Сердечно-сосудистые нарушения при менопаузе

Болезни сердечно-сосудистой системы остаются первой по значимости причиной смертности во всем мире. Наиболее распространенными среди этих заболеваний являются мозговой инсульт, инфаркт миокарда (ИМ) и стенокардия. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в развитых странах за последние 20 лет увеличилась в несколько раз и продолжает расти. С 1980 года она составляет более 50% среди всех случаев смерти (Всемирная организация здравоохранения, ВОЗ, 1982). Установлено, что в активном трудоспособном возрасте (20-50 лет) мужчины подвержены ССЗ примерно в 3 раза чаще, чем женщины. Постепенное угасание функции яичников с наступлением менопаузы сопровождается уменьшением выработки эстрогенов, и частота ССЗ у женщин и мужчин в возрасте 45-55 лет становится одинаковой. Через 5-7 лет после наступления менопаузы женщины страдают от ССЗ в 5 раз чаще, чем до нее. При средней продолжительности жизни женщины 75 лет треть ее жизни приходится на климакс. С каждым годом количество женщин старших возрастных групп неуклонно растет, и на сегодняшний день около 10% всей женской популяции составляют женщины постменопаузального возраста. Согласно прогнозам ВОЗ к 2030 году во всем мире количество женщин старше 50 лет составит 1,2 млрд [2]. Поэтому проблема сохранения и укрепления здоровья для улучшения качества и продолжительности жизни этой категории населения приобретает широкие масштабы и продолжает оставаться актуальной.

Климакс является одним из естественных возрастных периодов жизни женщины (новорожденность, детство, периоды полового созревания и половой зрелости, ­репродуктивный период, климакс, старость) и характеризуется обратными изменениями в репродуктивной системе (прекращением детородной и менструальной функций), а также своими анатомо-физиологическими особенностями, включая пременопаузу, менопаузу, постменопаузу. Слово «климакс» происходит от греч. klimax – ​лестница или символические ступени, ведущие от расцвета специфических женских функций к их постепенному угасанию.

Развитию менопаузального синдрома (МС) при климаксе способствуют генетические факторы, эндокринопатии, хронические заболевания, курение, нарушения менструального цикла в период половой зрелости, ранняя менопауза, гиподинамия, отсутствие в анамнезе у женщины беременностей и родов и другие факторы.

Клинические проявления климакса обусловлены возрастной перестройкой системы «гипоталамус-гипофиз-яичники», которая функционирует как саморегулирующаяся система по принципу обратной связи. С возрастом наступает инволюция гипоталамуса, что проявляется повышением его порога чувствительности к действию эстрогенов и увеличением продукции гонадотропных гормонов гипоталамуса (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего) и гипофиза (фоллитропин, лютропин, пролактин), а также нарушением цикличности их выделения и снижением уровня эстрогенов. В течение года после наступления менопаузы уровни фолликулостимулирующего гормона возрастают в 13-14 раз, лютеинизирующего – ​в 3 раза с последующим некоторым их снижением.

Во время климакса нарушения наблюдаются во всем организме: снижается иммунная защита, повышается частота аутоиммунных и инфекционных болезней, прогрессируют процессы старения. Но наиболее значимые изменения происходят в половом аппарате женщины. Так, при синтезе эстрогенных гормонов прекращается выработка эстрадиола и наступает преобладание эстрона. Эстрогены оказывают биологическое воздействие на матку, молочные железы, уретру, мочевой пузырь, влагалище, мышцы тазового дна, клетки мозга, артерий и сердца, кости, кожу, слизистые оболочки ротовой полости и гортани, конъюнктиву глаза и т.д., и их дефицит в период климакса может вызывать различные расстройства в этих тканях и органах.

Выделяют физиологическое течение климакса – при отсутствии патологических расстройств со стороны различных органов и систем, сохранении хорошего общего состояния и работоспособности женщин и патологическое течение – ​при развитии общесоматических патологических проявлений менопаузального (климактерического) синдрома. Этот синдром у женщин встречается с частотой 26-48% и характеризуется комплексом различных расстройств функций эндокринной, нервной и сердечно-сосудистой систем, что нередко отрицательно влияет на нормальную жизнедеятельность и трудоспособность женщины. Вопросы патологического течения климакса имеют важное социальное и медицинское значение в связи с увеличением средней продолжительности жизни женщины и ее активной социальной деятельностью.

По своим временным проявлениям климактерический синдром условно подразделяется на ранние, средние и поздно развивающиеся менопаузальные ­расстройства (МР). К ранним симптомам МР относятся вазомоторные (чувство «приливов» жара, увеличенная потливость, сердцебиение, ознобы, парестезии, головокружение, шум в ушах, нарушение равновесия, головные боли, колебания артериального давления, АД) и психоэмоциональные симптомы (слабость, беспокойство, раздражительность, плаксивость, снижение памяти, сонливость, невнимательность, забывчивость, депрессия, снижение либидо).

Ранние проявления МР возникают в период пременопаузы и в течение 1-2 лет постменопаузы. Женщины с вазомоторными и психоэмоциональными симптомами в этот период нередко обращаются к терапевту по поводу гипертонической болезни, ишемической болезни сердца или психоневрологу с диагнозами невроза или депрессивного состояния. Назначенное при этом симптоматическое лечение часто не дает адекватного эффекта.

Средневременные проявления во время климакса появляются спустя 2-5 лет после менопаузы и характеризуются дополнительным развитием следующих менопаузальных расстройств:

• урогенитальные нарушения – ​атрофия слизистых оболочек половых органов и мочевого пузыря приводит к развитию вагинита, вульвита, цистита и проявляются появлением жжения, зуда, дизурии (учащение и болезненность мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание и даже недержание мочи);
• симптомы со стороны кожи и ее придатков – ​морщины, ломкость ногтей, сухость кожи и волос, выпадение волос;
• изменения со стороны органов зрения (синдром сухих глаз, катаракта).

К поздновременным проявлениям МР относятся такие заболевания, как остеопороз, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, ССЗ, депрессия, развившиеся в результате метаболических (обменных) нарушений.

Поздние симптомы во время климакса появляются спустя 5-10 лет после наступления менопаузы.

Знание и выделение временных проявлений МР являются важными при проведении скрининговых исследований, а также для предотвращения прогрессирования скрыто протекающих заболеваний, в том числе ССЗ.

Ранее упомянутые вегетососудистые (вазомоторные) симптомы менопаузального синдрома при патологическом течении климакса отмечаются у 80% женщин. Они характеризуются внезапными «приливами» с резким расширением капилляров кожи головы, лица, шеи, грудной клетки, повышением локальной кожной температуры на 2-5 °C, а температуры тела – ​на 0,5-1 °C. «Приливы» сопровождаются чувством жара, покраснением, потоотделением, сердцебиением. Состояние «приливов» длится 3-5 мин с повторяемостью от 1 до 20 и более раз в сутки, усиливается в ночное время, вызывая расстройство сна. Легкая степень вазомоторных расстройств при климаксе характеризуется количеством «приливов» от 1 до 10 в сутки, средняя – ​от 10 до 20, тяжелая – ​от 20 и более в сочетании с другими проявлениями (головокружением, депрессией, фобиями), ведущими к снижению трудоспособности.

Психоэмоциональные симптомы при климаксе развиваются перед менопаузой или сразу после нее у 13% женщин по типу аcтено-невротических расстройств, проявляющихся раздражительностью, плаксивостью, ощущением тревоги, страха, непереносимостью обонятельных и слуховых ощущений, депрессией, и продолжаются около 5 лет после менопаузы.

Атипичные формы течения МС при климаксе включают:

• диэнцефальные (гипоталамические) нарушения по типу симпато-адреналовых кризов (САК) или ваготропных (парасимпатические); САК ­характеризуются резкой головной болью, повышением АД, резкой слабостью, адинамией, ознобоподобным тремором, кардиалгиями, задержкой мочеотделения с последующей полиурией; диэнцефальные ваготропные реакции сердечно-сосудистой системы проявляются головными болями, ощущением тяжести и шума в голове, парестезиями, вагоинсулярными кризами, склонностью к гипотензии;
• крапивницу, вазомоторный ринит, аллергии на ­лекарственные препараты и пищевые продукты, свидетельствующие об изменении иммунологических реакций организма и др.

Почти у 50% женщин с патологическим течением климакса встречается тяжелая форма расстройств, у 35% расстройства выражены умеренно и лишь у 15% МС имеет легкие проявления. Легкая форма расстройств обычно наблюдается среди практически здоровых женщин, в то время как женщины с хроническими заболеваниями подвержены атипичным формам проявления климактерического синдрома, склонностью к кризовому характеру течения, нарушающему общее здоровье пациенток.

Патогенетические и клинические особенности сердечно-сосудистых нарушений
В ходе клинических и экспериментальных исследований было установлено, что при физиологических и патологических колебаниях уровня женских половых гормонов, развивающихся на фоне климактерического периода, после овариоэктомии, при нарушении гормональной функции яичников вследствие хронических воспалительных процессов и воздействия больших доз радиоактивного излучения, в организме формируются значительные функционально-метаболические изменения в состоянии сердечно-сосудистой системы женщин, что служит доказательством действия эстрогенов на деятельность сердца и сосудов.

Механизм действия половых гормонов
Понимание механизмов действия эстрогенов основывается на «двухступенчатой» модели Jensen и соавт. (1968), согласно которой стероидный гормон, проникая путем свободной диффузии через плазматическую мембрану внутрь клеток-мишеней, связывается с цитоплазматическим рецептором и затем взаимодействует с ядром, регулируя экспрессию определенных генов.

Установлено, что избирательность проникновения и накопления гормонов клетками-мишенями определяется специфическими компонентами их плазматических мембран, обеспечивающих селективное накопление стероидных гормонов при их нахождении в крови в низких физиологических концентрациях благодаря тому, что мембранные рецепторы компетентных клеток высокоспецифичны и имеют высокий уровень сродства к стероиду. Компетентные клетки, в отличие от любых других, способны «узнавать» тропные гормоны и взаимодействовать с ними. В процессе узнавания стероидов плазматической мембраной принимают участие специфические переносчики гормонов – ​транскортин и секс-стероид-связывающий глобулин (ССГ), образующие транспортные комплексы с гормонами в крови. В плазматической мембране клеток-мишеней были выявлены участки высокоспецифического связывания ССГ, вместе со стероид-связывающим сайтом образующие единую систему узнавания комплекса «ССГ-гормон». Взаимодействуя с мембранными фосфолипидами, которые связаны с белками ионных каналов и транспортных АТФаз, и включая реакции ­фосфорилирования в клетке, стероиды могут модулировать проницаемость мембраны, свойства сопрягающих белков и АТФаз и рецепторное связывание других мембранотропных веществ. Плазматические мембраны клеток-мишеней обеспечивают также транслокацию гормона внутрь клетки и дальнейшее преобразование гормонального сигнала. Оказавшись внутри клетки-мишени, стероидные гормоны связываются со специфическими внутриклеточными цитозольными рецепторами.

Наличие внутриклеточных рецепторов для определенного класса гормонов (глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов, андрогенов) обусловливает чувствительность тканей к действию соответствующего стероида. В настоящее время установлено наличие мембранных узнающих структур и/или внутриклеточных рецепторов половых гормонов не только в клетках половых органов, но и ряда других.

Например, для эстрогенов это печень, мышцы, поджелудочная железа, некоторые структуры головного мозга, костная ткань, а также предполагается, что гормоны способны оказывать действие непосредственно на потенциалзависимые ионные каналы клеточных мембран. Доказана и способность эстрогенов стимулировать транспорт глюкозы в кардиомиоциты через систему гуанозинмонофосфата. Присоединение гормона сопровождается фосфорилированием и активацией стероидрецепторного комплекса, что повышает его сродство к ДНК и позволяет взаимодействовать со специфическими генами в ядре, регулируя их транскрипцию. В ядре имеются различные места связывания гормонрецепторного комплекса, которые выполняют разные функции.

Одними из важных проявлений сердечно-сосудистых нарушений, отягощающих течение патологического климакса, являются изменения в миокарде, развивающиеся независимо от формирования атеросклероза коронарных сосудов и артериальной гипертензии (АГ).

Согласно рекомендациям рабочей группы экспертов ВОЗ совместно с Международным обществом и Федерацией кардиологов (1996) это поражение сердца относится к классу «метаболических кардиомиопатий» и имеет название климактерической кардиомиопатии (ККМ).
ККМ развивается у 20% женщин до наступления нарушений менструальной функции, у 50% – ​с наступлением климактерических расстройств менструальной функции и у 30% женщин в период менопаузы.

В основе поражения сердца при климаксе лежит дистрофия миокарда, в развитии которой основную роль играют эндокринные и нейровегетативные нарушения, возникающие в период гормональной перестройки. Нейровегетативные нарушения характеризуются повышением тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы и усилением адренергических влияний на сердце, что обусловлено повышением экскреции катехоламинов. В этот период менопаузы выявляется электролитный дисбаланс – ​изменяется соотношение Na/K, Ca/Mg за счет снижения К и повышения Mg в крови.

Основными жалобами больных с патологическим климаксом являются: боли в области сердца (нередко по типу стенокардии, тяжести или жжения, ощущения давления за грудиной с иррадиацией болей в левую руку, лопатку), сердцебиение (при нормальной частоте сердечных сокращений или небольшой тахикардии), одышка (не связана с физической нагрузкой, часто возникает в покое, не является проявлением сердечной недостаточности), что требует дифференциальной диагностики с атеросклерозом венечных артерий. Однако боли при климаксе длительные, держатся часами, днями, иногда месяцами. Они не связаны с физической нагрузкой, часто развиваются в покое, при этом отсутствует эффект от приема нитроглицерина и других сосудорасширяющих средств, исчезают при лечении транквилизаторами и седативными средствами. В ряде случаев сильные боли в сердце сопровождаются вазомоторными расстройствами с вегетативными кризами, психоэмоциональными симптомами. Следует отметить отсутствие нарушения кровообращения даже при длительно существующих кардиальных проявлениях.

Часто на электрокардиограмме (ЭКГ) у больных патологическим климаксом появляются неспецифические признаки нарушения процессов реполяризации – ​депрессия сегмента SТ, косо восходящая к положительному зубцу Т или косо нисходящая к отрицательному зубцу Т, а также изменение графики зубца Т (сниженный, сглаженный, отрицательный). Исследователи отмечают, что эти изменения ЭКГ в основном регистрируются в правых и средних грудных отведениях (V1-V4). Четкой зависимости между указанными изменениями ЭКГ и клиническими проявлениями не выявлено. При проведении нитроглицериновой пробы, в отличие от больных с атеросклерозом венечных артерий, отсутствует положительная динамика на ЭКГ, при пробе с физической нагрузкой крайне редко выявляется небольшое снижение сегмента SТ. Указанные изменения ЭКГ требуют более тщательной дифференциальной диагностики с атеросклерозом венечных артерий, поскольку лечение этих двух патологий – ​разное. Нередко регистрируются нарушения предсердно-желудочковой и внутрижелудочковой проводимости.

У 16-22% пациенток регистрируются желудочковые экстрасистолы (единичные, по типу бигеминии или тригеминии). Их происхождение связывают с электро­литными нарушениями, в частности снижением внутриклеточного калия, развивающегося на фоне повышения адренергических влияний на сердце. Функциональная проба с калием и β-адреноблокаторами приводит к восстановлению баланса электролитов.

Нарушения при ККМ могут быть продолжительными, и в большинстве случаев они обратимы. В динамике наблюдения выявлено исчезновение кардиальных проявлений и уменьшение или исчезновение признаков патологической графики ЭКГ.

Для пациенток с ККМ, по данным эхокардиографии (ЭхоКГ), характерным является формирование диастолической дисфункции левого желудочка (маркер изменения внутрисердечной гемодинамики), наблюдающееся в 70,2% случаев (34,6% – ​начальные нарушения, 35,6% – ​по типу замедленной релаксации). Выявленные особенности структуры этих нарушений отличаются от таковых у пациенток с ишемической болезнью сердца (ИБС), у которых 70,2% составляют нарушения диастолической функции по типу замедленной релаксации, у 10,1% – ​начальных изменений. Установлена взаимосвязь между наличием и выраженностью данных нарушений и длительностью менопаузы. Развитие указанных изменений, по мнению исследователей, может считаться следствием утраты кардиопротективной функции овариальных гормонов, приводящей к формированию жесткого ригидного миокарда.

У больных ККМ с помощью велоэргометрии и расчетов показателей пороговой мощности, объема выполненной работы и двойного произведения выявлено снижение физической работоспособности.

Помимо ККМ в менопаузальном периоде причиной болезней сердца и сосудов является атеросклероз – ​­хроническое заболевание, развивающееся в результате метаболических нарушений и приводящее к изменению нормального кровоснабжения внутренних органов и развитию ишемической болезни сердца. Согласно данным Американской ассоциации сердца (AHA), в США 32 млн женщин страдают ИБС (по сравнению с 30 млн мужчин), и ежегодно от него умирают более 0,5 млн женщин. Риску смерти от коронарной болезни подвержены 31% женщин в постменопаузальном периоде в отличие от 3% риска при переломе бедра и 4% риска при раке груди.

По данным статистики, ИБС у женщин до наступления менопаузы встречается значительно реже, чем у мужчин того же возраста. Пик заболеваемости у женщин приходится на возрастной период 65-75 лет, однако в последние годы отмечено увеличение заболеваемости ИБС и у молодых женщин с сохраненной менструальной функцией. В связи с этим появилось понятие «преждевременная ИБС», или ИБС, развившаяся до 55 лет.

Развитию атеросклероза способствует группа основных факторов риска (ФР), к которым относятся: АГ, избыточный вес или ожирение, нарушение метаболизма липидов, изменения в системе гемостаза, дефицит эстрогенов в период менопаузы, сахарный диабет (СД), генетическая предрасположенность, а также поведенческие факторы – ​переедание, злоупотребление жирной, богатой легкоусвояемыми углеводами пищей, курение, высокий уровень стрессов, недостаточная двигательная активность. Изменения в сосудах прежде всего связаны с нарушением метаболизма липидов и отложением на внутренней поверхности артериальных стенок атеросклеротических бляшек, основную часть которых составляет холестерин.

При достаточной выработке эстрогенов в организме женщины поддерживается оптимальное соотношение между различными группами липопротеидов. При наступлении менопаузы защитный эффект эстрогенов утрачивается, что в несколько раз повышает риск развития атеросклероза.

Помимо регуляции липидного обмена эстрогены оказывают непосредственное влияние на тонус артериальных сосудов, а также состояние свертывающей и противосвертывающей систем организма. С наступлением менопаузы отмечается сгущение крови, что повышает риск тромбообразования и развития эмболии из-за гиперкоагуляции. В плазме крови увеличиваются уровни фибриногена и YII фактора, антитромбина III, ингибитора активатора плазминогена‑1 (ИАП‑1), ­являющиеся важными факторами риска (ФР) развития ИБС. Особенно опасны эмболии для тканей головного мозга и сердца.

Под воздействием нервных импульсов артерии расширяются или сужаются, обеспечивая оптимальное кровоснабжение органов и тканей.

Дефицит эстрогенов может приводить к нарушению сосудистой реактивности, что проявляется недостаточным или неадекватным ответом на раздражители. Если вместо расширения артериальных сосудов происходит их спазм или они недостаточно расширяются, сердце не обеспечивается в достаточной мере кислородом и другими питательными веществами, его работа нарушается, что сопровождается возникновением болей (стенокардия), ­характерных для периода менопаузы. Сосудистый спазм может стать причиной развития АГ и повышения риска появления атеросклеротических отложений.

Женские половые гормоны оказывают существенное влияние на состояние сосудистого тонуса, причем это касается как периферических, так и коронарных артерий. Это обусловлено способностью эстрогенов увеличивать уровень оксида азота, являющегося эндогенным фактором сосудистой релаксации, а также повышать его биодоступность, что приводит к возрастанию резерва вазодилатации. Кроме того, эстрогены обладают способностью блокировать кальциевые каналы. Таким образом, эндотелиальная дисфункция во время климакса может являться непосредственной причиной возникновения микрососудистой формы ИБС и самостоятельным фактором риска атеросклероза.

Имеются данные, что воспалительный процесс, связанный с образованием бляшки, различается у женщин и мужчин, о чем свидетельствует более повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) у лиц обоих полов в случае развития ИБС.

Согласно результатам анализа эпидемиологических исследований выявлено, что ФР развития атеросклероза, клиническое течение ИБС, диагностика и структура осложнений у женщин имеют следующие гендерные отличия:

• ФР ИБС более агрессивно влияют на ее развитие у женщин, чем у мужчин; отмечается иная, нежели у мужчин, частота встречаемости и значимость этих ФР, у женщин значительно чаще встречается сочетание двух и более ФР (82%), чем у мужчин (56,1%);
• более поздняя манифестация ИБС при наличии физиологического течения климактерия и увеличение случаев ИБС и острого инфаркта миокарда (ОИМ) с ранним наступлением менопаузы или после овариоэктомии;
• более тяжелое и прогностически неблагоприятное течение ИБС (женщины умирают от первого ИМ или в течение первого года после него; по данным Американской ассоциации кардиологов и исследования GUSTO-I, после подтвержденного ОИМ умирают 25% мужчин и 38% женщин);
• частые эпизоды безболевой ишемии миокарда, что становится причиной несвоевременной диагностики ИБС и ИМ;
• больший процент отрицательных результатов при проведении коронарной ангиографии (КАГ), повышенная распространенность среди женщин микрососудистых форм нарушений коронарного кровотока;
• женщины с ИБС на 5-8 лет старше, чаще имеют сопутствующий СД и артериальную гипертонию. При появлении стенокардии у них реже выявляют стеноз коронарных артерий (у 37% женщин, которым была проведена КАГ, не было обнаружено существенного сужения коронарных сосудов, в то время как в подгруппе мужчин – ​лишь у 13%);
• первым наиболее частым проявлением ИБС у женщин является стенокардия, в то время как у мужчин – ​ОИМ с подъемом сегмента ST (Фрамингемское исследование).

Анализируя влияние классических ФР на развитие ИБС у женщин, исследователи выявили следующие гендерные отличия проявлений дислипидемии:

• пиковые значения содержания общего холестерина (ОХС) отмечаются у женщин в возрасте 55-65 лет, что на 10 лет позже, чем у мужчин;
• после наступления менопаузы у женщин начинает увеличиваться уровень содержания липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов и после 65-летнего возраста превышает таковой уровень у мужчин [21];
• высокое содержание триглицеридов и низкие уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) четко коррелируют с развитием ИБС у женщин [22]. Уменьшение содержания ЛПВП <1,25 ммоль/л у мужчин и <1,0 ммоль/л у женщин является показателем, четко связанным с увеличением частоты внезапной коронарной смерти [23];
• повышенный уровень ЛПНП у женщин в меньшей степени, чем у мужчин, оказывает влияние на развитие ИБС [20]. И наоборот, высокое содержание триглицеридов оказывает большее влияние на формирование ИБС у женщин, чем у мужчин;
• повышение уровня ЛПВП в сыворотке крови может быть более значимым критерием низкого уровня коронарного риска у женщин по сравнению с мужчинами [25]. Величина ЛПВП достоверно коррелирует не только с частотой ангиографически выявляемого коронарного атеросклероза, но и со степенью выраженности и количеством стенозированных артерий и сохраняет свое значение в качестве фактора риска возникновения атеросклероза у женщин с уровнем ОХС крови <200 ммоль/дл (5,2 ммоль/л);
• увеличение концентрации ОХС в сыворотке крови >7 ммоль/л достоверно повышает вероятность развития ОИМ у женщин, повышенный уровень триглицеридов у женщин с верифицированным ангиографически диагнозом ИБС достоверно коррелирует с выраженностью атеросклероза венечных сосудов [27].

Артериальная гипертензия
АГ, являясь фактором риска развития ССЗ и смертности, больше распространена среди женщин в возрасте старше 65 лет, чем среди мужчин этой же возрастной группы. Наиболее частой формой АГ у женщин является изолированная систолическая АГ [28]. У женщин после 59 лет отмечается повышение систолического АД, а по мере увеличения возраста АГ нарастает в большей степени, чем у мужчин.

Повышение АД исследователи связывают с комплексом гормональных изменений – ​уменьшением выработки эстрогенов, гиперпродукцией гормонов гипофиза, изменениями симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, увеличением массы тела (МТ), снижением физической активности.

Курение
Согласно результатам многофакторного анализа относительный риск развития ИБС у курящих женщин составляет 4,2, тогда как у прекративших курение – ​1,4 и не отличается от показателей у никогда не куривших женщин. Курение у женщин является значимым ФР развития СД вне зависимости от МТ. Так, в течение 10 лет реализации проекта ВОЗ MONICA эксперты оценивали этот классический ФР.

Было обследовано 38 популяций населения в 21 стране на 4 континентах. Исследователи установили, что при курении женщины подвергаются более высокому риску развития ИБС, чем мужчины. А по данным NHANES I (The National Health and Nutrition Examination Survey), при курении у мужчин и женщин на 45 и 88% соответственно повышается риск развития хронической сердечной недостаточности.

Ожирение
Ожирение чаще встречается у мужчин до 45-летнего возраста и у женщин старше 45 лет [37]. Метаболический синдром, определяемый при наличии трех и более факторов риска, который включает ожирение, чаще встречается у женщин, чем у мужчин с ИБС. Увеличение МТ, которое наблюдается у 60% женщин в возрасте 50-59 лет и сопровождается постепенным переходом от гиноидного к андроидному типу распределения жира, зависимому от формирующегося на фоне снижения продукции эстрогенов относительного преобладания андрогенов, секреция которых в яичниках и надпочечниках в этот отрезок жизни практически не меняется. Увеличение МТ, обусловленное возрастными особенностями метаболизма, в сочетании со сдвигом баланса андрогены/эстрогены в сторону андрогенов приводит к развитию абдоминального ожирения.

В отличие от общей тучности наличие висцерального типа ожирения в комбинации с другими компонентами метаболического синдрома является наиболее важным предиктором риска развития ССЗ. По результатам исследования WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation), эксперты рекомендуют врачам при оценке риска ССЗ у женщин уделять больше внимания нарушениям метаболизма, нежели тучности, а также не считать общее ожирение предиктором ИБС.

Сахарный диабет
СД и нарушения углеводного обмена у женщин в большей степени, чем у мужчин, ассоциируются с увеличением частоты встречаемости ИБС и обусловливают значительно более тяжелое течение этого заболевания. Развитие СД ассоциировано с 3-7-кратным увеличением риска развития ИБС у женщин и с 2-3-кратным повышением риска у мужчин. Причина этого гендерного различия неизвестна.

Женщины, страдающие тучностью или СД, относятся к группе высокого риска возникновения ИБС. Наличие СД резко снижает защитное действие эстрогенов у женщин в преклимактерическом периоде. Риск наступления сердечно-сосудистой смерти среди женщин с СД в 3 раза выше по сравнению с женщинами без него. Кроме того, существует связь между курением и СД: риск смерти среди курящих пациентов с СД в 2 раза выше, чем у некурящих. Для женщин с СД и ИБС характерно более раннее и более выраженное снижение показателей сократимости левого желудочка. По данным литературы частота возникновения случаев СД у пациентов с АГ, исходно не имевших нарушений углеводного обмена, более высокая, чем у нормотоников. Латентные нарушения толерантности к глюкозе у женщин с повышенным АД регистрируются значительно чаще, чем у мужчин, особенно в сочетании с избыточным весом. Повышение систолического АД >160 и диастолического АД >95 мм рт. ст. приводит к двухкратному увеличению риска возникновения ИБС у женщин среднего возраста и к трехкратному – ​у пациенток пожилого возраста.

Следует отметить, что в ряде работ представлены гендерные различия ИБС в основных анатомических и патофизиологических механизмах атеросклероза, которые включают:

• гендерные различия подтверждены ангиографическими исследованиями и аутопсийным материалом, согласно которым у женщин левая и передняя нисходящая артерии меньше независимо от размеров их тела;
• данные внутрисосудистого ультразвукового исследования у женщин также показали меньшие по сравнению с мужчинами диаметры левой и передней нисходящей артерии [53]. Это может быть одной из причин большей склонности женщин, чем мужчин, к окклюзии коронарных сосудов, а также возрастания степени технических трудностей при выполнении чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) либо аорто-коронарного шунтирования (АКШ) по мере уменьшения размера артерий;
• более быстрое прогрессирование ИБС у женщин может быть объяснено меньшим количеством и диа­метром коллатеральных сосудов, что подтверждается при ангиографических исследованиях;
• установлена взаимосвязь между меньшим размером коронарных артерий и увеличением числа неблагоприятных кардиологических исходов. Диаметр просвета сосуда является сильным предиктором рестеноза после проведения ЧТКА. При АКШ размер пораженного сосуда коррелирует с временем функционирования шунта. При разрыве атеросклеротической бляшки в сосуде с меньшим просветом увеличивается риск полной окклюзии и ИМ;
• исследование The Coronary Artery Surgery Study показало, что смертность после операции АКШ у женщин составляет 4,5% по сравнению с 1,9% у мужчин, что объяснялось меньшим размером сосудов у женщин. Исследования, проведенные National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) Dynamic Registry, выявили, что пациентами с поражением коронарных артерий меньшего диаметра (<3 мм) чаще всего были женщины с инсулинзависимым СД, которым ранее проводили АКШ, причем они чаще нуждались в повторной реваскуляризации. Несмотря на наличие сосудов меньшего диаметра, у женщин реже отмечается острая коронарная недостаточность, связанная с полной окклюзией коронарной артерии, и более вероятны проявления частичной окклюзии в виде нестабильной стенокардии;
• у женщин чаще выявляется нестабильная стенокардия и ОИМ без подъема сегмента ST, тогда как у мужчин – ​острый коронарный синдром в виде ОИМ с подъемом сегмента ST. Смертность у женщин с ОИМ с подъемом сегмента ST выше, чем у мужчин с подобными изменениями ЭКГ.

Бытует мнение, что случаи с нестабильной стенокардией или ОИМ без подъема сегмента ST и значительного поражения коронарных артерий могут свидетельствовать о наличии микрососудистой эндотелиальной дисфункции и нестенозирующего атеросклероза.

В настоящее время ученые полагают, что разрыв бляшки, связанный с надрывом тонкой фиброзной крышки и появлением внутрисосудистого тромба, является первопричиной развития ОКС. У женщин ОКС может быть инициирован не столько этим разрывом, а, скорее, эрозией бляшки, которая характеризуется прямым контактом тромба с фибрином, покрывающим бляшку, а не с некротическим ядром. Некоторые исследователи предполагают, что существуют гендерные различия в отношении состава бляшки – ​у женщин она «более молодая», менее плотная и менее кальцинированная по сравнению с мужчинами. Однако до сих пор не объяснены взаимосвязи между составом бляшки, формированием тромбоза и клиническими исходами.

Эстрогенный дефицит оказывает свое негативное действие на сердечно-сосудистую систему, что реализуется посредством различных механизмов, среди которых выделяют нарушение метаболизма и эндотелиальную дисфункцию. Это позволяет обосновать существующую концепцию «менопаузального метаболического синдрома».

Диагностика сердечно-сосудистых нарушений
Диагностические усилия необходимо направить прежде всего на своевременное, раннее выявление критериев поражения миокарда, подтверждающих развитие ККМ и атеросклероза артерий. С этой целью необходимо проведение ЭКГ и при наличии нарушений процессов реполяризации – ​ЭКГ-исследование с применением функциональных проб (различные нагрузочные тесты – ​тредмил-тест, велоэргометрия, фармакологические пробы, суточное ЭКГ-мониторирование). С целью оценки состояния внутрисердечной гемодинамики ­необходимо выполнение ЭхоКГ.

Тест с физической нагрузкой часто дает ложноположительный результат, особенно при наличии не типичного для стенокардии болевого синдрома. Установлено, что повреждение «одной коронарной артерии», которое чаще встречается у женщин, чем у мужчин, может не проявляться при нагрузочных тестах. Специфичность теста повышается, если критерием положительного ответа считать депрессию ST не на 1, а на 2 мм; на положительные результаты пробы может указывать и большее число отведений, в которых наблюдается депрессия сегмента ST, а также более длительный период восстановления.

В случаях обнаружения ФР развития атеросклероза, прежде всего дислипидемии, рациональным является использование ультразвукового исследования (УЗИ) брахиоцефальных артерий (дуплексное сканирование артерий) для оценки структурно-функционального состояния эндотелия по величинам толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, обнаружения атеросклеротических бляшек в сонных артериях и определения лодыжечного индекса давления.

Важная роль при исследовании структуры атеросклеротических бляшек (АБ), стенозов, окклюзий, аневризм отводится магнитно-резонансной томографии (МРТ). Для детального изучения структуры АБ применяют МРТ высокого разрешения сонных артерий. Однако эта методика менее доступна, чем УЗИ.

Диагностику коронарного атеросклероза у женщин можно проводить с помощью мультиспиральной компьютерной томографии (неинвазивная коронарография), результаты которой в дальнейшем могут быть использованы для прогнозирования риска коронарных событий, формирования групп высокого риска и конт­роля эффективности лечения.

Золотым стандартом в диагностике ИБС при оценке состояния коронарного русла и информативности остается КАГ, с помощью которой удается установить тип анатомического кровоснабжения, протяженность, диаметр и степень сужения коронарных артерий, разрыв бляшки, состояние коронарного кровотока. Специалисты, использующие данную методику в практике диагностики ИБС, указывают на недостаточно активное направление женщин для проведения КАГ или других неинвазивных методов диагностики в сравнении с мужчинами при подозрении на наличие ИБС по результатам предварительных исследований, что не позволяет своевременно проводить реваскуляризацию миокарда.

Лечение
Перименопауза – ​один из наиболее важных переходных периодов в жизни женщины, требующих к себе пристального внимания и грамотного врачебного сопровождения. Врачу необходимо решать вопрос о начале профилактики и лечения собственно климактерических нарушений в комплексе с другими заболеваниями. В этот период появляется манифестирующая вегетососудистая и психоэмоциональная симптоматика, что в большинстве случаев требует разработки индивидуальных реабилитационных программ и соответствующей медикаментозной коррекции. Индивидуальная лечебная программа дожна включать следующие направления:

1. Нормализацию режимов труда, отдыха и питания, отказ от вредных привычек, в первую очередь от курения, поддержание достаточного уровня физической активности. Соблюдение диеты и изменение образа жизни могут оказать выраженное влияние на заболеваемость и смертность от ИБС у женщин.
2. Устранение отрицательных психоэмоциональных стрессовых ситуаций, как на работе, так и дома.
3. Назначение седативных средств, транквилизаторов, антидепрессантов (настойки валерианы и пустырника, беллоид, сибазон, феназепам и др., обладающие холинолитическим и симпатолитическим эффектом препараты).
4. Лечение АГ у женщин в постменопаузе проводится согласно общим принципам ее терапии, но предпочтение следует отдавать препаратам, снижающим активность симпатоадреналовой системы (кардиосективные β-адреноблокаторы). При наличии инсулинорезистентности, одного из звеньев метаболического синдрома для снижения АД рекомендуется использовать физиотенз.
5. Назначение гиполиподемических препаратов. Результаты исследований, проведенных в последние годы, показали, что гиполипидемическая терапия статинами приводит к снижению на 25-40% коронарной смертности, на 26-36% уменьшает риск развития ишемических событий (4S, HPS, AFCAPS / TexCAPS, WOSCOPS, CARE, LIPID, MIRACLE, AVERT) [24, 25]. При этом снижение коронарных осложнений у женщин (46%) было более выраженным, чем у мужчин (20%). Под влиянием терапии статинами наблюдалось снижение уровня СРБ, интерлейкина‑6, уровней гликемии, уменьшение дисфункции эндотелия и снижение уровня сосудистого эндотелиального фактора роста через 3 мес после начала терапии. Доказано, что на фоне применения розувастатина на 48% снижается риск развития мозгового инсульта, на 54% – ​ИМ. В исследовании JUPITER было показано, что антигиперлипидемический препарат розувастатин способствовал снижению риска развития сердечно-сосудистых событий на 46% у женщин в возрасте старше 60 лет. В ходе исследования CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure) было выявлено уменьшение числа госпитализаций по поводу осложнений ССЗ на фоне приема розувастатина.
6. В комплексе с перечисленными направлениями лечения применяется заместительная (ЗГТ) или коррегирующая гормональная терапия препаратами эстрогенов. Существующая на сегодняшний день концепция кардио­протекторного влияния эстрогенных лекарственных препаратов основана на большом клиническом материале, свидетельствующем о способности эстрогенов предотвращать и задерживать прогрессирование ИБС, артериальной гипертонии, пароксизмальных форм нарушения сердечного ритма, атеросклероза, прежде всего у женщин с дефицитом эстрогенов.

Результаты эпидемиологических исследований показывают значительное – ​на 40-50% – ​снижение вероятности развития коронарных заболеваний у женщин, получавших после менопаузы ЗГТ. Способность эстрогенов снижать риск развития ССЗ на 25-80% ­обусловлена, как считают исследователи, положительным влиянием на липидный профиль.

ЗГТ применяется для профилактики и лечения климактерических нарушений уже на протяжении 60 лет и является сегодня одним из хорошо изученных и широко используемых методов терапии. Опыт применения ЗГТ в климактерическом периоде имеют в настоящее время более чем 100 млн женщин. При этом большинство исследований показали, что в соотношении «польза-риск» у пациенток, принимающих половые гормоны в целях лечения климактерических расстройств в течение непродолжительного времени, польза, безусловно, превышает риск. В настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнения, что именно ЗГТ является золотым стандартом терапии пациенток, которые страдают от приливов жара, ночного потоотделения, атрофических изменений мочеполовых путей, остеопенического синдрома, и улучшает качество жизни данного контингента женщин. Для предотвращения возникновения и прогрессирования атеросклеротических изменений сосудов показана ЗГТ с использованием эстрогенсодержащих препаратов. В случае выявления дефицита эстрогенов эти препараты могут назначаться в любом возрасте. Раннее применение ЗГТ предотвращает риск возникновения таких грозных патологий, как мозговой инсульт и ИМ.

Выбор режима проведения ЗГТ зависит от стадии климакса. Для гормонотерапии применяются натуральные эстрогены (эстрадиола валерат, 17-бета-эстрадиол и др.) в малых дозах прерывистыми курсами. Для профилактики гиперпластических процессов в эндометрии при климаксе – ​сочетание эстрогенов с гестагенами и/или андрогенами. Курсы гормонотерапии назначаются гинекологом по результатам исследований и исключения противопоказаний и продолжаются в течение 5-7 лет с целью профилактики ИМ, остеопороза и мозгового инсульта.

Гормонотерапия в качестве лечения патологического климакса противопоказана пациенткам, страдающим раком эндометрия, яичников, молочной железы; коагуло­патией (нарушением свертывания крови); нарушениями функции печени; тромбоэмболиями, тромбофлебитом; маточными кровотечениями неясной причины; почечной недостаточностью.

Перед назначением приема гормональных препаратов пациенткам с патологическим течением климакса необходимо провести исследования УЗИ органов малого таза, УЗИ молочных желез и маммографию, цитологический анализ мазков отделяемого из шейки матки, биохимическое исследование показателей анализа крови и свертывающих факторов (коагулограмму).

Литература
1.    Вардугина Н.Г., Азаренкова Т.А. Подходы к стратификации сердечно-сосудистого риска у женщин с ранним эстрогендефицитом // Российский кардиологический журнал. – 2010. – № 4. – ​С. 24-28.
2.    Гуревич М.А., Мравян С.Р., Григорьева Н.М. Ишемическая болезнь сердца у женщин // Трудный пациент. Февраль, 2007 г.
3.    Дворецкий Л.И., Гибрадзе Н.Т., Черкасова Н.А. Ишемическая болезнь сердца у женщин // «РМЖ». – № 2. 09 02. 2011. – ​С. 79.
4.    Емельянова Л.А., Цыбулина Е.В., Жаркин А.Ф. Распространенность и прогностическая значимость основных факторов риска и изменений репродуктивной системы для развития атеросклероза и ИБС у женщин детородного возраста // Терапевтический архив. – 2000. – № 9. – ​С. 27-33.
5.    Национальные клинические рекомендации. СБ-к / Под ред. Р.Г. Оганова. 3-е издание. – ​М.: Изд-во «Силицея-Полиграф», 2010. – 592 с.
6.    Свистов А.С., Галиуллина Р.Х., Обрезан А.Г. Особенности факторов риска ИБС, данных велоэргометрических проб, суточного мониторирования ЭКГ и коронарографии у женщин молодого возраста, перенесших инфаркт миокарда // Кардиология. – 2003. – № 3. – ​С. 54-58.
7.    Сметник В.П., Шестакова И.Г. Менопауза и сердечно-сосудистая система // Терапевтический архив. – 1999. – № 10. – ​С. 61-65.
8.    Скибицкий В.В., Медведева Ю.Н., Шухардина Е.Л. и др. Факторы риска и структура кардиоваскулярной патологии у женщин в климаксе различного генеза. Проблемы женского здоровья 2007; 3 (2): 21-28.
9.    Маколкин В.И. Оптимизация лечения стабильной стенокардии. Consilium Medicum. 2007; 9 (5): 44-48.
10.    Карпов Р.С., Мордовин В.Ф. Диагностика и лечение ишемической болезни у женщин. Томск: Издательство Томского университета, 2002. – 196 с.
11.    Татарчук Т.Ф. Заместительная гормональная терапия. Вопросы и ответы. Міжнародний ендокринологічний журнал. – 4 (10). – 2007.
12.    Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Косицына И.В. и др. Особенности сердечно-сосудистых заболеваний и их лечение у женщин // Кардиология. – 2005. – ​Т. 45. – № 1. – ​С. 98-104.
13.    Кулаков В.И., Юренева C.B., Майчук Е.Ю. Постовариэктомический синдром. Клиническая лекція. – ​М., 2003. – 16 с.
14.    Шапошник О.Д. Климакс и сердечно-сосудистые заболевания // Учебное пособие для врачей. – 2005. – ​С. 1-19.
15.    Хабибулина М.М., Николаенко О.В., Гришина И.Ф. Ремоделирование левых камер сердца у женщин с артериальной гипертензией в поздний фертильный период в зависимости от уровня эстрадиола в сыворотке крови // Российский кардиологический журнал. – 2010. – № 3. – ​С. 19-25.
16. Артериальная гипертензия у особых категорий боьных / Под ред. В.Н. Коваленко, Е.П.Свищенко. – ​К: МОРИОН, 2009. – 376 с.
17.    Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Возможная роль эстрогенов в профилактике и лечении атеросклероза у женщин после наступления менопаузы // Кардиология. – 1998. – № 4. – ​С. 51-61.
18.    Assman G., Shculte H. The Prospective cardiovascular Munster Study, prevalence and prognostic significance of hyperlipidemia in women with systemic hypertension / /Am. J. Cardiol. 2001. Vol. 59, № 14. P 9-17.
19.    Bermudez E.A., Rifai N., Buring J. et al. Interrelation-ships among circulating inter-leukin‑6, C-reactive protein, and traditional cardiovascular risk factors in women. Arterioscler Thromb Vase Biol 2002; 22 (10): 1668-1673.
20.    Daly C., Clemens F., Lopez-Sendon J. et al. Age and gender bias at multipl levels in the investigation and management of stable angina: findings from the Euro Heart Survey of newly presenting stable angina // Eur Heart J. 2004; 25 (Abstract Supp.).
21.    Ringleb P.A., Bousser M.G., Ford G. et al. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack – ​2008. Cerebrovasc Dis 2008; 25 (5): 457-507.
22.    Нeart diseases and stroke statistics‑2008 update. A report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2008, 117, 25-146.
23.    Lerner D.J., Kannel W.B. Pattens of coronary heart disease morbidity and mortality in the sexes: 26-year follow-up of the Framingham population. Am Heart J. 1986; 111 (2): 383-390.
24.    Wenger N.K. Clinical characteristics of coronary heart disease in women, emphasis on gender differences // Cardiovasc. Res. 2002. Vol. 53. P. 558-567.
25.    Elsaesser A., Hamm C. Acute coronary syndrome: the risk of being female // Circulation. 2004; 109: 565-567.
26.    Hochman J., Tamis J., Thompson T. et al. Sex, clinical presentation, and outcome in patients with acute coronary syndromes // N Engl J Med. 1999; 341: 226-232.
27.    Suwaidi J., Wanlin Y., Williams D. et al. Comparison of immediate and one–year outcome after coronary angioplasty of narrowing <3 mm with those? 3 mm (the National Heart, Lung, and Blood Institute Dynamic Registry) // Am J Cardiol. 2001; 8: 680-686.
28.    Schrott H.G. et al. Adherence to National Cholesterol Education Program treatment goals in postmenopausal women with heart disease: the Heart and Estrogen / Progestin Replacement Study (HERS). JAMA, 1997, 277: 1281-1286.
29.    Wang J., Randall S., Stafford J. et al. Randomized clinical trials and recent patterns in the use of statins. Am. Heart J. 2001; 141 (б): 957-963.
30.    Carcagni A., Milone F., Zavalloni D. et al. Absence of gender difference in immediate and long-term clinical outcomes after percutaneous transluminal coronary angioplasty in the stent era // Eur Heart J. 2003; 24 (Abstract Supp.): 478.
31.    Keresztes P., Merritt S., Holm K. et al. The coronary artery bypass experience: gender differences // Heart Lung. 2003; 32: 308-319.
32.    Vaccarino B., Lin Z., Kasl S. et al. Sex differences in health status after coronary artery bypass surgery // Circulation. 2003; 108: 2642-2647.
33.    Regitz-Zagrosek V., Lehmkuhl E., Hocher B. et al. Effects of female sex and age on early mortality in aortocoronary bypass surgery // Eur Heart J. 2004; 25(Abstract Supp.): 134-142.
34.    Trivi M., Henquin R., Albertal J. Why do women have an increased mortality after coronary surgery? Analysis of clinical, angiographic and surgical variables in relation to in-hospital mortality in a multicentre registry // Eur Heart J. 2004; 25 (Abstract Supp.): 123-133.
35.    Soares P.R., Hueb W.A., Gersh B.J. et al. The Medicine, Angioplasty or Surgery Study (MASS II): comparative analyzes in male and female populations during the first year follow-up // Eur Heart J. 2004; Vol. 2 (Abstract Supp.): 304-309.
36.    Schneider H.P.G. The wiev of The International Menopause Society on the Women’s Health Initiative // Climacteric. 2002. № 5. P. 211-216.
37.    Hsia J., Langer R.D., Manson J.E. et al. Conjugated equine estrogenes and coronary heart disease: the Women’s Health Initiative. Conjugated equine estrogenes // Arth. Intern. Med. 2006. 166: 357-65.
38.    Rossouw J.E., Prentice R.L., Manson J.E. et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause // JAMA. 2007. 297: 1465-77.
39.    Pines A., Strude D., Birkhauser M. Hormone therapy and cardiovascular disease in early posmenopause: the WHI data revisited. International Menopause Society, 2007.
40.    Naftolin F., Taylor H.S., Karas R. Early initiation of hormone therapy and clinical cardioprotection: the Women’s Health Initiative (WHI) could not have detected cardioprotective effects of starting hormone therapy during the menopausal transition. Fertil Steril 2004: in press.
41.    World Health Statistics Annual 1982-1994. Geneva: World Health Organization, 1982-1994 WHO. World Health Statistics Annual – ​1992.
42.    Genazzani A.R. Спорные вопросы лечебных аспектов климактерия Сердечно-сосудистые заболевания и заместительная гормональная терапия Экспертный Совет Международного Общества по менопаузе, 13-16 октября 2000 г., Королевское общество по медицине, Лондон, Великобритания // Maturitas. 2001. Vol. 38. Р. 263-271.
43.    Holdright D.R. Risk factors for cardiovascular disease in women // J. Hum. Hypertens. 1998. Vol. 12. P. 667-673.
44.    Dallongeville J., Marecaux N., Izorez D. Multiple coronary heart disease risk factors are associate with menopause and influenced by substitutive hormonal therapy in a cohort of French women // Atherosclerosis. 1995. Vol. 118. P. 123-133.
45.    Bush T.L. The epidemiology of cardiovascular disease in postmenopausal women // Ann. N Y Acad. Sci. 1990. Vol. 592. P. 263-271.
46.    Gangar K.F., Vyas S., Whitehead M.I. Pulsatility index in the internal carotid artery in relation to transdermal oestradiol and time since menopause // Lancet. 1991. Vol. 338. P. 839-842.
47.    Tunstall-Pedoe H., Kuulasmaa K., Mahonen M. et al. Contribution of trends in survival and coronary-event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10-year results from 37 WHO MONICA project populations. Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease // Lancet. 1999; 353: 1547-1557.
48.     Hsia J. Cardiovascular diseases in women // Med Clin North Am. 1998; 82: 1-15.
49.    Wenger N.K. Women, myocardial infarction, and coronary revascularization: concordant and discordant clinical trial and registry data // Cardiol Rev. 1999; 7: 117-120.
50.    Kim C., Schaaf C., Maynard C., Every N. Unstable angina in the myocardial infarction triage and intervention registry (MITI): short- and long-term outcomes in men and women // Am Heart J. 2001; 141: 245-253.
51.    Marrugat J., Anto J., Sala J. et al. Influence of gender in acute and long-term cardiac mortality after a ferst myocardial infarction. REYICOR investigators // J Clin Epidemiol. 1994; 47: 111-118.
52.    Miller T.D., Roger V.L., Milavetz J.J. et al. Assessment of the exercise electrocardiogram in women versus men using tomographic myocardial perfusion imaging as the reference standard // Am J Cardiol. 2001; 87: 868-873.
53.    LaRosa J.C., He J., Vupputuri S. et al. Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized controlled trial // JAMA. 1999; 282: 2340-2346.
54.    Bass K., Newschaffer C., Klag M. et al. Plasma lipoprotein levels as predictors of cardiovascular death in women // Arch Intern Med. 1993; 153: 2209-2216.
55.    Wenger N.K. Women, myocardial infarction, and coronary revascularization: concordant and discordant clinical trial and registry data // Cardiol Rev. 1999; 7: 117-120.
56.    LaRosa J.C. Lipids. In: Douglas P.S, ed. Cardiovascular Health and Disease in Women. 2nd ed. New York: WB Saunders; 2002: 24-37.
57.    Castelli W. Epidemiology of triglycerides: view from Framingham // Am J Cardiol. 1992; 70; 3H‑9H.
58.    Reardon M., Nestel P., Craig F. еt al. Lipoprotein predictors of the severity of coronary artery disease in men and women // Circulation. 1985; 71: 881-888.
59.    Kawachi I., Colditz G., Stampfer M. еt al. Smoking cessation and time course of coronary heart disease in middle aged women // Arch Intern Med. 1994; 154: 169-175.
60.    Jiang H., Ogden M., Bazzano L. et al. Risk factors for congestive heart failure in US men and women: NHANES I epidemiologic follow-up study // Arch Intern Med. 2001; 161: 996-1002.
61.    Seeman T., Mendes de Leon C., Berkman L. et al. Risk factors for coronary heart disease among older men and women: prospective study of community – ​dwelling elderly // Am J Epidemiol. 1993; 138: 1037-1049.
62.    Mokdad A.H., Ford E.S., Bowman B.A. et al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001 // JAMA. 2003; 289: 76-79.
63. Grundy S.M., Cleeman J.L., Merz C.N. et al. National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines // Circulation. 2004; 110: 227-239.
64.    Kip K., Marroquin O., Kelley D. et al. Clinical importance of obesity versus the metabolic syndrome in cardiovascular risk in women. A report from the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) study // Circulation. 2004; 109: 706-713.
65.    Marroquin O., Kip K., Kelley D. et al. Metabolic syndrome modifies the cardiovascular risk associated with angiographic coronary artery disease in women. A Report from the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation // Circulation. 2004; 109: 714-721.
66.    Palaniappan L., Carnethon M., Wang Y. et al. Predictors of the incident metabolic syndrome in adults: the insulin resistance atherosclerosis study // Diabetes Care. 2004; 27: 788-793.
67.    Sheifer S.E., Canos M.R., Weinfurt K.P. et al. Sex differences in coronary artery size assessed by intravascular ultrasound // Am Heart J. 2000; 139: 649-653.
68.    Johansson S., Bergstrand R., Schlossman D. et al. Sex differences in cardioangiographic findings after myocardial infarction // Eur Heart J. 1984; 5: 374-381.
69.    McSweeney J., Cody M., O’Sullivan P. et al. Women’s early warning symptoms of acute myocardial infarction // Circulation. 2003; 108: 2619-2623.
70.    Elsaesser A., Hamm C. Acute coronary syndrome: the risk of being female // Circulation. 2004; 109: 565-567.
71.    Stevenson J., Crook D., Godsland I. Influence of age and menopause on serum lipids and lipoproteins in healthy women // Atherosclerosis. 1993; 98: 83-90.
72.    Rossi M.L., Merlini P.A., Ardissino D. Percutaneous coronary revascularisation in women // Thromb Res. 2001; 103: S105-S111.
73.    Nguyen V., McLaughlin M. Coronary artery disease in women: a review of emerging cardiovascular risk factors // Mt Sinai J Med. 2002; 69: 338-349.
74.    O’Keefe J., Kim K., Hall R. et al. Estrogen replacement therapy after coronary angioplasty in women // J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 1-5.
75.    Jacobs A.K., Johnstone J.M., Haviland A. et al. Improved outcomes for women undergoing contemporary percutaneos coronary intervention: a report from the National Heart, Lung and Blood Dynamic registry // J Amer Coll Cardiol. 2002; 39: 1608-1614.
76.    Thompson B., Anderson H. et al. Influence of race, sex, and age on management of unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: the TIMI III Registry // JAMA. 1996; 275: 1104-1112.
77.    Regitz-Zagrosek V., Lehmkuhl E., Hocher B. et al. Effects of female sex and age on early mortality in aortocoronary bypass surgery // Eur Heart J. 2004; 25(Abstract Supp.): 134-142.
78.    Trivi M., Henquin R., Albertal J. Why do women have an increased mortality after coronary surgery? Analysis of clinical, angiographic and surgical variables in relation to in-hospital mortality in a multicentre registry // Eur Heart J. 2004; 25 (Abstract Supp.): 123-133.

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 4 (40), грудень 2017 р.