск летального исхода. Доказано, что вероятность летального исхода у пациентов с НАЖБП значительно превышает таковую в общей популяции. Примечательно, что летальность, связанная с поражением печени, в общей популяции находится на 12-м месте, тогда как в когорте лиц с НАЖБП патология печени занимает 2-3-е место среди наиболее вероятных причин смерти. Такой гистологический признак НАЖБП, как фиброз, также ассоциирован с ростом отдаленной летальности; выживаемость без трансплантации печени значительно ниже у больных НАСГ с фиброзом по сравнению с пациентами, не имеющими ни НАСГ, ни фиброза.

Зависит ли современная тактика ведения больных НАЖБП от наличия фибротических изменений в печени?

– В настоящее время алгоритм лечения НАЖБП предполагает разделение пациентов на две большие группы: больных с неалкогольным стеатозом и неалкогольным стеатогепатитом. Лицам, страдающим НАЖБП и не имеющим признаков фиброза печени, рекомендуется снизить массу тела, увеличить физическую активность; также следует назначить медикаментозную терапию в соответствии с положениями Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD). Мониторинг состояния таких больных следует проводить при помощи фибросканирования печени или МРТ-оценки протонной плотности жировой фракции печени. Пациентам с НАСГ и выраженным фиброзом следует не только назначить всю вышеперечисленную терапию и рекомендовать проведение указанных профилактических мероприятий, но и оценить необходимость проведения биопсии печени, а также осуществлять тщательный скрининг гепатоцеллюлярной карциномы и варикозно расширенных вен пищевода.

Ранее в лечении НАЖБП уделялось большое внимание нормализации массы тела. Сохраняется ли эта тенденция в настоящее время?

– Снижение массы тела продолжает оставаться одним из наиболее безопасных и результативных способов лечения НАЖБП. Доказано, что эффективность лечения стеатоза печени на 35-100% зависит от уменьшения веса; на этой стадии заболевания целесообразно снизить массу тела на ≥5%. Кроме того, интенсивность уменьшения массы тела также должна быть различной: в первом случае необходимо достичь ≥5% падения этого показателя, а во втором – стремиться к ≥10% снижению исходной массы тела.

На протяжении последних нескольких лет мировое сообщество активно обсуждает целесообразность назначения витамина Е пациентам с НАЖБП. Каково ваше мнение в отношении этого препарата?

– Одним из самых известных исследований, доказавших эффективность витамина Е в лечении НАСГ, было рандомизированное контролированное исследование PIVENS. В нем приняли участие больные НАСГ без СД, цирроза печени (n=247), которых рандомизировали для приема витамина Е (800 МЕ/сут), пиоглитазона (30 мг/сут) или плацебо на протяжении 96 недель. Оказалось, что терапия витамином Е ассоциировалась с достоверным улучшением состояния больных НАСГ по сравнению с плацебо (43 против 19% соответственно; р=0,001), в то время как применение пиоглитазона привело к 34 против 19% соответственно; р=0,04.

Однако применение витамина Е сопряжено с целым рядом рисков. Авторы одного известного метаанализа (n=136 000) утверждают, что прием витамина Е в дозе >400 МЕ/сут сопровождается увеличением вероятности летального исхода от всех причин, а также повышенным риском развития рака предстательной железы у относительно здоровых мужчин.

В этом году известная авторитетная организация AASLD опубликовала новое руководство по лечению НАЖБП. Предполагают ли положения данного руководства назначение витамина Е или предпочтение отдается другим препаратам?

– Эксперты AASLD подчеркивают, что витамин Е в дозе 800 МЕ/сут улучшает гистологическую структуру печени у больных НАСГ; при этом ведущие американские гепатологи не рекомендуют использовать витамин Е для лечения НАСГ у пациентов с СД, циррозом, возникшим на фоне НАСГ, или криптогенным циррозом, а также у больных НАЖБП, не имеющих гистологической верификации диагноза. Эксперты AASLD допускают возможность применения пиоглитазона при гистологически подтвержденном НАСГ у пациентов с СД и без такового. В то же время в руководстве AASLD есть несколько положений, рекомендующих отказаться от применения метформина, урсодезоксихолевой кислоты и омега-3 жирных кислот у больных НАСГ в связи с отсутствием их влияния на гистологию печени при данной патологии.

Какие наиболее перспективные методы лечения НАСГ? Синтезированы ли новые многообещающие препараты с антифибротическими свойствами? Имеется ли клинический опыт их применения?

– В данный момент мы являемся свидетелями стремительной эволюции фармакотерапии НАСГ: созданы и проводятся (либо уже завершены) клинические исследования III фазы таких препаратов, как обетихолевая кислота (трайл REGENERATIVE), элафибранор (RESOLVE IT), сеникривирок (AURORA), селонсертиб (STELLAR-3 и 4). Например, в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании IIb фазы FLINT анализировалась эффективность обетихолевой кислоты в лечении НАСГ без цирроза печени (n=283). Пациентов рандомизировали для приема 25 мг обетихолевой кислоты 1 р/сут (n=141) или плацебо (n=142) на протяжении 72 недель. Первичной конечной точки (уменьшения тяжести НАСГ через 72 недели на ≥2 пункта) достигли 45 и 21% пациентов из основной и контрольной группы соответственно (р=0,0002). Несмотря на то что тяжесть фибротического поражения печени у больных, получавших обетихолевую кислоту, значительно уменьшилась по сравнению с плацебо (35 против 19% соответственно; р=0,004), назначение обетихолевой кислоты сопровождалось появлением различных нежелательных явлений гораздо чаще, чем использование плацебо (33 против 9%).

Вы упомянули такое лекарственное средство, как элафибранор. Что это за препарат? Какими преимуществами он обладает?

– Элафибранор – это уникальный препарат, являющийся двойным (α-, δ-) агонистом PPAR-рецепторов. Он принимает участие в окислении жирных кислот, снижает концентрацию триглицеридов, увеличивает уровень ХС ЛПВП, уменьшает активность воспалительного процесса, улучшает метаболизм липопротеинов и глюкозы. Эффективность и безопасность элафибранора изучалась в трайле GOLDEN-505 (двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом международном исследовании IIb фазы). Пациентов с гистологически верифицированным НАСГ без признаков цирроза (n=276) стратифицировали по диабетическому статусу для приема элафибранора (80 или 120 мг 1 р/сут) или плацебо на протяжении 1 года. Первичной конечной точки (разрешения стеатоза, баллонной дистрофии гепатоцитов, лобулярного воспаления) достигли 23 и 21% больных, получавших соответственно 120 и 80 мг элафибранора (в группе плацебо этот показатель составил 17%; межгрупповые различия статистически достоверны: р=0,28). Уменьшение выраженности баллонной дистрофии, нивелирование или персистирование лобулярного воспаления легкой степени отмечалось соответственно у 19 и 13% пациентов из группы элафибранора по сравнению с 12% в группе плацебо (р=0,045).

Как зарекомендовали себя другие препараты – сеникривирок и селонсертиб?

– Эффективность сеникривирока (ингибитора CCR2/CCR5) в лечении НАСГ у пациентов с метаболическим синдромом (72%) и II-III стадией фиброза печени (67%; n=298) анализировалась в рандомизированном двойном слепом исследовании IIb фазы CENTAUR. Оказалось, что сеникривирок не превосходил плацебо по влиянию на индекс НАС (р=0,52), не способствовал разрешению НАСГ (р=0,49), но содействовал некоторому уменьшению степени тяжести фиброза (р=0,02).

Селонсертиб, или GS-4997, – это селективный сильнодействующий низкомолекулярный ингибитор киназы, регулирующей сигнал апоптоза (ASK1). В открытом рандомизированном исследовании II фазы, проведенном с участием больных с гистологически верифицированным НАСГ (по шкале НАС ≥5 баллов) и II-III стадией фиброза (n=72), доказано, что комбинированная терапия селонсертибом (6 или 18 мг/сут) в сочетании с симтузумабом превосходила монотерапию симтузумабом в редукции фиброза и способствовала замедлению прогрессирования фиброза печени в цирроз.

Вы перечислили только химически синтезированные молекулы. Есть ли препараты натурального происхождения, эффективно купирующие клинические и гистологические проявления НАЖБП и имеющие убедительную доказательную базу?

– К таким уникальным лекарственным средствам можно отнести S-аденозил-L-метионин (адеметионин), известный под торговым названием Гептрал®. Гептрал® – это препарат естественного происхождения, поскольку он содержит адеметионин – эндогенный биологически активный метаболит аминокислоты метионина, присутствующий практически во всех тканях организма и играющий важную роль в биохимических и метаболических процессах. Согласно инструкции, препарат применяют при разных заболеваниях печени, которые сопровождаются внутрипеченочным холестазом (ВПХ). Молекула адеметионина принимает участие во многих биологических реакциях, среди которых наиболее важными и хорошо изученными являются трансметилирование, транссульфирование, аминопропилирование. Значительное количество биохимических каскадов, в которых задействованы перечисленные реакции, определяет многообразие биологических эффектов адеметионина. В настоящее время адеметионин рассматривается не только как продукт метаболизма метионина, но и как своеобразный клеточный «переключатель», регулирующий такие важные функции печени, как регенерация, дифференцировка и чувствительность к повреждению. Выделяют следующие функции адеметионина: структурная (фосфолипиды, хроматин), антиоксидантная (глутатион), цитопротективная (таурин), регуляторная (обмен липидов). Известно, что у пациентов с НАЖБП, циррозом печени и другой гепатологической патологией развивается дефицит адеметионина. Эффективность адеметионина в лечении НАЖБП связывают с синтезом глутатиона, усилением β-окисления триглицеридов в печени, усилением сборки липопротеинов очень низкой плотности и выведения триглицеридов из гепатоцитов.

В ряде клинических исследований доказано, что прием адеметионина способствует значительному увеличению концентрации глутатиона, цистеина, таурина в печени. Адеметионин нормализует биохимические показатели печени, уменьшает выраженность клинической симптоматики ВПХ – диспепсию, зуд кожи, астено-вегетативный синдром, снижает тревожность, депрессию, увеличивает выживаемость и сокращает потребность в проведении трансплантации печени у пациентов с алкогольным циррозом печени класса А/В по Чайлду – Пью. Доказано, что терапия препаратом Гептрал® (1200 мг/сут) способствовала снижению общей смертности / частоты трансплантации печени почти в 2,5 раза у пациентов с циррозом печени степени А/В по Чайлду – Пью по сравнению с плацебо (29 против 12% соответственно; р=0,025). Назначение препарата Гептрал® больным алкогольной болезнью печени ассоциировалось с улучшением самочувствия и клинического состояния больных.

Изучалась ли эффективность и безопасность препарата Гептрал® у больных НАСГ в рамках рандомизированных исследований?

– Безусловно. В одном из таких исследований анализировалась результативность адеметионина в лечении НАСГ. Эффективность терапии оценивали при помощи антропометрических показателей, биохимического анализа крови, динамики клинических проявлений (диспепсия, астения), данных ультразвукового исследования (УЗИ). Больных НАСГ (n=90) поровну распределили на три группы. Пациенты, вошедшие в состав первой группы, получали Гептрал® в дозе 1200 мг/сут; участникам второй группы назначали Гептрал® в дозе 800 мг/сут; больным третьей группы медикаментозную терапию не рекомендовали. Длительность исследования составляла 4 мес, и его успешно завершили 84 пациента. У пациентов первой и второй групп отмечена положительная тенденция к разрешению УЗИ-признаков стеатоза печени после завершения 4-месячного курса терапии препаратом Гептрал® по сравнению с контрольной группой (р=0,06). Исследователи выявили дозозависимый эффект препарата Гептрал®: прием 1200 мг/сут способствовал уменьшению признаков стеатоза печени у 17,2% больных, назначение препарата в дозе 800 мг/сут привело к улучшению УЗИ-картины у 10,7% больных (в контрольной группе подобная картина не наблюдалась).

Какие еще преимущества терапии с использованием препарата Гептрал® были отмечены в этом исследовании?

– Лечение препаратом Гептрал® позволяло в короткие сроки снизить уровень печеночных ферментов. Доказано, что на фоне приема адеметионина сывороточные концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) нормализовались у >80% пациентов на протяжении 10 дней. Примечательно, что это свойство препарата также оказалось дозозависимым: применение более высокой дозы (1200 мг против 800 мг) содействовало более быстрой нормализации АЛТ и АСТ. В группе больных, получавших Гептрал® в суточной дозе 800 мг, нормализовать уровни АЛТ и АСТ удалось через 1 мес терапии у 81,5% пациентов, а в группе больных, принимавших 1200 мг препарата, такого же эффекта смогли добиться всего за 10 дней (положительная динамика зафиксирована у 86,2% больных). Необходимо подчеркнуть и посттерапевтический эффект препарата: показатели печеночных проб (АЛТ, АСТ) на протяжении двух месяцев находились в рамках нормативных значений даже после окончания курса лечения.

Несомненным преимуществом препарата Гептрал® является его способность уменьшать общую утомляемость. Выраженность астенического синдрома у пациентов 1-й и 2-й групп значительно снизилась уже через 1 мес терапии данным препаратом, тогда как подобные изменения в контрольной группе были достигнуты только через 3 мес лечения.

Полученные результаты подтверждают способность адеметионина оказывать положительное влияние на уровень печеночных ферментов, нивелировать диспепсию, астению, способствовать разрешению стеатоза печени. Применение более высоких доз адеметионина (1200 мг/сут) сопряжено с более быстрой редукцией клинической симптоматики и коррекцией биохимических показателей, что позволяет более эффективно подавлять активность патологического процесса в печени.

Хочется подчеркнуть, что состояние здоровья пациентов с НАЖБП обусловлено преимущественно функциональной активностью и сохранностью морфологической структуры печени, поэтому легкомысленное отношение к данной патологии недопустимо. Раннее обращение, современные диагностические технологии, богатый спектр медикаментозных средств являются самыми действенными инструментами в борьбе с НАЖБП. Особого внимания заслуживает Гептрал® – аналог эндогенной аминокислоты, выполняющий функцию заместительной терапии при НАЖБП, которая сопровождается недостатком эндогенного адеметионина. Клинически обосновано его применение как при стеатозе и НАСГ, так и при прогрессирующем фиброзе и циррозе печени c ВПХ.

 

Подготовила Татьяна Можина

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 4 (46), листопад 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

13.05.2018 Гастроентерологія Національна школа гастроентерологів, гепатологів України відзначила 20-й ювілей

29-30 березня в м. Києві за підтримки Національної медичної академії післядипломної освіти (НМАПО) ім. П.Л. Шупика, Української гастроентерологічної асоціації та Київського товариства гастроентерологів відбулася ХХ Національна школа гастроентерологів, гепатологів України «Шляхи підвищення якості профілактики, діагностики та лікування захворювань органів травлення», яка була приурочена до 100-річчя НМАПО імені П.Л. Шупика....

01.05.2018 Гастроентерологія Новые эффективные подходы к лечению гастроэзофагальной рефлюксной болезни: омепразол немедленного высвобождения + натрия гидрокарбонат

29-30 марта в Киеве состоялась ХХ Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов Украины. Программа этого традиционного масштабного научного форума с международным участием включала секционные заседания в различных форматах на тему повышения качества профилактики, диагностики и лечения таких заболеваний пищеварительной системы, как...

01.05.2018 Гастроентерологія Кардіологія Мікробіота та кардіоваскулярний ризик у хворих на метаболічний синдром

Як відомо, однією з найактуальніших медичних та соціальних проблем в усьому світі є пандемія неінфекційних захворювань – ожиріння, метаболічного синдрому (МС) та асоційованих з ними кардіоваскулярної патології, цукрового діабету 2 типу, неалкогольної жирової хвороби печінки й інших захворювань...

01.05.2018 Гастроентерологія Гастроинтестинальные нарушения у детей раннего возраста

Довольно часто в педиатрической практике встречаются функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые требуют тщательной вдумчивой диагностики и, как правило, не предполагают большого объема фармакологической терапии. У детей раннего возраста подобные состояния нередко расцениваются как органические, что приводит к нерациональному, порой избыточному назначени...