Роль молекулярного профилирования в персонифицированной терапии рака молочной железы

Статья в формате PDF

Работа научно-практической конференции с международным участием «Диагностика, скрининг и персонифицированное лечение рака молочной железы», состоявшейся 12-13 октября в г. Запорожье, как понятно из самого ее названия, не могла обойтись без обсуждения вопросов персонифицированной диагностики и молекулярного профилирования опухолей. В Украине молекулярное профилирование доступно благодаря сотрудничеству компании Amaxa Pharma (Великобритания) с лабораторией Caris (США). Amaxa Pharma является официальным партнером Caris Life Science по услуге молекулярного тестирования опухолей Caris Molecular Intelligence, а также имеет обширный портфель препаратов для лечения онкологических пациентов, а именно Доцетаксел Амакса, Паклитаксел Амакса, Доксорубицин Амакса, Эпирубицин Амакса, ­Гемцитабин Амакса, Оксалиплатин Амакса, Иринотекан Амакса и Золта.

На пленарном заседании конференции гостья из Турции, медицинский онколог Института онкологии Стамбульского университета, профессор Есим Эралп (Yesim Eralp) представила доклад, посвященный роли молекулярного профилирования в онкологии в целом и в лечении больных раком молочной железы (РМЖ) в частности. Она напомнила, что персонализированная медицина использует данные о молекулярно-генетичес­ких особенностях опухолевых клеток и других характеристиках организма пациента для выбора максимально эффективного лечения. Лечение назначается исходя из информации о конкретном пациенте, с использованием данных фармакогеномики, протеомики, клеточной биологии. Известно, что опухолевые клетки со временем изменяют свои характеристики. Чем дольше ­пациент проходит лечение, чем больше линий терапии он перенес, тем большим вызовом для онколога становится поиск методов и препаратов, которые позволяют успешно контролировать опухолевый процесс.

Методы медикаментозной терапии рака эволюционируют, параллельно развиваются методы диагностики. Современный подход к лечению пациентов с онкологическими заболеваниями предполагает необходимость идентификации биомаркеров для определения специализированного лечения и прогнозирования его эффективности. Статус всех биомаркеров, включенных в диагностическую панель, формирует уникальный молекулярный профиль опухоли у конкретного пациента. Эти знания не просто обеспечивают выбор лечения и максимальный клинический результат, но и важны для поддержания качества жизни пациента и снижения стоимости лечения. Надлежащая идентификация биомаркеров позволяет принять адекватное решение в самых сложных и неоднозначных клинических ситуациях, коррелирует с ответом на терапию, временем до прогрессирования заболевания и общей выживаемостью пациентов.

Молекулярное профилирование Caris Molecular Intelligence – ​это система расширенной персонифицированной диагностики онкологических заболеваний. Молекулярное профилирование Caris охватывает около 60 тестов, включая иммуногистохимические исследования, полимеразную цепную реакцию, FISH, секвенирование генов. Эти тесты применяются при исследовании каждого образца опухоли, позволяют оценить все клинически значимые мутации и особенности опухолевых клеток, включая определение чувствительности к цитостатикам и биологическим препаратам, а также резистентности к тем или иным видам терапии.

Лаборатория Caris выполняет современные валидированные диагностические тесты, разработанные специально для применения в лабораторных условиях и отвечающие международным стандартам, и использует всю полученную по конкретному пациенту специфическую информацию для максимально точной диагностики, выбора оптимального лечения, прогнозирования его эффективности и течения заболевания в целом, а также для научных целей. Молекулярному профилированию могут быть подвергнуты образцы, полученные из основной опухоли либо из метастазов любой локализации, на разных этапах развития заболевания. По результатам этого исследования лечащий врач получает подробный отчет, содержащий сведения о наиболее подходящем лечении, а также перечень препаратов, которые будут неэффективными или эффективность которых сомнительна. Таким образом, молекулярное профилирование Caris Molecular Intelligence позволяет определить варианты цитотоксической, гормональной и биологической терапии для конкретного больного, подобрать максимально подходящее лечение, а также найти возможность участия для пациента в одном из текущих клинических исследований.

Персонализированное назначение лекарственных средств оправдало себя в разных областях онкологии. В исследовании FOCUS с участием 2135 пациентов с колоректальным раком было показано, что стандартное лечение 5-фторурацилом в подгруппе больных с высокой экспрессией топоизомеразы‑1 более эффективно при добавлении оксалиплатина и иринотекана (M.S. Braun et al., 2008). У пациентов с низким уровнем топоизомеразы‑1 выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ) не улучшались благодаря добавлению иринотекана либо оксалиплатина; наоборот, высокий уровень топоизомеразы‑1 был связан с основным преимуществом по ВБП и ОВ в первой линии при назначении комбинированной химиотерапии.

Исследование Bisgrove стало первым, подтвердившим эффективность молекулярного профилирования (D. Von Hoff et al., 2010), оно было удостоено премии Карнофски. В этом исследовании молекулярное профилирование было проведено у 98% пациентов, для большинства были подобраны максимально эффективные препараты. Этот подход привел к изменению или модификации лечения и позволил получить клиничес­кое преимущество в 27% случаев. Авторы выдвинули гипотезы, что молекулярное профилирование способно существенно изменить клиническое течение заболевания у конкретного пациента.

Далее проводилось ретроспективное исследование MD Anderson, в котором оценивались результаты тестирования 1144 пациентов с разными видами опухолей. Из них у 460 (40%) выявлена ≥1 генетическая аберрация, у 175 пациентов – ​как минимум 1 аномалия, и только у 116 пациентов в тканях опухолей не было определено клинически значимых аномалий (A.M. Tsimberidou et al., 2012). В рандомизированном исследовании SHIVA молекулярное профилирование привело к увеличению использования таргетных препаратов вне их показаний у пациентов с распространенным раком, для которых стандартная терапия оказалась неэффективной. Из 741 пациента у 293 (40%) было выявлено по крайней мере 1 молекулярное изменение, соответствующее 1 из 10 доступных режимов терапии (C. Le Tourneau et al., 2015).

В академических исследованиях в среднем 33% пациентов с опухолями, рефрактерными к стандартной терапии, получали преимущества от лечения, назначенного на основании разных видов молекулярного профилирования, причем этот показатель колебался от 16 до 48% в разных исследованиях при разных типах опухолей.

Тесты Caris Molecular Intelligence подобраны таким образом, чтобы обеспечивать получение максимального объема клинически значимой информации. Они позволяют не только подобрать таргетный препарат, но и прогнозировать эффективность химиотерапии, подобрать химиопрепарат персонализированно, а значит, избежать избыточной токсичности. По результатам многочисленнных исследований, лечение, подоб­ранное на основании молекулярного профилирования Caris Molecular Intelligence, обеспечивает клиническое преимущество в среднем у половины пациентов. Так, благодаря молекулярному профилированию улуч­шаются результаты лечения от 27 до 69% пациентов с различными рефрактерными солидными опухолями (D. Von Hoff et al., 2010; A. El Ahmadie et al., 2015), 44% пациентов с РМЖ (G. Jameson et al., 2014), ­38-41% пациентов с рефрактерным раком поджелудочной железы (R. Epelbaum et al., 2015; R. Ramanathan et al., 2015), а также 72% пациентов с аденоидной кистозной карциномой (A. Popovtzer et al., 2015).
По объему и достоверности результатов проводимых исследований, а также ориентированности на удобство врачей и пациентов Caris существенно превосходит потенциальных конкурентов. Но что особенно важно, при сравнении разных панелей молекулярного профилирования Caris Molecular Intelligence имеет существенное преимущество по уровню влияния на принятие клинических решений и по частоте клинической пользы, получаемой пациентом. При оценке согласно стандартам Национального института качества медицинской помощи (​NICE) Великобритании, молекулярное профилирование Caris Molecular Intelligence обладает высокой степенью экономической эффективности.

Продолжительность периода до прогрессирования сокращается с каждой последующей линией терапии, поэтому важно определить, на каком этапе от начала лечения целесообразно проведение молекулярного профилирования. P. Bailey и соавт. (2016) акцентируют внимание на том, что раннее проведение молекулярного профилирования, до снижения функциональных возможностей организма, позволит большему количеству пациентов воспользоваться индивидуализированными методами лечения и продлить период без прогрессирования, а также уменьшить количество линий терапии.

При РМЖ молекулярное профилирование рекомендовано на стадии метастатической прогрессии, а также при появлении резистентности к первой линии противо­опухолевой терапии, которая была рекомендована по результатам стандартного (иммуногистохимического) исследования. Известно, что явление клональной эволюции, накопление новых мутаций и воздействие цитостатических препаратов приводят к изменению ­молекулярного профиля опухоли. Примерно в четверти всех случаев при продолжительно прогрессирующем РМЖ статус экспрессии гормональных рецепторов и эпидермального фактора роста (HER2) изменяется со временем. Тест Caris Molecular Intelligence может быть показан пациенткам с рецидивировавшим РМЖ: если для первой и второй линий терапии гормоночувствительного РМЖ стандарт известен, то для выбора третьей линии терапии нет четких руководств при большом разнообразии возможных опций. В этом случае могут быть рассмотрены химиотерапия (таксаны, антрациклины, препараты платины, циклофосфамид, 5-фторурацил, наб-паклитаксел, винорелбин, гемцитабин, капецитабин и др.), химиотерапевтические препараты вне показаний или участие в клинических исследованиях –  и, соответственно, целесообразным является проведение молокулярного профилирования.

Решения, принятые на основании результатов молекулярного профилирования, позволяют достичь клинических и экономических преимуществ при прогрессировавшем РМЖ, когда основные варианты лечения исчерпаны, увеличить время до назначения следующей линии терапии. Но наиболее важной областью приложения является трижды негативный рак (ТНРМЖ), отличающийся плохим прогнозом и ограниченными возможностями лечения. Необходимо рассматривать возможность проведения молекулярного профилирования при прогрессировании после первой линии терапии. В текущем исследовании лаборатории Caris с участием 149 больных РМЖ показано, что наибольших преимуществ от проведения молекулярного профилирования по сравнению с его отсутствием удается достичь именно при ТНРМЖ.

О перспективности строго индивидуализированного подхода к лечению пациенток с прогрессирующим РМЖ свидетельствуют и итоги пилотного исследования, проведенного G. Jameson и соавт. (2014). В нем результаты молекулярного профилирования использовались для поиска потенциальных молекулярных мишеней и индивидуальных методов лечения пациенток с метастатичес­ким РМЖ, ранее получавших лечение. В исследовании рассчитывали соотношение ВБП на фоне выбранной благодаря молекулярному профилированию терапии и времени до прогрессирования при последнем предыду­щем лечении. Вторичные конечные точки включали определение частоты ответа (согласно критериям RECIST 1.1), количество пациентов с прогрессированием в течение 4 мес и ОВ у пациенток, лечение которых выбрано путем молекулярного профилирования и протеомического анализа.

На последнем конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO‑2017) были обнародованы результаты лечения, основанного на молекулярном профилировании. Речь шла о пациентке с запущенным секреторным РМЖ, перенесшей 4 линии терапии и повторные резекции опухоли. На фоне лечения, основанного на молекулярном профилировании, удалось достичь существенной редукции опухоли через 20 дней терапии, причем эффект наблюдался уже на 6-й день. В качестве лечения был назначен инновационный препарат ларотректиниб в рамках программы расширенного доступа. Несмотря на то что этот препарат не выведен на мировой фармацевтический рынок, в рамках программы расширенного доступа Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) США он может быть официально предоставлен производителем для использования конкретными пациентами. Программа расширенного доступа распространяется только на инновационные препараты, которые еще не одобрены к применению FDA либо не зарегистрированы в стране, в которой пациент проходит лечение.

В целом при РМЖ и других опухолях, стандарты лечения которых известны и возможности терапии достаточно разнообразны, молекулярное профилирование может быть проведено при прогрессировании после одной (ТНРМЖ), двух (гормоночувствительный РМЖ) или более предшествующих линий. В то же время редкие онкологические заболевания, стандарты лечения которых отсутствуют либо при которых не известно происхождение опухоли, являются основанием для раннего назначения молекулярного профилирования – ​в этом случае оно может быть проведено даже перед первой линией терапии.

Профессор Е. Эралп подчеркнула, что молекулярное профилирование при онкологических заболеваниях с каждым годом приобретает все большее значение для постановки диагноза и выбора терапии. С ­самого начала и до настоящего времени молекулярное профилирование развивалось в соответствии с прогрессом онкологической науки и практики, его совершенствование и исследование возможностей применения продолжаются.

Профессор Есим Эралп: 

«При множественном поражении биопсии с последующим молекулярным профилированием подвергается наиболее активный опухолевый ­­очаг. В этом случае я рекомендую ­ПЭТ-сканирование»

По окончании заседания в эксклюзивном интервью нашему изданию профессор Е. Эралп рассказала о собственном опыте использования молекулярного профилирования, достигнутых результатах, области его применения и многом другом.

Каково Ваше впечатление о конференции?

– Мне приятно принимать участие в таком хорошо организованном форуме, очень приятно встретить коллег и обсудить ­возможности лечения РМЖ. И я, и мои коллеги из Стам­буль­с­кого универ­ситета всегда открыты к сотрудничеству с украинскими онкологами.

Расскажите о сфере Ваших науч­ных интересов.

– Половина моей практики связана с диагностикой и лечением РМЖ, часть – ​с гинекологическим раком. Я принимаю участие в проведении международных исследований, в том числе в области молекулярного профилирования. Кроме того, в своей ежедневной практике я веду прием пациенток и назначаю им лечение, используя индивидуальный подход на основе молекулярного профилирования. Сфера моей ­деятельности напрямую связана с персонифицированным онкологическим лечением.

Какой случай из Вашей практики может ярко продемонстрировать возможности молекулярного профилирования?

– Вспоминается сложный клинический случай, который не касается РМЖ. Мне пришлось консультировать пациентку, у которой было диаг­ностировано достаточно редкое злокачественное новообразование – ​аденоидная кистозная карцинома с метастазированием в головной мозг, причем патологический процесс распространился на область правой глазницы. В целом клиничес­кая ситуация оценивалась как очень сложная, состояние больной быстро ухудшалось за счет метастатической прогрессии. Мы провели молекулярное профилирование и обнаружили, что наиболее подходящим вариантом лечения именно для этой пациентки является режим химиотерапии FOLFIRI в сочетании с бевацизумабом. В результате такого лечения заболевание отступило – ​это очень редкая ситуация, поскольку аденоидная кистозная карцинома характеризуется слабым ответом на терапию, в том числе цитотоксическую. В настоящее время женщина жива и не получает никакого лечения. Это заболевание прогрессирует очень медленно, и в перспективе ей может быть назначено дальнейшее лечение исходя из молекулярных особенностей опухоли.

В случае множественного поражения при наличии метастазов в разных органах какой очаг предпочтительнее для биопсии с последующим проведением молекулярного профилирования?

– Это непростой вопрос, ведь биопсия не всегда позволяет выявить основную драйверную мутацию для данной конкретной опухоли. Онко­логическое заболевание характеризуется клональной гетерогенностью, между различными клонами опухолевых клеток могут быть существенные молекулярно-генетичес­кие различия. В своей клинической практике при выборе места для про­ведения биопсии я руководствуюсь следующими принципами. Если у пациента не достигнут ответ на предложенное лечение, я рекомендую исполь­­зовать позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) и по результатам ПЭТ-скани­рования выбираю наиболее метаболически активный очаг, который прогрессирует быстрее всего. Биоптат, полученный из этого очага, с высокой степенью вероятности будет отражать доминирующий клон, который в настоящее время определяет течение заболевания. Если первичная опухоль и метастазы возникали в разное время, наибольший интерес для анализа представляют очаги метастической прогрессии, которые возникли последними.

 На чем бы Вы хотели акцентировать внимание украинс­ких специалистов?

– Молекулярное профилирование Caris Molecular Intelligence открывает большие возможности именно для практического здравоохранения, а не только в рамках научных исследований для углубления нашего понимания природы рака. Однако очень важно правильно отбирать пациентов, для которых его проведение будет максимально полезным.

Молекулярное профилирование Caris Molecular Intelligence особенно рекомендуется при редких опухолях, для которых не существует стандартов лечения, либо при опухолях, возможности лечения которых ограниченны. Кроме того, оно может быть рекомендовано при исходно агрессивном течении забо­левания или неэффективности первой линии стандартной терапии. Этот подход очень важен для пациентов с прогрессирую­щим заболеванием, которые перенесли несколько предшествующих линий терапии, если все стандартные методы лечения для них исчерпаны или врач затрудняется в выборе ­наи­более эффективного метода.­Воз­вращаясь к тематике конференции, хотелось бы подчеркнуть, что молекулярное профилирование может быть рекомендовано при ТНРМЖ – заболевании, которое отличается плохим прогнозом и трудно поддается лечению.

Тестирование Caris Molecular Intel­li­gence не требуется для пациенток с HER2-позитивным РМЖ, ведь много­численные варианты лечения данного заболевания доступны и без мо­лекулярного профилирования – ​дос­таточно подтвердить экспрессию эпидермального фактора роста. Про­фи­ли­рование необходимо при рас­прос­траненном или мета­стати­ческом РМЖ, после нескольких ­линий терапии и, конечно, при ТНРМЖ. Кроме того, мы сталкиваемся с ситуациями, когда гормон-­рецептор-позитивные опухоли молочной железы, которые должны быть гормоночувствительными, не отвечают на назначенное лечение. В этом случае в первую очередь желательно выполнить повторную биопсию (если она возможна) и далее провести молекулярное профилирование. Оно позволит оценить, не изменились ли молекулярно-генетический профиль опухоли, включая экспрессию гормональных рецепторов, а также другие параметры, которые могли обусловить низкую эффективность терапии, ​и предложить альтернативу. Этот подход оправдал себя в реальной клинической практике, он дает пациентам реальный шанс установить биологические особенности опухоли и даже ее происхождение, если оно не известно. И еще один важный аспект: благодаря молекулярному профилированию пациентки могут принять участие в международных клиничес­ких исследованиях и получать инновационный препарат бесплатно или по программе расширенного доступа.

Молекулярное профилирование очень важно, но нам, как практичес­ким врачам, не следует забывать, что пациенты – ​это живые люди со своими переживаниями. Каждый пациент требует не только биоло­гических условий для выздоровления – течение заболевания и те решения, которые он принимает в ходе лечения, являются следствием целого комплекса чувств, переживаний, ­результатов общения с доктором, родственниками. Мы должны учитывать интересы, стремления, индивидуальные особенности пациента и то, как мы можем его мотивировать. Это тоже неотъемлемые компоненты персонализированного подхода к лечению.

В завершение хотела бы поблагодарить за помощь в организации кон­ференции компанию Amaxa Pharma (Великобритания), официального партнера Caris Life Science по услуге молекулярного тестиро­вания опу­холей Caris Molecular Intelligence. При­ме­ча­тельно, что Amaxa Pharma, следуя своей миссии – обеспечение доступа к лучшим медицинским препаратам и ­услугам, позволяющим людям жить дольше и вести более здоровый и активный образ жизни, – помимо инновационных методов диагностики представляет обширный портфель противоопухолевых пре­па­ратов, таких как Доцетаксел Амакса, Паклитаксел Амакса, Доксорубицин Амакса, Эпирубицин Амакса, Гемцитабин Амакса, Оксалиплатин Амакса, ­Ири­но­текан Амакса и Золта.

Подготовила Катерина Котенко
Фото автора

Тематичний номер «Онкологія» № 5 (51), грудень 2017 р.