Эплеренон в вопросах и ответах

Эплеренон (Инспра) – новый селективный ингибитор альдостерона – в последние годы включен в протоколы лечения постинфарктной сердечной недостаточности и артериальной гипертензии по рекомендации ведущих кардиологических сообществ как в Европе, так и во всем мире.
У многих клиницистов возникает ряд вопросов, связанных с практическим применением этого препарата.
Мы постарались ответить на наиболее частые из них.

Какие исследования эффективности Инспры проводились при артериальной гипертензии?

Weinberger и соавт. (2002) провели двойное слепое плацебо контролируемое исследование с параллельными группами, в котором изучали эффективность эплеренона у пациентов с артериальной гипертензией легкой и средней степени тяжести.
После 4-недельной фазы плацебо пациентов с диастолическим АД от 95 до 114 мм рт. ст. рандомизировали в группы эплеренона 50, 100 и 400 мг/сут за один (n=159) или два приема (n=157), спиронолактона 50 мг 2 р/сут (n=48) либо плацебо (n=53) на 8 нед лечения.
При оценке результатов оказалось, что прием эплеренона и спиронолактона в отличие от плацебо ассоциировался с выраженным снижением диастолического АД. Снижение АД эплереноном было сопоставимо в дозах 50 мг 2 р/сут и 100 мг 1 р/сут. Количество побочных эффектов в группе эплеренона было сравнимо с таковым в группе плацебо. Ни в одной из групп не было зарегистрировано случаев гинекомастии, нарушений менструального цикла. У одной пациентки из группы спиронолактона отмечалось патологическое кровотечение из влагалища, которое ассоциировалось с приемом препарата. По сравнению с плацебо не было отмечено выраженных изменений уровня калия в сыворотке в группе эплеренона при дозе 50 и 100 мг 1 р/сут, однако при приеме эплеренона 400 мг 1 р/сут уровень калия значительно повысился (p<0,05). Когда пациентам были снижены неоправданно высокие дозы (400 мг 1 р/сут и 200 мг 2 р/сут), уровень калия в группе эплеренона меньше отличался от исходного, чем в группе спиронолактона (p<0,05).
В другом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании длительностью 12 нед, которое провели White и соавт., изучали эффективность эплеренона у пациентов со средними показателями систолического АД > 180 мм рт. ст. и диастолического АД от 95 до 110 мм рт. ст. После 3-4-недельной фазы плацебо пациентов рандомизировали в группы приема эплеренона 25 мг 1 р/сут (n=45), 50 мг 1 р/сут (n=87), 100 мг 1 р/сут (n=90), 200 мг 1 р/сут (n=88) и плацебо (n=90). Главной конечной точкой было снижение диастолического АД от начального уровня к 12-й неделе лечения; дополнительные конечные точки включали изменение уровня систолического АД. Результаты показали выраженное снижение диастолического АД в группах приема эплеренона по 50, 100 и 200 мг 1 р/сут (-4,6; -6,3 и -5,4 мм рт. ст. соответственно) по сравнению с плацебо (-1,7 мм рт. ст.; p<0,01).
Снижение диастолического АД происходило дозозависимо – от 25 до 100 мг эплеренона 1 р/сут. Также отмечено выраженное снижение систолического АД в группах приема эплеренона 25, 50, 100 и 200 мг 1 р/сут (-5,7; -6,7; -10,4 и -8,8 мм рт. ст. соответственно) по сравнению с плацебо (0,0 мм рт. ст.; p<0,01). При 24-часовом мониторировании также отмечено статистически значимое снижение АД у пациентов, принимавших эплеренон, по сравнению с плацебо (p<0,006 для систолического АД и p<0,005 для диастолического АД).
Побочные эффекты, связанные с лечением, были отмечены у 48% пациентов из группы эплеренона и 49% пациентов, принимавших плацебо. Только у одного больного из группы эплеренона 100 мг был отмечен случай эректильной дисфункции.

Что такое EPHESUS?
EPHESUS – это рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование, в котором изучали эффект эплеренона (в дозе 25-50 мг/сут) на заболеваемость и смертность у 6632 пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным левожелудочковой систолической дисфункцией и сердечной недостаточностью. Во время исследования между группами приема эплеренона и плацебо не выявлено достоверных различий в частоте возникновения гормонозависимых побочных эффектов, включая гинекомастию у мужчин, мастодинию и патологическое вагинальное кровотечение у женщин.

Действительно ли прием препарата вызывает развитие гинекомастии у мужчин?
Эплеренон селективно ингибирует рецепторы минералокортикоидов, при этом имеет значительно меньшее сродство с рецепторами прогестерона и андрогенов, чем спиронолактон. Это позволяет избежать большинства побочных эффектов, которые могут возникать при воздействии на рецепторы половых гормонов, таких как гинекомастия у мужчин. Анализ медицинской литературы показал отсутствие достоверной корреляции между гормонозависимыми побочными эффектами и приемом эплеренона. Таким образом, можно говорить о клинически подтвержденной безопасности этого препарата.

Чего, в таком случае, все же следует опасаться, принимая эплеренон?
В первую очередь гиперкалиемии. Повышение уровня калия может вызвать развитие тяжелых, иногда смертельно опасных аритмий. Пациентам, у которых развилась гиперкалиемия, следует корректировать (уменьшать) дозу, поскольку в исследованиях была показана эффективность препарата даже при сниженной дозировке. В одном исследовании показано, что среди пациентов, принимавших эплеренон в дозе 200 мг в монотерапии, повышение уровня калия отмечалось у 33%, а в комбинированной терапии с эналаприлом – у 38%. В группе, принимавшей монотерапию эналаприлом 10 мг, повышение содержание калия было отмечено у 17% больных. Риск развития гиперкалиемии прямо коррелирует с ухудшением функции почек. Так, показано, что повышение уровня калия отмечается у 10,4% пациентов с клиренсом креатинина <70 мл/мин, у 5,6% пациентов с клиренсом 70-100 мл/мин и всего у 2,6% больных, у которых клиренс креатинина составляет >100 мл/мин. При этом удавалось контролировать уровень калия. Риск развития гиперкалиемии можно минимизировать путем тщательного отбора пациентов для лечения эплереноном, а также периодического мониторинга уровня калия в сыворотке.

Отличается ли эффективность Инспры в моно- и комбинированной терапии артериальной гипертензии?
Эффективность и безопасность эплеренона в моно- и комбинированной терапии оценивали у 3091 пациента, принимавших участие в различных исследованиях. У некоторых пациентов был отмечен изначально повышенный уровень калия в сыворотке (>5,0 мЭкв/л) и повышенный уровень креатинина (>1,5 мг/дл у мужчин и >1,3 мг/дл у женщин).
В двух плацебо контролируемых исследованиях длительностью 8 и 12 нед изучали антигипертензивную эффективность монотерапии эплереноном с фиксированными дозами у пациентов с начальным уровнем диастолического АД 95-114 мм рт. ст. Снижение АД было отмечено через 2 нед приема препарата, а максимальный эффект наступал через 4 недели лечения. При назначении дополнительной терапии ингибиторами АПФ, бета-блокаторами, блокаторами рецепторов ангиотензина II, антагонистами кальция антигипертензивный эффект эплеренона усиливался, однако важно понимать, что и риск возникновения побочных эффектов также увеличивается.

В какой дозировке следует назначать Инспру?
При сердечной недостаточности после инфаркта миокарда Инспру назначают с целью снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности вместе с другими компонентами стандартного лечения. Начальная доза составляет 25 мг в сутки, затем в течение 4 нед дозу следует увеличить до целевой – 50 мг 1 р/сут под обязательным контролем переносимости на начальных этапах лечения и при повышении дозы (табл.):
После отмены применения препарата в связи с повышением уровня калия в сыворотке более 6 ммоль/л, Инспру в дозе 25 мг 1 р/2 сут можно назначить, когда концентрация калия в сыворотке будет меньше 5 ммоль/л.
При артериальной гипертензии Инспра назначается как самостоятельно, так и вместе с другими антигипертензивными препаратами. Рекомендуемая начальная доза эплеренона составляет 50 мг 1 р/сут. Полный терапевтический эффект наступает к 4-й неделе лечения. Пациентам с недостаточным ответом на лечение дозу можно увеличить до 50 мг 2 р/сут, однако суточная доза не должна превышать 100 мг, поскольку резко увеличивается риск гиперкалиемии. Для пациентов пожилого возраста, а также при сниженной функции печени коррекции дозировки не требуется. Однако следует с осторожностью назначать препарат пациентам со сниженной функцией почек. В этом случае доза препарата должна быть уменьшена до 25 мг/сут.

Можно ли разделять таблетку пополам или измельчать ее для облегчения приема?
Инспра выпускается в форме двояковыпуклой ромбовидной таблетки желтого цвета, покрытой оболочкой, в дозах 25 и 50 мг. При разделении или измельчении таблетки нарушается и повреждается ее покрытие, что может повлиять на стабильность, переносимость и/или фармакокинетические свойства препарата.
Было проведено открытое исследование с применением одной дозы для изучения фармакокинетики эплеренона при лечении взрослых пациентов (от 18 до 65 лет) и детей (от 2 до 16 лет) с артериальной гипертензией. Больные получали по 1 таблетке эплеренона соответствующей дозировки в зависимости от возраста: пациенты в возрасте от 2 до 5 лет – 12,5 мг, от 6 до 12 лет – 50 мг, 12 лет и старше – 100 мг/сут. Дети, которые не могли проглотить таблетку, принимали ее в измельченном виде, смешанную с яблочным пюре. Количество пациентов, принимавших эплеренон в разделенном виде по сравнению с целой таблеткой, не сообщается. Различия фармакокинетики эплеренона при приеме целых таблеток по сравнению с приемом таблеток в разделенном виде за период исследования установлено не было. Однако результаты исследования продемонстрировали, что показатель среднего клиренса во всех возрастных группах был эквивалентен, что свидетельствует о том, что разница между величиной экспозиции (участок под кривой) эплеренона у пациентов детского возраста по сравнению со взрослыми больными с гипертензией незначительна.
Исследования стабильности и фармакокинетики применения разделенной таблетки эплеренона через назогастральную, гастростомическую, еюностомическую трубку и зонд энтерального питания не проводились. Поэтому рекомендаций для применения эплеренона таким путем нет.
В Украине эплеренон зарегистрирован для применения только у взрослых.

Кому противопоказан эплеренон?
Эплеренон противопоказан пациентам с начальным уровнем калия в сыворотке >5,5, клиренсом креатинина <30 мл/мин, а также если больной принимает ингибиторы цитохрома P450 (CYP): кетоконазол, итраконазол, нефазодон, тролеандомицин, кларитромицин, ритонавир, нелфинавир. Также эплеренон противопоказан для лечения артериальной гипертензии пациентам с сахарным диабетом 2 типа, у которых уровень креатинина в сыворотке >2,0 мг/дл у мужчин и >1,8 мг/дл у женщин, клиренс креатинина <50 мл/мин, а также в комбинации с калийсберегающими диуретиками.

Список литературы находится в редакции.

Ответы подготовлены Татьяной Канцидайло, медицинским редактором, на основании медицинских данных, опубликованных в научной литературе, и документов Госфармцентра МЗ Украины.