0 %

Терапевтические возможности антилейкотриеновых препаратов у пациентов с атопическими заболеваниями

28.12.2017

Статья в формате PDF

Эволюционный характер течения атопических аллергических заболеваний сегодня не вызывает сомнений и обозначается как «атопический марш». Атопический дерматит (АД), аллергический ринит (АР) и бронхиальная астма (БА) не только взаимосвязаны общими патофизиологическими механизмами, у большинства пациентов они трансформируются друг в друга или сочетаются. Своевременная диагностика атопии и адекватное лечение позволяют предотвратить развитие тяжелых форм заболевания и улучшить качество жизни пациентов.

В последние десятилетия в лечении аллергопатологии отмечается значительный прогресс, но и аллергические заболевания приобретают все большую распространенность, при этом значительная их часть обусловлена опосредованным иммуноглобулином E (IgE) механизмом развития. Генетическую предрасположенность к выработке избыточного количества антител класса Е принято называть атопией. Организм с уже измененной реактивной чувствительностью легко подвергается воздействию не только специфических, но и неспецифических агентов, расширяя спектр непереносимых аллергенов (Р.М. Файзуллина, 2016).

Что нужно знать об атопических заболеваниях

Самым ранним проявлением атопии, как правило, является пищевая аллергия и АД, который обнаруживается у 80-85% детей раннего возраста с аллергией. В последние годы отмечается тенденция к более тяжелому клиническому течению АД с изменением его патоморфоза (А.А.  Баранова, 2009). При тяжелом АД риск развития БА составляет 70%, при легком – ​30%. АД у детей первых лет жизни предшествует развитию АР и БА, формируя так называемый дермо-респираторный синдром, развитие которого объясняется аллергическим воспалением покровных тканей (кожи и слизистой оболочки дыхательных путей). Одной из особенностей этого синдрома у детей является быстрое расширение спектра этиологически значимых аллергенов с формированием поливалентной сенсибилизации к различным видам аллергенов (пищевым, бытовым, клещевым, пыльцевым, эпидермальным и грибковым), чем и обусловлено тяжелое, непрерывно рецидивирующее течение заболевания (С.М. Шит, Н.Е.  Ревенко, 2013).

Большое внимание в клинической практике уделяется коморбидности БА и АР, поскольку оба заболевания поражают респираторный тракт и взаимно отягощают течение друг друга. АР – ​одно из самых распространенных атопических заболеваний, которым в США страдают 10-30% взрослых и >40% детей. Имеется большое количество наблюдений взаимосвязи АР и БА: 30-40% больных АР имеют БА, а клинические проявления АР встречаются у более чем 80% больных атопической БА. Пациенты с АР в 3 раза чаще заболевают БА по сравнению с пациентами, не имеющими АР. В исследованиях, которые включали в себя анкетирование, изучение функции легких, проведение провокационных тестов и кожных проб, подтверждено, что АР является фактором высокого риска развития БА в любом возрасте. У более чем 70% взрослых пациентов клинические проявления АР предшествуют манифестации БА. У детей дошкольного возраста АР часто выявляют после установления диагноза БА, что, безусловно, указывает на позднюю диагностику АР (Н.А. Иванова, 2015; С.В. Рязанцев, А.А. Кривопалов и соавт., 2015).

Учитывая такую тесную ассоциацию БА и АР, необходимо делать акцент на лечении АР как коморбидного состояния астмы, а не как отдельной нозологической формы. Лечение АР может не только улучшить течение астмы, но и отсрочить или предотвратить ее развитие. Важно найти терапевтические алгоритмы, способные воздействовать на общие патогенетические звенья этих заболеваний.

Лейкотриены и их роль в аллергическом воспалении

Лейкотриены (ЛТ) – ​липидные медиаторы аллергии, которые играют чрезвычайно важную роль не только в патогенезе атопических заболеваний, но и в развитии симптомов атеросклеротических поражений сердечно-сосудистой системы, воспалительных заболеваний кишечника, рассеянного склероза, онкологических заболеваний и др. Источником ЛТ является арахидоновая кислота (АК); в норме она входит в состав фосфолипидов мембран и высвобождается в ответ на повреждающие стимулы. Свободная АК быстро метаболизируется, превращаясь в высокоактивные соединения: циклоксигеназный путь метаболизма АК приводит к образованию простагландинов и тромбоксана А2, липоксигеназный – ​к образованию ЛТ. Свободная АК превращается в нестабильный ЛТ A4, затем – ​в ЛТ B4 или ЛТ C4. Далее ЛТ C4 преобразуется в ЛТ D4 и ЛТ E4. Такие ЛТ, как C4, D4 и Е4, относят к цистеиниловым (цис-ЛТ), поскольку в их состав входит цистеин. Как для ранней, так и для поздней фазы аллергического ответа характерно индуцированное аллергеном высвобождение цис-ЛТ из тучных клеток, эозинофилов, базофилов, макрофагов и моноцитов. Именно цис-ЛТ являются ключевыми медиаторами в патогенезе аллергических заболеваний и вырабатываются у чувствительных лиц в ответ на аллергены, физическую нагрузку и прием ацетилсалициловой кислоты.

Цис-ЛТ вызывают спазм гладких мышц, нарушают мукоцилиарный клиренс, повышают секрецию слизи, притягивают в воздушные пути эозинофилы и улучшают проницаемость сосудов, что приводит к отеку слизистой. Более того, у пациентов с БА дыхательные пути в ­100-1000 раз чувствительнее к вдыхаемым ЛТ D4 и Е4, чем у здоровых людей. ЛТ обнаружены также в моче, плазме, назальном секрете, индуцированной мокроте и жидкой среде, которую получают при бронхоальвеолярном лаваже у пациентов с БА. Показатель концентрации ЛТ E4 в моче можно использовать для мониторинга системной выработки цис-ЛТ. Во время спонтанных приступов БА, возникающих после физической нагрузки, в результате провокации ­аллергеном или ацетилсалициловой кислотой, экскреция ЛТ E4 с мочой повышается.

Цис-ЛТ реализуют свой биологический эффект через взаимодействие со специфическими рецепторами. Для цис-ЛТ существует 2 вида рецепторов: цис-ЛТ 1 и цис-ЛТ 2. Это объясняет, почему блокировать синтез и рецепцию ЛТ, а также уменьшить их физиологическое действие невозможно посредством применения антигистаминных средств или кортикостероидов (L. Mastalerz, J. Kumik, 2012; С.В. Рязанцев, А.А. Кривопалов и соавт., 2015). Поэтому были разработаны лекарственные препараты, селективно блокирующие рецепторы ЛТ.

Терапевтические возможности антилейкотриеновых препаратов

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов – ​сравнительно новая группа препаратов, эффективность которых подтверждена для многих заболеваний с аллергическим компонентом. Препарат этой группы монтелукаст чаще всего применяется в странах Европы и Северной Америки. В исследованиях он продемонстрировал наилучший профиль эффективности/безопасности среди всех антилейкотриеновых препаратов и на сегодняшний день считается наиболее изученным из них.

Монтелукаст угнетает цис-ЛТ-­индуцированную лейкоцитарную адгезию и экспрессию адгезивных молекул. Установлено, что цис-ЛТ являются прямыми хемоаттрактантами для эозинофилов и способствуют их миграции через стенку сосудов. Монтелукаст угнетает этот феномен тем интенсивнее, чем выше доза препарата. Кроме того, монтелукаст, как и другие антагонисты лейкотриеновых рецепторов, снижает выживаемость эозинофилов и угнетает выработку ими провоспалительных медиаторов. Монтелукаст подавляет бронхоконстрикцию, возникшую у восприимчивых пациентов в ответ на ацетилсалициловую кислоту, ингаляцию аллергена и физическую нагрузку. У взрослых больных с постнагрузочным бронхоспазмом монтелукаст оказывает благоприятный эффект на газообмен в процессе выполнения нагрузки и на физическую работоспособность в целом. У больных БА, недостаточно контролируемой ингаляционными кортикостероидами (ИКС), комбинация последних с монтелукастом способствует существенному снижению степени эозинофилии в индуцированной мокроте. Кроме того, в отличие от кортикостероидов монтелукаст противодействует развитию субэпителиального фиброза и гиперплазии гладких мышц бронхов (Т.В.  Куличенко, 2006; В.Г. Безшейко, 2013).

Указанные свойства монтелукаста продемонстрированы в ходе многочисленных клинических исследований. В частности, эффективность препарата при АР и БА показана в работах В. Knorr и соавт. (2001), А.М. Wilson и соавт. (2001), G. Philip. и соавт. (2002), J. van Adelsberg и соавт. (2003), V. Modgill и соавт. (2010), Н.  Yamamoto и соавт. (2012), Ю.И. Фещенко и соавт. (2011), F.M.  Ducharme (2012) и др. Результативность монтелукаста при назальном полипозе подтверждена в работах S. Ragab и соавт. (2001), В.Е. Mostafa и соавт. (2005), R.A. Stewart и соавт. (2008).

Применение монтелукаста в клинической практике

На украинском фармацевтическом рынке представлен отечественный препарат Монтел®, выпускаемый в удобной лекарственной форме покрытых оболочкой таблеток по 10 мг.

У пациентов с БА терапия монтелукастом значительно улучшает уровень контроля над заболеванием, снижает потребность в короткодействующих бронходилататорах, частоту обострений и улучшает качество жизни. Все это дает основания рекомендовать Монтел® как:

  • дополнительное лечение персистирующей БА легкой и средней степени у взрослых, которая плохо контролируется ИКС, а также при недостаточном клиническом контроле симптомов БА с помощью агонистов β-адренорецепторов короткого действия, применяемых «по требованию»;
  • альтернативу лечению с помощью ИКС, применяемых в низких дозах у пациентов с персистирующей БА легкой степени, если в их анамнезе в последнее время не было тяжелых приступов БА, потребовавших перорального приема кортикостероидов, а также у больных, у которых выявлена непереносимость ИГС;
  • симптоматическое лечение сезонного и круглогодичного АР (в том числе у больных БА);
  • профилактику бронхоспазма, индуцированного физической нагрузкой.

Взрослым и детям >15 лет назначают 10 мг (1 таблетка) 1 р/сут, детям в возрасте 6-14 лет – ​5 мг (1 таблетка), 2-5 лет – ​4 мг (1 таблетка) 1 р/сут.

Терапевтический эффект Монтела наступает уже в течение первых суток его применения. Продолжать принимать препарат необходимо даже при достижении контроля над симптомами БА, а также в периоды обострения этого заболевания. Не следует сочетать препарат с лекарственными средствами, содержащими монтелукаст. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста с нарушениями функции почек или печени легкой и умеренной степени.

Лейкотриены играют важнейшую роль в патогенезе аллергических заболеваний. Антигистаминные и кортикостероидные препараты не влияют на синтез и рецепцию цис-ЛТ. Селективные блокаторы рецепторов ЛТ способны значительно улучшить клиническое течение атопических заболеваний. Монтел® – ​отечественный препарат, содержащий монтелукаст. Он выпускается в двух лекарственных формах: в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой (10,0 мг), и в виде жевательных таблеток (по 4,0 и 5,0 мг) и может быть рекомендован в комплексном лечении БА и АР для снижения лекарственной (стероидной) нагрузки, уменьшения симптомов и риска обострений.

Подготовила Мария Маковецкая

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 4 (41), грудень 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Алергія та імунологія

Значимость персонифицированного подхода в диагностике аллергической патологии 29.07.2018 Алергія та імунологія Значимость персонифицированного подхода в диагностике аллергической патологии

В статті розглядаються питання ролі персоніфікованої медицини у сучасному світі та надаються клінічні приклади використання нового методу лабораторної діагностики – багатокомпонентного аналізу ALEX, створеного на основі макроматриці. Аналіз та рекомендації наведених прикладів спираються на дані сучасних літературних оглядів та рекомендацій....

10.07.2018 Алергія та імунологія Современные достижения аллергологии и иммунологии

В этом году аллергологический конгресс был посвящен 50-летию создания аллергологической службы в Днепропетровской области. Первый день работы конференции ознаменовался торжественным открытием регионального аллергологического центра, 18 и 19 апреля в рамках научной программы свои доклады представили ведущие украинские аллергологи и европейские эксперты. Обзор некоторых выступлений мы приводим ниже....

09.07.2018 Алергія та імунологія Бар’єрна дисфункція при шкірних формах алергії

Шкіра покриває всю поверхню тіла людини, захищаючи її від різноманітних зовнішніх впливів. Порушення епідермального бар’єра призводить до посилення проникнення крізь нього антигенів довкілля та створює умови для розвитку запалення. ...