0 %

Рецидивирующий бронхит у детей: современные вопросы патогенеза и диагностики

25.12.2017

Диагностика и лечение заболеваний органов дыхания у детей, бесспорно, относятся к числу ключевых проблем современной клинической педиатрии. Прежде всего это обусловлено чрезвычайно высокой долей респираторной патологии в структуре заболеваний у детей в возрасте от 0 до 17 лет – ​сегодня в Украине этот показатель составляет 58%.

При этом одним из наиболее распространенных заболеваний органов дыхания в детском возрасте является бронхит. С точки зрения этимологии термин «бронхит» происходит от латинского словосочетания, которое переводится как «воспаление бронхов». Однако этот термин объединяет целый ряд этиологических и патологических состояний, включая рецидивирующий бронхит (РБ). Сегодня именно РБ ​является наиболее широко обсуждаемой проблемой детской пульмонологии, которой в последние годы уделяется все большее внимание ученых и практикующих врачей. В частности, аспектам этиопатогенеза и диагностики РБ у детей было посвящено отдельное заседание в формате «дискуссионного клуба», состоявшееся 10 октября этого года в рамках XII Конгресса педиатров Украины «Актуальные проблемы педиатрии».

Бронхит – ​одна из 5 наиболее частых причин амбулаторной обращаемости к педиатрам. Распространенность острого бронхита (ОБ) у детей колеб­лется в пределах 6,2-25%; наиболее час­то он встречается у детей до 2 лет, при этом 2-3% пациентов данной возрастной категории нуждаются в стацио­нарном лечении. Вторая волна заболеваемости ОБ наблюдается в возрасте 8-15 лет, когда ОБ болеет от 1/5 до 1/3 всех детей. Данные о заболе­ваемости детей ОБ в Украине в целом сопоставимы с таковыми в экономи­чески развитых странах: например, в Великобритании этот показатель среди школьников составляет 20,7%, в Германии и Швеции – ​28%. По данным Национального обследования, проведенного в США (2004), 2,7 млн (18%) детей в возрасте до 15 лет была оказана медицинская помощь по поводу бронхита.

До настоящего времени все еще остаются дискуссионными вопросы, касающиеся классификации бронхитов у детей, возможности трансформации бронхита в другие нозологические формы и диагностических критериев данного заболевания. Отечественная классификация бронхитов была принята в 1998 г., и в ней были выделены: 2 группы бронхитов (первичный, вторичный), характер воспаления (катаральный, катарально-гнойный, атрофический), формы бронхита (острый, рецидивирующий, хронический) и характер его течения (легкий, среднетяжелый, тяжелый). В соответствии с приказом МЗ Украины от 13.01.2005 № 18 «Об утверждении протоколов оказания медицинской помощи детям по специальности «Детская пульмо­нология», ОБ определяется как острое воспаление слизистой оболочки бронхов без признаков поражения легочной ткани. В эту рубрику были включены: ОБ (простой), острый обс­труктивный бронхит, острый брон­хиолит и реци­дивирующий бронхит. К ­сожалению, данная классификация не отвечала современным требованиям и нуждалась в пересмотре. Поэтому на XIII Съезде педиатров Украины (2016) была принята новая классификация брон­хитов (табл. 1).

Несмотря на отсутствие в МКБ‑10 нозологической единицы «Рециди­ви­рую­щий бронхит», диагноз «рециди­вирующий бронхит» оставлен в данной классификации: в настоящее время его установление в детском возрасте во многих странах является общепризнанным.

Дискуссионными остаются классификация и диагностические критерии хронического бронхита (ХБ) у детей. Считается, что в детском возрасте не успевают реализоваться факторы ­риска (курение, воздействие поллю­тантов и др.), которые приводят к развитию ХБ у взрослых. Кроме того, ­про­должается дискуссия по вопросу о диаг­ностических критериях ХБ, которые «переносятся» с определения ХБ у взрослых.

По нашему мнению, группой риска в отношении хронизации патологи­ческого процесса в дыхательных путях являются дети с рецидивирующей или часто повторяющейся инфекцией нижних дыхательных путей (НДП), и преж­де всего с РБ.

Актуальность проблемы РБ у детей определяется, во‑первых, его распространенностью в структуре заболеваний органов дыхания у детей. Так, распространенность РБ у детей составляет 2,5 на 1000 детей в возрасте 1-15 лет. РБ болеют 2,3 детей в возрасте до 3 лет, 7,1% детей дошкольного возраста и 2,6% детей школьного возраста.

Во-вторых, неоднозначностью прогноза РБ. Только у 75-80% детей отмечают спонтанное выздоровление, тогда как у остальной части детей (по сути, у каждого 4-5 пациента) заболевание трансформируется в ХБ или бронхиальную астму (БА).

Гетерогенность категории детей с РБ можно объяснить прежде всего многофакторностью заболевания.

Поэтому, согласно современным представлениям, РБ – ​это мультифакторное экозависимое заболевание, ведущим патогенетическим звеном которого является рецидивирующее воспаление слизистой оболочки бронхиального дерева, обусловленное снижением местных факторов защиты и общей иммунологичес­кой резистентности организма, и прежде всего нарушением мукоцилиарного клиренса (рис. 1).

Рис. 1. Этиопатогенез РБ у детей

Исходы РБ у детей в последующие возрастные периоды жизни определяются именно вкладом этих факторов в формирование хронического воспалительного процесса дыхательных путей.

Если возможность трансформации РБ в БА у детей является общепризнанным фактом, то возможность трансформации его в ХБ (первичный) – вопрос дискуссионный. Ряд отечественных и зарубежных авторов подвергают сомнению не только существование первичного ХБ у детей как отдельной нозологической формы, но и воз­можность трансформации РБ в ХБ у взрослых.

Тем не менее различные экзогенные и эндогенные факторы риска при определенных условиях могут быть причиной хронизации бронхолегочного процесса у детей.

Так, исследования, проведенные в нашем институте под руководством академика Ю.Г. Антипкина, позволили выделить группу детей с «переходными формами» РБ, требующую таких же подходов к диагностике и лечению, как и при ХБ. На основании результатов многолетних катамнестических клинических наблюдений с использованием современных цитоморфологических исследований было установлено, что РБ («переходная форма») – ​это заболевание бронхов с повторными эпизодами клинических ОБ 3 и более раз в год на протяжении 2 лет и более на фоне острых респираторных вирусных ­инфекций с морфологической перестройкой секреторного аппарата сли­зис­той оболочки и развитием склеротических изменений в стенке бронхов.

Основным дифференциально-диагностическим критерием «переходной формы» РБ являются данные цитоморфологии мокроты: уменьшение количества нормальных клеток реснитчатого эпителия менее 20% и увеличение количества дистрофически измененных клеток более 80%.

Важным аспектом являются и вопросы диагностики РБ. Несмотря на существующие четкие диагностические критерии РБ у детей (табл. 2), до настоящего времени часто отмечается преимущественно гипердиагностика РБ. Анализ историй болезни детей, поступивших за последние 10 лет в отделение детской пульмонологии ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины», показал, что в 1/3 случаев диагноз РБ у детей «подменял» различную хроническую бронхолегочную патологию: бронхиальную астму, врожденные аномалии трахеобронхиального дерева, муковисцидоз, аспирационный синдром (гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), ахалазия кардии), первичный ХБ.

Таким образом, различные исходы РБ у детей, а также многофакторность данного заболевания инициировали пролонгированные исследования по изучению особенностей течения РБ у детей.

Целью наших исследований было изучение клинико-патогенетических особенностей течения РБ у детей.

Под нашим наблюдением находилось 85 детей с РБ в разные фазы заболевания (50 детей с РБ в период обострения и 35 детей с РБ в период ремиссии, которые находились на различных этапах реабилитации). Критериями включения детей в исследуемую группу были: возраст >6 и < 12 лет; наличие в анамнезе как минимум 3 эпизодов ОБ на протяжении двух последних лет; длительность эпизода бронхита 2 недели и более; наличие одного обязательного симптома кашля и как минимум одного из дополнительных симптомов: наличие мокроты, аус­культативных изменений (жесткое дыхание, наличие незвучных хрипов), катара верхних дыхательных путей и повышение температуры тела.

Комплекс обследования наблюдаемых детей включал: исследование функции внешнего дыхания с проведением бронхопровокационных и бронходилатационных тестов, иммуноло­гический мониторинг с определением факторов местного иммунитета, уровня Т-жирнокислотного спектра липидов в кондесате выдыхаемого воздуха (КВВ), цитоморфологический анализ индуцированной мокроты (ИМ), с иммуноцитохимическим исследованием. Продолжительность катамнестического наблюдения составила 5 лет.

Среди обследованных детей преобладали дети младшего школьного возраста (71,8%), по полу – ​мальчики (59,3%), по частоте рецидивов – ​дети с частотой эпизодов бронхита – ​3-4 раза в год (58,9%).

Клинические особенности эпизодов бронхита в острый период были типичными и соответствовали диагностичес­ким критериям РБ.

Период ремиссии РБ у данной категории детей характеризовался наличием у 1/3 детей эпизодического кашля в утренние часы или при физической нагрузке, наличием физикальных изменений в виде жесткого дыхания, что свидетельствовало о неполной ремиссии заболевания.

Среди коморбидных состояний у обследованных детей регистрировались хронические очаги инфекции ЛОР-органов в 90% случаев, ГЭР и атопия у 1/3 детей и 10% – ​дистония бронхов.

Неполной клинической ремиссии ­соответствовала неполная функцио­нальная ремиссия: у 30% детей определялась вентиляционная недостаточность по обструктивному типу 1-й степени и 20% – ​по смешанному типу.

Результаты исследования состояния рецепторных систем бронхов у детей с РБ свидетельствовали о наличии у 1/3 обследованных детей синдрома гиперреактивности бронхов (ГРБ). При этом у большей части детей выявлена незначительная гиперреактивность на ацетилхолин и, реже, на гистамин. Преобладание повышенной чувствительности бронхов на ацетилхолин у обследованных детей с синдромом ГРБ свидетельствует о преимущественной активности холинергических рецепторов бронхов и холинергической регуляции бронхомоторного тонуса.

Учитывая роль нарушений вегетативной регуляции в развитии и поддержании ГРБ, нами проведен анализ функционального состояния вегетативной нервной системы у обследованных детей. Так, у детей с РБ чаще был ваготонический тип нервной регуляции (63,3%).

Нами выявлена высокая корреляционная зависимость (r=0,8) между ГРБ и ваготоническим исходным вегетативным тонусом, частотой, длительностью рецидивов бронхита у обследованных детей, что дает основания рассматривать ГРБ как фактор риска рецидивирования бронхита. Кроме того, считается, что синдром ГРБ как скрытая стадия нарушения бронхиальной проходимости является также фактором риска трансформации бронхита в хроничес­кие формы.

Известно, что морфологической основой синдрома ГРБ являются изме­нения дыхательных путей в резуль­тате воспалительного процесса, обус­ловленного воздействием различных факторов: аллергических, инфекционных, токсических, физических и др.

С целью оценки морфологических особенностей состояния слизистых оболочек дыхательных путей нами из­учался клеточный состав ИМ.
Установлено, что в период клиничес­кой ремиссии РБ сохраняется активность воспалительного процесса, о чем свидетельствует повышение абсолютного количества клеток в ИМ обследованных детей. Среди клеточных элементов в ИМ определялись преимущественно клетки бронхиального эпителия, нейтрофилы, лимфоциты, макрофаги.

В популяции клеток бронхиального эпителия регистрировалось относительное повышение бокаловидных и снижение реснитчатых клеток при увели­чении их дистрофии до 58,5% у большей части обследованных детей, а у 20% детей – ​более 80%. Это указывает на структурную перестройку реснитчатого эпителия за счет персистенции воспаления дыхательных путей, а повышенное содержание бокаловидных клеток косвенно свидетельствует об увеличении продукции муцинов, которое приводит к нарушениям функции реснитчатого эпителия и, соответственно, мукоцилиарного транспорта, что, в свою очередь, поддерживает воспалительный процесс в дыхательных путях и формирует патологический порочный круг.

! Дистрофические изменения реснитчатого эпителия, сохраняющиеся в межрецидивный период бронхита, являются одним из дифференциально-диагностических критериев РБ. Степень выраженности данных изменений определяет особенности клинического течения заболевания, а именно тенденцию к его затяжному течению с большей частотой рецидивов, что подтверждают установленные корреляционные взаимосвязи (рис. 2).

Цитоморфологическая картина нейтрофилов и лимфоцитов в ИМ детей с РБ в фазе ремиссии характеризовалась увеличением их относительного количества, что коррелировало с наличием бактериальной колонизации дыхательных путей (r=0,5). При этом у 2/3 обследованных детей при бактериологи­ческом исследовании ИМ высевалась преимущественно грампозитивная ­микрофлора (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus aureus, Streptococcus epidermidis). Выявленная бактериальная колонизация у данной категории детей свидетельствовала о наличии респираторного дисбиоза, а увеличенное количество лейкоцитов в ИМ – ​о возможной компенсаторной активации воспалительной реакции, направленной на санацию бронхиального дерева.

Общеизвестно, что макрофагам принадлежит ведущая роль как в местной защите респираторного тракта, так и в формировании хронизации бронхолегочной системы. Касательно уровня макрофагов в ИМ детей с РБ вне обострения, у большей части детей было выявлено повышение их относитель­ного уровня (что свидетельствовало о напряжении механизмов защиты) и только у 10% обследованных детей – ​снижение. Данная категория детей характеризовалась частыми рецидивами (более 5 в год), выраженной дистро­фией реснитчатого эпителия, что соот­ветствовало критериям «переходной формы» РБ.

Таким образом, развитие воспалительного процесса в респираторном тракте определяется профилем эффекторных клеток, которые принимают участие в организации межклеточных взаимоотношений.

Согласно современным взглядам, особое место в регуляции процесса воспаления занимает апоптоз (запрограммированная гибель) эффекторных структурных единиц.

Состояние механизма апоптоза вносит весомый вклад в иммунологический ответ и во многом определяет исход воспаления.

Если в популяциях клеток с высокой продолжительностью жизни роль ­апоптоза незначительна, то в клетках, которые быстро обновляются, к ним от­носятся, в частности, эффекторные клетки, апоптоз нормализует процессы ­пролиферации и поддерживает их количество на заданном уровне.

С целью изучения патогенетических механизмов формирования РБ нами были проведены иммуноцитохимичес­кие исследования ИМ детей с РБ в период обострения и ремиссии.

Так, у детей с РБ в период обострения экспрессия проапоптотического про­теи­на Baх в цитоплазме клеток бронхиального эпителия имела более высокие показатели по сравнению с мазками ИМ детей с РБ в стадии ремиссии (рис. 3).

Это свидетельствует о том, что у детей с РБ в стадии обострения отмечается более выраженная апоптотическая активность клеток эпителия в слизи бронхов, что в определенной степени является компенсаторной реакцией организма на воспалительный процесс в респираторной системе.

С современных позиций на развитие и поддержание воспалительного процесса влияет оксидантный стресс, который способствует повреждению клеточных мембран, в том числе эпителия дыхательных путей, с изменением мукоцилиарной функции, снижением активности сурфактанта, и приводит к интенсификации перекисного окисления липидов, изменению окислительной модификации белков, выбросу провоспалительных цитокинов и формированию патологического порочного круга.

С целью раскрытия механизмов рецидивирования бронхита с точки зрения метаболических изменений и нарушений свободнорадикальных процессов на уровне бронхиального дерева нами были изучены ряд маркеров данных нарушений, а именно: жирно­кислотный спектр, показатели окислительной модификации белков, фактор некроза опухоли, ­уровень серотонина. Установлено, что у четверти обследованных детей в ­период ремиссии сохраняется активность свободноради­кального окис­ления в бронхиальном дереве, о чем свидетельствовало повышение уровня указанных показателей. Выражен­ность этих изменений коррелировала с активностью воспалительного про­цесса (r=0,6).

! Проведенные исследования по из­­учению иммунного статуса детей с РБ подтвердили наличие снижения факторов местной защиты и общей иммунологической резистентности организма у данной категории детей.

Известно, что в реализации любой патологии большую роль играет взаимодействие как факторов риска, так и факторов защиты.

В результате много­факторного анализа нами установлены наиболее значимые факторы риска рецидивирования бронхита и факторы защиты. Кроме того, нами установлена комбинация различных факторов риска, определяющих прогноз РБ в последующие возрастные периоды жизни детей с данной патологией. Следует отметить, что дети с морфологическими признаками «переходных форм» РБ наиболее часто имели одни и те же факторы риска, которые и составили в комбинации высокий риск формирования ХБ (рис. 4).

Рис. 4. Значимые факторы, определяющие степень риска формирования ХБ и БА у детей с РБ.
Примечание: * – ​бронхиолит, вызванный респираторно-синцитиальным вирусом.

Результаты катамнестических наблюдений, проводившихся на протяжении 5 лет, подтвердили прогноз заболевания. Так, у 70% детей отмечалось спонтанное выздоровление, у 20% была диагностирована «переходная форма» РБ, у 10% детей – ​БА.

! Таким образом, на основании результатов проведенных иссле­дований были выделены следующие клинико-­патогенетические особенности течения РБ у детей:

  • отсутствие у большей части наблюдаемых детей нормализации функционального состояния организма в период клинической ремиссии РБ, о чем свидетельствовали сохраняющиеся нарушения функции внешнего дыхания, вегетативного гомеостаза, повышение чувствительности рецепторов бронхиального дерева, сохранение воспалительных изменений в слизистой оболочке бронхов, метаболические нарушения, снижение факторов местного иммунитета и неспецифической реактивности организма;
  • наличие значимых факторов риска, определяющих риск рецидивирования бронхита: коморбидные состояния, повышенное содержание эффекторных клеток, дистрофия реснитчатого эпителия в ИМ, синдром ГРБ, нарушение местного иммунитета, наличие метаболических нарушений;
  • комбинация факторов риска (перенесенный RSV-бронхиолит в раннем возрасте, грудное вскармливание менее 6 месяцев, наличие ГЭР, атопия, синдром ГРБ, цитоморфологические данные – ​повышение количества тучных клеток, дистрофия реснитчатого эпителия более 80% в ИМ; снижение сывороточного γ-ИФН) определяет высокую вероятность трансформации РБ в БА;
  • группа детей с «переходной формой» РБ, которые при наличии определенных факторов риска (раннее начало заболевания, перенесенные тяжелые респираторные инфекции нижних дыхательных путей в раннем возрасте, наличие более 2 коморбидных состояний, повышенное содержание эффекторных клеток, снижение количества макрофагов и дистрофия реснитчатого эпителия более 80% в ИМ) имеют высокий риск формирования первичного ХБ.

Выявленные клинико-параклиничес­кие изменения в период ремиссии у детей с РБ и различной степенью риска формирования хронизации процесса обосновывают необходимость дифференцированного назначения комплекса лечебных и реабилитационных мероприятий.

Список литературы находится в редакции.

Тематичний номер «Педіатрія» №4 (43), грудень 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Педіатрія

Раціональне лікування алергічного риніту у дітей 03.07.2018 Педіатрія Раціональне лікування алергічного риніту у дітей

Алергічний риніт (АР) – ​найбільш поширене хронічне алергічне захворювання у дітей. Згідно з даними епідеміологічних досліджень Всесвітньої організації охорони здоров’я (2012), загалом у світі АР мають близько 1 млрд осіб....

03.07.2018 Педіатрія Інструментальні методи дослідження в дитячій кардіології: добовий моніторинг артеріального тиску

Нову рубрику «Школа педіатра» ми започаткували для того, щоб надати можливість ­лікарям-практикам поглибити свої знання та удосконалити навички у застосуванні інструментальних методів діагностики. ...

03.07.2018 Педіатрія Ювенільний ідіопатичний артрит

Центральне місце у проблемі ЮІА займають питання лікування, від своєчасності та адекватності якого залежить прогноз захворювання і, напевне, подальша доля дитини. ...