Пембролизумаб в первой линии терапии метастатической уротелиальной карциномы

Рак мочевого пузыря – ​наиболее распространенное онкологическое заболевание мочевыделительной системы, занимающее второе место среди всех злокачественных опухолей мочеполовых органов после рака предстательной железы. Преобладающим гистологическим типом является уротелиальная (переходноклеточная) карцинома, на нее приходится 90% всех злокачественных новообразований мочевого пузыря. Гораздо реже уротелиальный рак берет свое начало в почечной лоханке, мочеточнике или уретре. Приблизительно у 25% пациентов на момент первичной диагностики уже имеется инвазия в мышечный слой, а у 4% присутствуют метастазы [1].

До внедрения современных схем химио­терапии (ХТ) медиана общей выживаемости (ОВ) у пациентов с метастатической уротелиальной карциномой не превышала 6 мес. Системная ХТ позволяет достичь медианы ОВ 9-15 мес и на сегодняшний день является стандартным подходом к лечению неоперабельной местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы [2].

Стоит отметить, что ряд клини­ческих и молекулярных характерис­тик кор­релируют с выживаемостью пациентов. Прогностические маркеры имеют большое значение для интер­претации клинических исследований и ­выявления пациентов, проведение ­терапии у которых будет наиболее ­эффективно. Так, плохой функциональный статус и наличие висцеральных метастазов (печень, легкие, костная ткань) ассоциированы с плохой ­выживаемостью.

Стандартом первой линии терапии пациентов с метастатическим уротелиальным раком мочевого пузыря и мочевыводящих путей является ХТ на основе цисплатина, включающая режимы MVAC, GC, PGC. В рандомизированном исследовании режим MVAC продемонстрировал преимущество перед монотерапией цисплатином, показав значительное увеличение частоты общего ответа (39 против 12%), медианы выживаемости без прогрессирования (10 против 4 мес) и медианы ОВ (13 против 8 мес). В связи с этим режим MVAC был утвержден для использования в первой линии терапии. С целью улучшения терапевтических возможностей оценивалась также интенсификация дозы MVAC (ddMVAC каждые 2 недели) при поддержке гранулоцитарным колониестимулирующим фактором.

В ходе рандомизированного исследования III фазы сравни­вались режимы MVAC и ddMVAC, при медиане наблюдения 7,3 года ОВ составила 13,2 и 24,6% соответственно. Кроме того, при интенсификации дозы отмечалось уменьшение токсичности лечения. Согласно руководству Нацио­нальной онкологической сети США (NCCN) 2018 г., обычный режим MVAC уже не рекомендован при данной патологии. Токсичность является серьезной проблемой для пациентов пожилого возраста и больных с наличием сопутствующей патологии. Сопроводительная терапия гранулоцитарным колониестимулирующим фактором улучшает ситуацию, особенно в отношении миелосупрессии и мукозита.

Комбинация гемцитабина и цисплатина (GC) имеет схожую эффективность, но характеризуется меньшей токсичностью по сравнению с MVAC. Добавление третьего агента (паклитаксела) к GC показало свое преимущество у пациентов с происхождением опухоли из мочевого пузыря, таким образом режим PGC является еще одним вариантом терапии пациентов с метастатическим уротелиальным раком [3].

Более половины больных не могут получать ХТ на основе цисплатина в связи с нарушением функции почек, плохим функциональным статусом или наличием других сопутствующих состояний, включая нарушение слуха, нейропатию и сердечную недостаточность. Альтернативным вариантом для таких пациентов является режим ХТ на основе карбоплатина, предпочтение отдается его сочетанию с гемцитабином. ОВ при этом составляет 9 мес, 21% пациентов прекращают лечение в связи с неприемлемой токсичностью.

Около 50% пациентов с распространенным уротелиальным раком не могут получать ХТ, что подчеркивает потребность в эффективных альтернативных вариантах первой линии терапии.

Исходя из результатов исследований, злокачественные новообразования с большим количеством соматических мутаций лучше отвечают на терапию ингибиторами контрольных точек. По данным «Атласа ракового генома», рак мочевого пузыря находится на третьем месте по количеству мутаций, следовательно, ингибиторы ­контрольных точек будут эффективны при этом виде онкологического заболе­вания [1].

Рецептор PD‑1 является терапевтической мишенью при раке мочевого пузыря, в особенности у пациентов с рецидивом уротелиального рака на поздних стадиях. Рецептор PD‑1 и его лиганды, ­PD-L1 и PD-L2, экспрессируются опухолевыми клетками, взаимодействие рецептора с его лигандами приводит к подавлению функции эффекторных Т-клеток и позволяет опухолевым клеткам уклоняться от иммунной системы.

Пембролизумаб – ​антитело, дейст­вие которого направленно на PD‑1, – об­ладает выраженной противо­опу­хо­левой активностью в отношении нескольких типов опухолей, и при этом характеризуется благоприятным профилем безопасности. В ходе исследования I фазы KEYNOTE‑012 у паци­ентов с PD-L1-поло­жительным прогрессирующим уротелиальным раком был получен ответ на пембролизумаб в 26% случаев. В исследовании III фазы KEYNOTE‑045 пембролизумаб улучшил ОВ по сравнению с ХТ (10 против 7 мес, p=0,0022) у пациентов с рецидивирующим прогрессирующим уротелиальным раком во второй линии терапии. Другие представители этой группы препаратов, такие как ниволумаб (ингибитор PD‑1) и атезолизумаб (ингибитор PD-L1), также обладают активностью при распространенном уротелиальном раке.

В ходе исследования ІІ фазы KEYNOTE‑052 получены данные об эффективности пембролизумаба в первой линии терапии у пациентов с местнораспространенным и неоперабельным или метастатическим уротелиальным раком почечной лоханки, мочеточника, мочевого пузыря или уретры, которые не могут получать цисплатин по тем или иным причинам [4].

В исследование были включены больные ≥18 лет с гистологически или цитологически подтвержденным локально распространенным и неоперабельным или метастатическим уротелиальным раком почечной лоханки, мочеточника, мочевого пузыря или мочеиспускательного канала. Невоз­мож­ность проведения ХТ на основе цисплатина определялась такими показателями: функциональный статус ECOG 2, клиренс креатинина 30-60 мл/мин, потеря слуха по данным аудиометрии 2 и более степени, периферическая нейропатия или сердечная недостаточность III степени. В исследовании приняли участие пациенты, которые ранее не получали системной ХТ или у которых наблюдалось прогрессирование заболевания через 12 мес после периоперационной ХТ на основе платины. Критериями также были возможность измерения опухоли (RECIST, версия 1.1), функциональный статус ECOG 0-2, приемлемые показатели крови (абсолютное количество нейтрофилов, тромбоциты и гемоглобин), функции почек (креатинин или клиренс креатинина) и печени (общий билирубин, аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза), а также ожи­даемая продолжительность жизни >3 мес.

В качестве первичной конечной точки был выбран объективный ответ (полный или частичный ответ согласно RECIST, версия 1.1, по оценке независимой централизованной радиологической проверки) у пациентов с экспрессией PD-L1. В ходе исследования протокол был изменен, что позволило включить в анализ пациентов независимо от их PD-L1-статуса. Вторичные конечные точки включали оценку ответа у пациентов с высокой экспрессией PD-L1, а также ОВ, выживаемость без прогрессирования, безопасность и переносимость ­терапии.

В исследование было включено 374 пациента, из них 370 получили как минимум одну дозу пембро­лизумаба. На момент анализа данных (сентябрь 2016 г.) 63% пациентов ­прекратили лечение, а 37% все еще продолжали прием пембролизумаба, при этом медиана лечения составила 3 мес, а медиана наблюдения – ​5 мес.

У 29% из 370 пациентов был получен объективный ответ, медиана времени до ответа на терапию сос­тавляла 2 мес (95% доверительный интервал – ​ДИ – ​2,0-2,1) (табл.) [5]. Контроль над заболеванием был достигнут у 47% пациентов. На момент проме­жуточного анализа медиана продолжительности ответа не была достигнута (95% ДИ, 12 мес – ​не достигнуто), ответ на терапию продолжался у 67% пациентов. По результатам исследования, 6-месячная выживаемость без прогрессиро­вания составила 30%, а 6-месячная ОВ – ​67% (95% ДИ 62-73) (рис.).

Экспрессия PD-L1 при уротелиальной карциноме коррелирует с результатами терапии пембролизумабом. Ее оценивали с помощью индекса CPS (Combined positive score – ​процент опухолевых клеток, макрофагов или лимфоцитов c экспрессией PD-L1). В зависимости от показателя CPS (экспрессии PD-L1) количество пациентов с низким (<1%), средним (1-10) и высоким (>10%) показателями составило 17, 52 и 30% соответственно. Объективный ответ у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 достиг 51%, при этом у 18% пациентов был получен полный ответ.

В ходе исследования было установлено, что пембролизумаб в первой линии терапии имеет противоопухолевую активность в отношении местнораспространенного, неоперабельного или метастатического уротелиального рака у пациентов, которым цисплатин не может быть назначен. При этом у 29% пациентов был достигнут полный или частичный ответ, а у 19% – ​стабилизация заболевания. Ответ на терапию не зависел от возраста, функ­ционального статуса по шкале ECOG, локализации первичной опухоли и ­метастазов, наличия метастазов в ­печени и от причины, по которой пациент не может получать цисплатин, тем самым демонстрируя активность пембролизумаба у широкого круга пациентов.

Пембролизумаб имел приемлемый профиль безопасности: сообщалось о нескольких побочных эффектах 3 класса или выше, связанных с лечением, которые возникали более чем у одного пациента; только 5% пациентов прекратили лечение из-за возникновения побочных эффектов. Сооб­ща­лось о низкой частоте нежелательных явлений, связанных с лечением (10%). Наиболее распространенными побочными явлениями 3 степени и выше были усталость, повышение уровня щелочной фосфатазы, колит и мышечная слабость.

У небольшой доли пациентов (17%) возникали иммунно-опосредованные нежелательные явления, такие как гипотиреоидизм, колит, пневмония, надпочечниковая недостаточность, гепатит, диабетический кетоацидоз, диабет 1 типа и тиреоидит. Боль­шинство из них купировались введением кортикостероидов и протекали без осложнений. Притом что в исследовании KEYNOTE‑052 приняло участие большее количество пациентов пожилого ­возраста и с худшим функциональным ­статусом, чем в других исследова­ниях, ­посвященных пембролизумабу, профиль безопасности в исследовании согласуется с ранее полученными данными.

Несмотря на то что медиана наблюдения в текущем исследовании была достаточно короткой (9 мес), ответ на пембролизумаб, по всей видимости, является длительным, а препарат переносится лучше по сравнению с цитотоксической ХТ. Например, у 15% пациентов с прогрессирующим уротелиальным раком и противопоказаниями к терапии цис­платином, получавших ХТ на основе карбоплатина (гемцитабин/карбоплатин или метотрексат/карбоплатин/винбластин), возникала выраженная токсичность, включая смертельные случаи.

Схемы лечения на основе карбоплатина были особенно токсичны для пациентов с нарушением функции почек. Таким образом, пембролизумаб может быть применен независимо от функционального статуса почек, в том числе у тех ­пациентов, которые в противном случае будут получать наилучшую поддерживающую терапию. Этот вывод подтверждается и тем, что в исследовании KEYNOTE‑052 приняло участие большое количество пациентов с нарушением функции почек (59%) и старше 80 лет (29%).

Результаты исследования II фазы IMvigor210 по изучению эффективности атезолизумаба у пациентов с прогрессирующим уротелиальным раком подтвердили целесообразность иммунотерапии у этой популяции  пациентов. Однако были некоторые различия между исследова­ниями IMvigor210 и KEYNOTE‑052. Пациенты в KEYNOTE‑052 были немного старше (21 против 29% больных ≥80 лет) и имели худший соматический статус (висцеральное пора­жение – ​66 против 85%, ECOG 2 – ​27 против 41%). В ис­следовании KEYNOTE‑052 приняло участие большее количество пациентов (374 против 123), что позволило повысить точность оценки объективного ответа и провести более обширную оценку без­опасности.

Данные также свидетельствуют о том, что эксп­рес­сия PD-L1 служит ценным прогностическим маркером, пациенты с распространенным уротелиальным раком чаще отвечают на анти-PD‑1 или анти-PD-L1 терапию. Экспрессия PD-L1 по меньшей мере на 1% опухолевых или стромальных клеток была предпосылкой для участия ­пациентов в исследовании I фазы KEYNOTE‑012. При последующем анализе с помощью иммуногистохимического ­теста PD-L1 22C3 pharmDx экспрессия PD-L1 как на опухолевых, так и на иммунных клетках ассоции­ровалась с благоприятным ответом на ­терапию.

Анализ потенциальной значимости высокой экспрессии PD-L1 позволит определить пациентов, для которых ­терапия пембролизумабом будет наиболее эффективной. В KEYNOTE‑052 дополнительно была изучена взаимосвязь экспрессии PD-L1 (комбинированная положительная оценка) и ответа на терапию. У пациентов с комби­ниро­ванной положительной оценкой ≥10% ответ на терапию был выше, однако он наблюдался вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1. Требу­ется дальнейшее изучение экс­прессии PD-L1 в качестве прогностического маркера. Кроме того, продолжается изучение потенциальных биомаркеров, включая подтипы ­экспрессии генов и мутационную нагрузку.

Отсутствие контрольной группы ограничивает сравнение пембролизумаба с альтернативными вариантами лечения, включая наилучшую поддерживающую терапию. Сравнение выжива­е­мости также ограничено коротким ­периодом наблюдения в исследовании KEYNOTE‑052.

Данные подтверждают эффективность пембро­лизумаба в первой линии терапии пациентов с местнораспространенным и неоперабельным или ­метастатическим уротелиальным раком, которым противопоказана терапия цисплатином. На момент анализа данных у 82% пациентов ответ на терапию продолжался ≥6 месяцев. После­дующее наблюдение позволит лучше понять влияние пембролизумаба в первой линии на ОВ и длительность ответа. Благодаря противоопухолевой активности и благоприятному профилю безопасности пембролизумаб стал новым вариантом лечения пациентов, которые не могут получать терапию цисплатином и не являются подходящими кандидатами для ХТ в целом [4].

Химиотерапия в первой линии лечения пациентов с уротелиальным раком не всегда может быть проведена в связи с плохим функциональным статусом или наличием сопутствующей патологии. Поэтому актуальным является поиск альтернативных вариантов терапии. В исследовании KEYNOTE‑052 пембролизумаб показал активность в отношении уроте­лиальной карци­номы, благодаря чему в 2017 г. FDA США в ускоренном режиме одобрило пембролизумаб для больных местнорас­пространенным или метастатическим раком, которым не представляется возможным ­назначение цисплатинсодержащей ХТ. Согласно рекомендациям NCCN от 2018 г., ­пембролизумаб является одним из вариантов первой линии терапии пациентов с распространенной уротелиальной карциномой.

Литература

1.    Bellmunt J. Treatment of metastatic urothelial cancer of the bladder and urinary tract, 2017.

2.    NCCN guidelines: bladder cancer version 1.2018.

3.    Bladder cancer: ESMO Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, 2014.

4.    Balar A.V. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE‑052): a multicentre, single-arm, phase 2 study, 2018.

5.    O’Donnell P.H. Biomarker findings and mature clinical results from KEYNOTE‑052: First-line pembrolizumab (pembro) in cisplatin-ineligible advanced urothelial cancer (UC). ASCO, 2017.

Подготовила Екатерина Марушко

Статья в формате PDF

Тематичний номер «Онкологія» № 1 (52), лютий 2018 р.