0 %

Рецидивирующий бронхит у детей: современные вопросы патогенеза и диагностики

25.12.2017

Диагностика и лечение заболеваний органов дыхания у детей, бесспорно, относятся к числу ключевых проблем современной клинической педиатрии. Прежде всего это обусловлено чрезвычайно высокой долей респираторной патологии в структуре заболеваний у детей в возрасте от 0 до 17 лет – ​сегодня в Украине этот показатель составляет 58%.

При этом одним из наиболее распространенных заболеваний органов дыхания в детском возрасте является бронхит. С точки зрения этимологии термин «бронхит» происходит от латинского словосочетания, которое переводится как «воспаление бронхов». Однако этот термин объединяет целый ряд этиологических и патологических состояний, включая рецидивирующий бронхит (РБ). Сегодня именно РБ ​является наиболее широко обсуждаемой проблемой детской пульмонологии, которой в последние годы уделяется все большее внимание ученых и практикующих врачей. В частности, аспектам этиопатогенеза и диагностики РБ у детей было посвящено отдельное заседание в формате «дискуссионного клуба», состоявшееся 10 октября этого года в рамках XII Конгресса педиатров Украины «Актуальные проблемы педиатрии».

Бронхит – ​одна из 5 наиболее частых причин амбулаторной обращаемости к педиатрам. Распространенность острого бронхита (ОБ) у детей колеб­лется в пределах 6,2-25%; наиболее час­то он встречается у детей до 2 лет, при этом 2-3% пациентов данной возрастной категории нуждаются в стацио­нарном лечении. Вторая волна заболеваемости ОБ наблюдается в возрасте 8-15 лет, когда ОБ болеет от 1/5 до 1/3 всех детей. Данные о заболе­ваемости детей ОБ в Украине в целом сопоставимы с таковыми в экономи­чески развитых странах: например, в Великобритании этот показатель среди школьников составляет 20,7%, в Германии и Швеции – ​28%. По данным Национального обследования, проведенного в США (2004), 2,7 млн (18%) детей в возрасте до 15 лет была оказана медицинская помощь по поводу бронхита.

До настоящего времени все еще остаются дискуссионными вопросы, касающиеся классификации бронхитов у детей, возможности трансформации бронхита в другие нозологические формы и диагностических критериев данного заболевания. Отечественная классификация бронхитов была принята в 1998 г., и в ней были выделены: 2 группы бронхитов (первичный, вторичный), характер воспаления (катаральный, катарально-гнойный, атрофический), формы бронхита (острый, рецидивирующий, хронический) и характер его течения (легкий, среднетяжелый, тяжелый). В соответствии с приказом МЗ Украины от 13.01.2005 № 18 «Об утверждении протоколов оказания медицинской помощи детям по специальности «Детская пульмо­нология», ОБ определяется как острое воспаление слизистой оболочки бронхов без признаков поражения легочной ткани. В эту рубрику были включены: ОБ (простой), острый обс­труктивный бронхит, острый брон­хиолит и реци­дивирующий бронхит. К ­сожалению, данная классификация не отвечала современным требованиям и нуждалась в пересмотре. Поэтому на XIII Съезде педиатров Украины (2016) была принята новая классификация брон­хитов (табл. 1).

Несмотря на отсутствие в МКБ‑10 нозологической единицы «Рециди­ви­рую­щий бронхит», диагноз «рециди­вирующий бронхит» оставлен в данной классификации: в настоящее время его установление в детском возрасте во многих странах является общепризнанным.

Дискуссионными остаются классификация и диагностические критерии хронического бронхита (ХБ) у детей. Считается, что в детском возрасте не успевают реализоваться факторы ­риска (курение, воздействие поллю­тантов и др.), которые приводят к развитию ХБ у взрослых. Кроме того, ­про­должается дискуссия по вопросу о диаг­ностических критериях ХБ, которые «переносятся» с определения ХБ у взрослых.

По нашему мнению, группой риска в отношении хронизации патологи­ческого процесса в дыхательных путях являются дети с рецидивирующей или часто повторяющейся инфекцией нижних дыхательных путей (НДП), и преж­де всего с РБ.

Актуальность проблемы РБ у детей определяется, во‑первых, его распространенностью в структуре заболеваний органов дыхания у детей. Так, распространенность РБ у детей составляет 2,5 на 1000 детей в возрасте 1-15 лет. РБ болеют 2,3 детей в возрасте до 3 лет, 7,1% детей дошкольного возраста и 2,6% детей школьного возраста.

Во-вторых, неоднозначностью прогноза РБ. Только у 75-80% детей отмечают спонтанное выздоровление, тогда как у остальной части детей (по сути, у каждого 4-5 пациента) заболевание трансформируется в ХБ или бронхиальную астму (БА).

Гетерогенность категории детей с РБ можно объяснить прежде всего многофакторностью заболевания.

Поэтому, согласно современным представлениям, РБ – ​это мультифакторное экозависимое заболевание, ведущим патогенетическим звеном которого является рецидивирующее воспаление слизистой оболочки бронхиального дерева, обусловленное снижением местных факторов защиты и общей иммунологичес­кой резистентности организма, и прежде всего нарушением мукоцилиарного клиренса (рис. 1).

Рис. 1. Этиопатогенез РБ у детей

Исходы РБ у детей в последующие возрастные периоды жизни определяются именно вкладом этих факторов в формирование хронического воспалительного процесса дыхательных путей.

Если возможность трансформации РБ в БА у детей является общепризнанным фактом, то возможность трансформации его в ХБ (первичный) – вопрос дискуссионный. Ряд отечественных и зарубежных авторов подвергают сомнению не только существование первичного ХБ у детей как отдельной нозологической формы, но и воз­можность трансформации РБ в ХБ у взрослых.

Тем не менее различные экзогенные и эндогенные факторы риска при определенных условиях могут быть причиной хронизации бронхолегочного процесса у детей.

Так, исследования, проведенные в нашем институте под руководством академика Ю.Г. Антипкина, позволили выделить группу детей с «переходными формами» РБ, требующую таких же подходов к диагностике и лечению, как и при ХБ. На основании результатов многолетних катамнестических клинических наблюдений с использованием современных цитоморфологических исследований было установлено, что РБ («переходная форма») – ​это заболевание бронхов с повторными эпизодами клинических ОБ 3 и более раз в год на протяжении 2 лет и более на фоне острых респираторных вирусных ­инфекций с морфологической перестройкой секреторного аппарата сли­зис­той оболочки и развитием склеротических изменений в стенке бронхов.

Основным дифференциально-диагностическим критерием «переходной формы» РБ являются данные цитоморфологии мокроты: уменьшение количества нормальных клеток реснитчатого эпителия менее 20% и увеличение количества дистрофически измененных клеток более 80%.

Важным аспектом являются и вопросы диагностики РБ. Несмотря на существующие четкие диагностические критерии РБ у детей (табл. 2), до настоящего времени часто отмечается преимущественно гипердиагностика РБ. Анализ историй болезни детей, поступивших за последние 10 лет в отделение детской пульмонологии ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины», показал, что в 1/3 случаев диагноз РБ у детей «подменял» различную хроническую бронхолегочную патологию: бронхиальную астму, врожденные аномалии трахеобронхиального дерева, муковисцидоз, аспирационный синдром (гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), ахалазия кардии), первичный ХБ.

Таким образом, различные исходы РБ у детей, а также многофакторность данного заболевания инициировали пролонгированные исследования по изучению особенностей течения РБ у детей.

Целью наших исследований было изучение клинико-патогенетических особенностей течения РБ у детей.

Под нашим наблюдением находилось 85 детей с РБ в разные фазы заболевания (50 детей с РБ в период обострения и 35 детей с РБ в период ремиссии, которые находились на различных этапах реабилитации). Критериями включения детей в исследуемую группу были: возраст >6 и < 12 лет; наличие в анамнезе как минимум 3 эпизодов ОБ на протяжении двух последних лет; длительность эпизода бронхита 2 недели и более; наличие одного обязательного симптома кашля и как минимум одного из дополнительных симптомов: наличие мокроты, аус­культативных изменений (жесткое дыхание, наличие незвучных хрипов), катара верхних дыхательных путей и повышение температуры тела.

Комплекс обследования наблюдаемых детей включал: исследование функции внешнего дыхания с проведением бронхопровокационных и бронходилатационных тестов, иммуноло­гический мониторинг с определением факторов местного иммунитета, уровня Т-жирнокислотного спектра липидов в кондесате выдыхаемого воздуха (КВВ), цитоморфологический анализ индуцированной мокроты (ИМ), с иммуноцитохимическим исследованием. Продолжительность катамнестического наблюдения составила 5 лет.

Среди обследованных детей преобладали дети младшего школьного возраста (71,8%), по полу – ​мальчики (59,3%), по частоте рецидивов – ​дети с частотой эпизодов бронхита – ​3-4 раза в год (58,9%).

Клинические особенности эпизодов бронхита в острый период были типичными и соответствовали диагностичес­ким критериям РБ.

Период ремиссии РБ у данной категории детей характеризовался наличием у 1/3 детей эпизодического кашля в утренние часы или при физической нагрузке, наличием физикальных изменений в виде жесткого дыхания, что свидетельствовало о неполной ремиссии заболевания.

Среди коморбидных состояний у обследованных детей регистрировались хронические очаги инфекции ЛОР-органов в 90% случаев, ГЭР и атопия у 1/3 детей и 10% – ​дистония бронхов.

Неполной клинической ремиссии ­соответствовала неполная функцио­нальная ремиссия: у 30% детей определялась вентиляционная недостаточность по обструктивному типу 1-й степени и 20% – ​по смешанному типу.

Результаты исследования состояния рецепторных систем бронхов у детей с РБ свидетельствовали о наличии у 1/3 обследованных детей синдрома гиперреактивности бронхов (ГРБ). При этом у большей части детей выявлена незначительная гиперреактивность на ацетилхолин и, реже, на гистамин. Преобладание повышенной чувствительности бронхов на ацетилхолин у обследованных детей с синдромом ГРБ свидетельствует о преимущественной активности холинергических рецепторов бронхов и холинергической регуляции бронхомоторного тонуса.

Учитывая роль нарушений вегетативной регуляции в развитии и поддержании ГРБ, нами проведен анализ функционального состояния вегетативной нервной системы у обследованных детей. Так, у детей с РБ чаще был ваготонический тип нервной регуляции (63,3%).

Нами выявлена высокая корреляционная зависимость (r=0,8) между ГРБ и ваготоническим исходным вегетативным тонусом, частотой, длительностью рецидивов бронхита у обследованных детей, что дает основания рассматривать ГРБ как фактор риска рецидивирования бронхита. Кроме того, считается, что синдром ГРБ как скрытая стадия нарушения бронхиальной проходимости является также фактором риска трансформации бронхита в хроничес­кие формы.

Известно, что морфологической основой синдрома ГРБ являются изме­нения дыхательных путей в резуль­тате воспалительного процесса, обус­ловленного воздействием различных факторов: аллергических, инфекционных, токсических, физических и др.

С целью оценки морфологических особенностей состояния слизистых оболочек дыхательных путей нами из­учался клеточный состав ИМ.
Установлено, что в период клиничес­кой ремиссии РБ сохраняется активность воспалительного процесса, о чем свидетельствует повышение абсолютного количества клеток в ИМ обследованных детей. Среди клеточных элементов в ИМ определялись преимущественно клетки бронхиального эпителия, нейтрофилы, лимфоциты, макрофаги.

В популяции клеток бронхиального эпителия регистрировалось относительное повышение бокаловидных и снижение реснитчатых клеток при увели­чении их дистрофии до 58,5% у большей части обследованных детей, а у 20% детей – ​более 80%. Это указывает на структурную перестройку реснитчатого эпителия за счет персистенции воспаления дыхательных путей, а повышенное содержание бокаловидных клеток косвенно свидетельствует об увеличении продукции муцинов, которое приводит к нарушениям функции реснитчатого эпителия и, соответственно, мукоцилиарного транспорта, что, в свою очередь, поддерживает воспалительный процесс в дыхательных путях и формирует патологический порочный круг.

! Дистрофические изменения реснитчатого эпителия, сохраняющиеся в межрецидивный период бронхита, являются одним из дифференциально-диагностических критериев РБ. Степень выраженности данных изменений определяет особенности клинического течения заболевания, а именно тенденцию к его затяжному течению с большей частотой рецидивов, что подтверждают установленные корреляционные взаимосвязи (рис. 2).

Цитоморфологическая картина нейтрофилов и лимфоцитов в ИМ детей с РБ в фазе ремиссии характеризовалась увеличением их относительного количества, что коррелировало с наличием бактериальной колонизации дыхательных путей (r=0,5). При этом у 2/3 обследованных детей при бактериологи­ческом исследовании ИМ высевалась преимущественно грампозитивная ­микрофлора (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus aureus, Streptococcus epidermidis). Выявленная бактериальная колонизация у данной категории детей свидетельствовала о наличии респираторного дисбиоза, а увеличенное количество лейкоцитов в ИМ – ​о возможной компенсаторной активации воспалительной реакции, направленной на санацию бронхиального дерева.

Общеизвестно, что макрофагам принадлежит ведущая роль как в местной защите респираторного тракта, так и в формировании хронизации бронхолегочной системы. Касательно уровня макрофагов в ИМ детей с РБ вне обострения, у большей части детей было выявлено повышение их относитель­ного уровня (что свидетельствовало о напряжении механизмов защиты) и только у 10% обследованных детей – ​снижение. Данная категория детей характеризовалась частыми рецидивами (более 5 в год), выраженной дистро­фией реснитчатого эпителия, что соот­ветствовало критериям «переходной формы» РБ.

Таким образом, развитие воспалительного процесса в респираторном тракте определяется профилем эффекторных клеток, которые принимают участие в организации межклеточных взаимоотношений.

Согласно современным взглядам, особое место в регуляции процесса воспаления занимает апоптоз (запрограммированная гибель) эффекторных структурных единиц.

Состояние механизма апоптоза вносит весомый вклад в иммунологический ответ и во многом определяет исход воспаления.

Если в популяциях клеток с высокой продолжительностью жизни роль ­апоптоза незначительна, то в клетках, которые быстро обновляются, к ним от­носятся, в частности, эффекторные клетки, апоптоз нормализует процессы ­пролиферации и поддерживает их количество на заданном уровне.

С целью изучения патогенетических механизмов формирования РБ нами были проведены иммуноцитохимичес­кие исследования ИМ детей с РБ в период обострения и ремиссии.

Так, у детей с РБ в период обострения экспрессия проапоптотического про­теи­на Baх в цитоплазме клеток бронхиального эпителия имела более высокие показатели по сравнению с мазками ИМ детей с РБ в стадии ремиссии (рис. 3).

Это свидетельствует о том, что у детей с РБ в стадии обострения отмечается более выраженная апоптотическая активность клеток эпителия в слизи бронхов, что в определенной степени является компенсаторной реакцией организма на воспалительный процесс в респираторной системе.

С современных позиций на развитие и поддержание воспалительного процесса влияет оксидантный стресс, который способствует повреждению клеточных мембран, в том числе эпителия дыхательных путей, с изменением мукоцилиарной функции, снижением активности сурфактанта, и приводит к интенсификации перекисного окисления липидов, изменению окислительной модификации белков, выбросу провоспалительных цитокинов и формированию патологического порочного круга.

С целью раскрытия механизмов рецидивирования бронхита с точки зрения метаболических изменений и нарушений свободнорадикальных процессов на уровне бронхиального дерева нами были изучены ряд маркеров данных нарушений, а именно: жирно­кислотный спектр, показатели окислительной модификации белков, фактор некроза опухоли, ­уровень серотонина. Установлено, что у четверти обследованных детей в ­период ремиссии сохраняется активность свободноради­кального окис­ления в бронхиальном дереве, о чем свидетельствовало повышение уровня указанных показателей. Выражен­ность этих изменений коррелировала с активностью воспалительного про­цесса (r=0,6).

! Проведенные исследования по из­­учению иммунного статуса детей с РБ подтвердили наличие снижения факторов местной защиты и общей иммунологической резистентности организма у данной категории детей.

Известно, что в реализации любой патологии большую роль играет взаимодействие как факторов риска, так и факторов защиты.

В результате много­факторного анализа нами установлены наиболее значимые факторы риска рецидивирования бронхита и факторы защиты. Кроме того, нами установлена комбинация различных факторов риска, определяющих прогноз РБ в последующие возрастные периоды жизни детей с данной патологией. Следует отметить, что дети с морфологическими признаками «переходных форм» РБ наиболее часто имели одни и те же факторы риска, которые и составили в комбинации высокий риск формирования ХБ (рис. 4).

Рис. 4. Значимые факторы, определяющие степень риска формирования ХБ и БА у детей с РБ.
Примечание: * – ​бронхиолит, вызванный респираторно-синцитиальным вирусом.

Результаты катамнестических наблюдений, проводившихся на протяжении 5 лет, подтвердили прогноз заболевания. Так, у 70% детей отмечалось спонтанное выздоровление, у 20% была диагностирована «переходная форма» РБ, у 10% детей – ​БА.

! Таким образом, на основании результатов проведенных иссле­дований были выделены следующие клинико-­патогенетические особенности течения РБ у детей:

  • отсутствие у большей части наблюдаемых детей нормализации функционального состояния организма в период клинической ремиссии РБ, о чем свидетельствовали сохраняющиеся нарушения функции внешнего дыхания, вегетативного гомеостаза, повышение чувствительности рецепторов бронхиального дерева, сохранение воспалительных изменений в слизистой оболочке бронхов, метаболические нарушения, снижение факторов местного иммунитета и неспецифической реактивности организма;
  • наличие значимых факторов риска, определяющих риск рецидивирования бронхита: коморбидные состояния, повышенное содержание эффекторных клеток, дистрофия реснитчатого эпителия в ИМ, синдром ГРБ, нарушение местного иммунитета, наличие метаболических нарушений;
  • комбинация факторов риска (перенесенный RSV-бронхиолит в раннем возрасте, грудное вскармливание менее 6 месяцев, наличие ГЭР, атопия, синдром ГРБ, цитоморфологические данные – ​повышение количества тучных клеток, дистрофия реснитчатого эпителия более 80% в ИМ; снижение сывороточного γ-ИФН) определяет высокую вероятность трансформации РБ в БА;
  • группа детей с «переходной формой» РБ, которые при наличии определенных факторов риска (раннее начало заболевания, перенесенные тяжелые респираторные инфекции нижних дыхательных путей в раннем возрасте, наличие более 2 коморбидных состояний, повышенное содержание эффекторных клеток, снижение количества макрофагов и дистрофия реснитчатого эпителия более 80% в ИМ) имеют высокий риск формирования первичного ХБ.

Выявленные клинико-параклиничес­кие изменения в период ремиссии у детей с РБ и различной степенью риска формирования хронизации процесса обосновывают необходимость дифференцированного назначения комплекса лечебных и реабилитационных мероприятий.

Список литературы находится в редакции.

Тематичний номер «Педіатрія» №4 (43), грудень 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Педіатрія

26.12.2017 Педіатрія Применение ибупрофена в мягкожелатиновых капсулах (Гофен) при лихорадке у детей

Термин «лихорадка» является многогранным, в разные времена обозначавшим разные понятия: собственно заболевание, благоприятный/неблагоприятный симптом, отдельный диагностический признак. Даже в наше время подходы и мнения ученых, врачей разных специальностей, родителей и авторов официальных рекомендаций по поводу лечения лихорадки (E. Purssell, 2014) различаются. ...

26.12.2017 Педіатрія Інструментальні методи дослідження в дитячій кардіології: електрокардіографія

Продовження. Початок – ​у № 3 (42), 2017 р., стор. 54-57. На сторінках цього тематичного номера ми продовжуємо знайомити педіатрів із практичними аспектами та діагностичними можливостями методу ЕКГ. У цій публікації буде докладно, з наведенням прикладів розглянута ЕКГ-діагностика гіпертрофій міокарда, а також порушень серцевого ритму у дітей. ...

26.12.2017 Педіатрія Влияние экстракта тимьяна на тонус гладкой мускулатуры дыхательных путей и мукоцилиарный клиренс

Экстракт тимьяна (чабреца) – ​известное лекарственное средство растительного происхождения, обладающее бронхолитическими и секретомоторными свойствами. Ученые из Отдела фармакологии Института медицинской химии г. Мюнстера (Германия) провели интересное исследование, в ходе которого изучали влия­ние экстракта чабреца на β2-рецепторы в экспериментах по оценке конкурентного связывания и расслабляющего влияния на гладкую мускулатуру трахеи у крыс....

26.12.2017 Педіатрія Міокардит у дітей

Міокардит – ​це запальне захворювання міокарда, яке виникає внаслідок впливу різноманітних факторів та супроводжується інфільтрацією імунними клітинами та некрозом кардіоміоцитів [2]. Показники поширеності міокардиту серед дитячого населення визначити вкрай складно через брак достатньо чутливих та специфічних діагностичних критеріїв із застосуванням неінвазивних методів дослідження. За даними M.C. Levine, D. Klugman, S.J. Teach (2010), частота гострого міокардиту становить приблизно 1 випадок на 100 тис. [24]. За наявними клінічними даними, міокардит виявляють у 0,6-1,7% госпіталізованих хворих, здебільшого при аутопсії (0,4-12,8%). ...