Тромбоз и гемостаз в онкологии

28-29 сентября 2017 года в г. Киеве состоялась I Международная конференция, посвященная проблемам гемостаза и тромбоза в онкологии. В ее работе приняли участие ведущие украинские специалисты, а также гости из Италии, Греции и Испании. В ходе конференции рассматривались вопросы профилактики тромботических и геморрагических событий у пациентов онкологического профиля при проведении основного лечения.

Работу конференции открыл заместитель директора Национального института рака (НИР), доктор медицинских наук Сергей Игоревич Коровин. В приветственном слове он отметил, что кровотечение является одной из главных проблем современной хирургии, и это особенно ощутимо в онкологии. Как правило, в ходе операции у  онкологических пациентов удаляется достаточно большой объем тканей, к тому же в большинстве случаев пациенты получают комплексное лечение, которое включает химио- и лучевую терапию, что в свою очередь приводит к увеличению риска возникновения кровотечений. Не менее остро стоит и проблема тромбоза в онкологии. Поиск решения этих вопросов должен заинтересовать широкий круг специалистов. Такого рода конференции – ​возможность получить самую новую информацию о состоянии проблем, а также найти пути их решения.

Член-корреспондент НАМН Укра­и­ны, проректор по научно-педагогической работе, заведующий кафедрой анес­тезиологии, интенсивной терапии, ­медицины неотложных состояний, лабораторной диагностики и клини­ческой физиологии факуль­тета интернатуры и последиплом­ного обучения Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, доктор медицинских наук, профессор Владимир Ильич Черний отметил, что врач в своей деятельности обязан балансировать между двумя очень сложными и серьезными состояниями – ​тромбозом и кровотечением. Клиническая модель «Онкология» выбрана неслучайно, поскольку она, пожалуй, самая сложная с точки зрения возникновения рецидива и связана с наибольшими рисками для пациента.

Доктор Luis Jara Palomares (Универ­си­тетский госпиталь Virgen del Rocіo, Севилья, Испания) посвятил свой доклад проблеме скрытого рака у пациентов с венозной тромбоэмболией (ВТЭ). По его словам, метаанализ исследований из базы данных EPDMA показал, что рак диагностируется у 5,2% пациентов после случая ВТЭ, при этом риск выявления в 7 раз выше у пациентов старше 50 лет. То есть скрытый рак выявляется у 1 из 20 пациентов с острой ВТЭ. Несмотря на то что расширенный скрининг ­позволяет выявить рак на ранних стадиях в большем количестве случаев, это не способствует улучшению ­результатов лечения данной группы пациентов (Nick van Es et al., 2017).

Шкала RIETE, в которой учитывается возраст, наличие хронических заболеваний легкого, анемия, уровень ­тромбоцитов, а также оперативное вмешательство или ВТЭ в анамнезе, имеет особое значение. У пациентов, ­набравших ≤2 баллов, онкологические заболевания ­были выявлены в 5,8% случаев, а у пациентов с количеством баллов >2 – ​в 12% случаев (95% доверительный интервал – ​ДИ – ​0,61-0,66). Валидация шкалы RIETE отно­сительно прогнозирования риска рака у пациентов с ­неспровоцированной ВТЭ показала высокое соотношение рисков – ​3,16 (ДИ 95%), что дает основание использовать ее в ранней диагностике (L. Bertoletty et al., 2017).

О рисках, факторах развития и ­последствиях тромбоза, ассо­цииро­ванного с онкологическими ­заболеваниями, рассказал доктор Evangelos Dimakakos (Греция). Рак является хо­рошо известным и ­изученным фактором риска ВТЭ, и первым это отметил Труссо в далеком 1865 г. Имен­но ВТЭ занимает второе место среди причин ­смерти онкологических пациентов. При онкологических ­заболеваниях риск ­развития ВТЭ увеличивается в 7-28 раз, достигая максимума в первые 3-6 мес после постановки диагноза. Характерным является высокий риск рецидива ВТЭ: более чем у 20% пациентов ­повторный эпизод ВТЭ возникает в течение следующего года.

Развитие гиперкоагуляции связано как с основным заболеванием, так и с проводимой терапией. Докладчик отметил, что очень важным фактором является оперативное вмешательство: риск особенно высок в первые дни после операции. Не менее важна и химиотерапия, при которой риск ВТЭ увеличивается на 200%. Риск развития ВТЭ в амбулаторных условиях получения химиотерапии изучался в масштабном исследовании с участием 17 284 пациентов, по результатам которого ВТЭ возникала у >12,6% пациентов в течение 12 мес. Кроме того, развитие ВТЭ является независимым фактором риска смерти при проведении первых 4 циклов химио­терапии.

Пожилой возраст (>65 лет), женский пол, наличие сопутствующих заболеваний или патологии, ВТЭ в анамнезе существенно увеличивают риск ВТЭ. Факторы, связанные с самим заболеванием, такие как локализация и гистологический тип опухоли, стадия заболевания, время от начала постановки диагноза, также существенно влияют на свертывающую систему крови. Риск развития ВТЭ наиболее выражен при лимфопролиферативных опухолях, раке легкого, желудочно-кишечного тракта, а также при наличии отдаленных метастазов (J.W. Blom et al., 2005). Повышение уровня D-димера, тромбоцитоз, лейкоцитоз, низкий уровень гемоглобина показали свою значимость как маркеры гиперкоагуляции и активно используются для определения риска развития ВТЭ у онкологических пациентов (A.A. Khorana, 2011; M. Righini, 2008).

Говоря о возможностях скрининга гиперкоагуляции при раке, директор Центра тромбоза и гемостаза, заведующая отделением иммуногематологии и трансфузионной медицины госпиталя Papa Giovanni XXIII Anna Falanga (г. Бергамо, Италия) отметила, что основной проблемой первичной профилактики рака является отсутствие эффективных прогностических опухолевых маркеров. Откры­тым остается вопрос: могут ли маркеры гиперкоагуляции быть предикторами развития рака и определять прогноз заболевания?

Действительно, опухоль обладает способностью активировать систему гемостаза, что приводит к увеличению риска ВТЭ у онкологических больных. К тому же коагуляционные протеины (тканевой фактор, тромбин, активированный фактор Х, фибриноген/фибрин) способствуют росту опухоли и прогрессированию заболевания. В ходе исследований было установлено, что генетические механизмы, которые приводят к неопластической трансформации (активация RAS и MET, а также инактивация p53/PTEN), непосредственно влияют на экспрессию генов, ответственных за поддержание гемостаза. Опухолевые клетки во внесосудистой среде и в сосудах при клеточной эмболии усиленно адсорбируют на своей поверхности фибриноген, который быстро переходит в фибрин; фибринная пленка способна защищать злокачественные клетки от иммунных противоопухолевых факторов организма.

Даже при отсутствии клинических проявлений ­пациенты находятся в состоянии субклинической гипер­коагуляции. Как уже неоднократно сообщалось, ­гиперкоагуляция связана с прогрессированием опухоли и плохим прогнозом при различных карциномах. С другой стороны, тромботическое событие может быть первым сигналом о наличии оккультной опухоли. Эти данные свидетельствуют о том, что пути коагуляции способны играть определенную роль в доклинической фазе рака. Стойкая субклиническая активация гемостатической системы у здорового человека может быть предиктором не только тромбоза, но и наличия оккультной опухоли.

Так, масштабное исследование HYPERCAN, проводимое в настоящее время группой ученых на территории Италии, включает в себя две тесно взаимосвязанные исследовательские программы. Одна из них посвящена оценке тромботических маркеров как инструмента прогнозирования риска рака среди здорового населения (доноры крови, программа 1А). Вторая призвана оценить, могут ли тромботические маркеры и/или развитие ВТЭ (или диссеминированной внутрисосудистой коагуляции) прогнозировать исходы при онкологических заболеваниях, т.е. влиять на общую и безрецидивную выживаемость у больных с различными типами солидных опухолей (рак молочной железы, легкого и желудочно-кишечного тракта – ​программа 2).

Промежуточные результаты исследования в программе 1А, как и предполагалось, подтвердили, что здоровый образ жизни снижает риск развития онкологических ­заболеваний. Согласно результатам, полученным в ­программе 2, эндогенный тромбиновый потенциал и D-димер являются ценными маркерами при прогнозировании ВТЭ у пациентов с метастатическим раком. Они могут помочь в выявлении субъектов высокого риска, а также оптимизировать первичную тромбопрофилактику у онкологических пациентов во время проведения химиотерапии.

Следующее выступление Anna Falanga было посвящено механизмам активации гиперкоагуляции при онкологических заболеваниях.

Особое внимание докладчица уделила феномену нейтрофильных внеклеточных ловушек.

У здорового человека в ответ на инфекцию лейко­циты из собственной ДНК способны создавать нейтрофильные внеклеточные ловушки, которые обычно захватывают и уничтожают патогены, посредством чего нейтрофилы осуществляют защитные функции. При опухолевом процессе создаются условия, кото­рые ­предрасполагают к выделению нейтрофилами ­лову­шек. Они захватывают циркулирующие опухоле­вые клетки, активируют их и увеличивают риск мета­стазирования.

Выделение цитокинов приводит к миграции нейтрофилов к опухоли, в свою очередь нейтрофилы воздействуют на внеклеточный матрикс, тем самым стимулируя рост и инвазию опухоли, а также поддерживают ангиогенез (Demers et al., 2013). Нейтрофильные внеклеточные ловушки могут защищать опухолевые клетки путем адгезии тромбоцитов. С другой стороны, адгезия большого количества нейтрофильных ловушек к поверхности сосуда образует своеобразную платформу для прикрепления тромбоцитов и активации тромбина, что может спровоцировать тромбоз.

Существует несколько потенциальных вариантов подавления нетоза у онкологических пациентов. Для этого, в частности, используются: дезоксирибонуклеаза I, ­разрушающая внеклеточные нити ДНК; специфичные ингибиторы PAD4, направленные на белок, активирующий нетоз; а также гепарин, дестабилизирующий нейтрофильные внеклеточные ловушки путем выделения гистонов. Таким образом, нетоз позволяет объяснить высокий риск тромбоза у онкологических пациентов и в перспективе может быть изучен в качестве новой терапевтической цели.

В ходе конференции с докладом «Тромбопрофилактика у госпитализированных больных: сравнение рекомендаций» выступила заведующая Научно-исследовательским отделением химиотерапии гемобластозов НИР, доктор медицинских наук, профессор Ирина Анатольевна Крячок. Она подчеркнула актуальность этой проблемы, поскольку ВТЭ является второй по частоте причиной смерти госпитализированных больных со злокачественным новообразованием.

Ретроспективное исследование с участием 66 106 пациентов со злокачественными новообразованиями и нейтропенией показало, что ВТЭ увеличивает риск смерти у госпитализированных больных с метастатическим и неметастатическим заболеванием (р<0001). В ходе исследования были также выделены основные факторы риска, которые включали возраст >55 лет, локализацию опухоли и сопутствующие заболевания (Alok et al., 2006).

Профилактика ВТЭ подразделяется на медикаментозную и немедикаментозную. Немедикаментозная включает установку кава-фильтра, эластическое бинтование, пневматическую компрессию. Фармако­логи­ческая ­профилактика осуществляется путем назначения оральных антикоагулянтов, низкомолекулярных гепаринов (НМГ), нефракционированного гепарина (НФГ). Профилактика в составе комплексной терапии пациентов во время прохождения ими основного медикаментозного лечения существенно снижает риск тромбообразования (A.T. Cohen et al., 2006).

Общим для рекомендаций ESMO, NCCN, ASCO, BSH является то, что всем госпитализированным больным, получающим медикаментозное лечение по поводу злокачественного новообразования, показана профилактика ВТЭ с использованием НМГ или НФГ.

Данная рекомендация имеет наивысшую степень доказательности. Некоторые рекомендации содержат особые указания в отношении профилактики: к примеру, в рекомендациях ASCO говорится, что нет достоверных данных о целесообразности тромбопрофилактики у пациентов, госпитализированных для проведения малоинвазивных процедур, короткого курса химио­терапии, трансплантации стволовых клеток костного мозга или периферической крови. Согласно рекомендациям NCCN, пациентам без факторов риска тромбоза, получающим лечение по поводу множественной миеломы талидомидом, леналидомидом и помалидомидом, показан аспирин, а пациентам с факторами риска ВТЭ – ​антикоагулянты.

Результаты исследования RISTOS показали, что у паци­ентов хирургического профиля риск развития ВТЭ наиболее высок в первые дни после операции, второй пик приходится на 3-ю неделю (Agnelli et al., 2006). На основании этого исследования были разработаны рекомендации относительно длительности проведения тромбопрофилактики.

Рискам развития повторной ВТЭ посвятил доклад профессор Владимир Ильич Черний. Как известно, онкологические пациенты с высоким риском ВТЭ получают НМГ в течение 3-6 мес, тем не менее риск рецидива на фоне проведения антикоагулянтной терапии достигает 10%. Современные подходы к оценке риска развития повторной ВТЭ учитывают клинические факторы и различные лабораторные маркеры тромбофилии, также австрийскими учеными была предложена модель оценки риска рецидива ВТЭ – ​Венская предсказательная модель (Vienna Prediction Model). Эта модель учитывает пол пациента, локализацию первичного тромбоза, а также уровень D-димера и позволяет прогнозировать риск рецидива через 12 и 60 мес (S. Eichinger, 2010). В случае рецидива ВТЭ может быть применена одна из трех тактик:

1)    переход на НМГ пациентов, получающих антагонисты витамина К;

2)    увеличение дозы НМГ, если пациент уже получает препарат этой группы;

3)    имплантация кава-фильтра, решение о необходимости которой должно приниматься в индивидуальном порядке (M. Nicoke et al., 2014; M. Verso et al., 2014).

Говоря о профилактике тромбоэмболии легочной артерии в эндоскопической хирургии и гинекологии, профессор кафедры акушерства и гинекологии Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, доктор медицинских наук Руслан Афанасьевич Ткаченко отметил, что тромбопрофилактику у пациентов, которые подвергаются лапароскопическим вмешательствам, следует проводить, используя руководство Американской коллегии торакальных врачей (АССР, 2012) и оценочную шкалу Caprini (шкала оценки риска ВТЭ у больных хирургического про­филя). Данная шкала учитывает факторы, связанные с самим пациентом, оперативным вмешательством или основным заболеванием, а также кумуляцию факторов риска. Пациентам, набравшим 1-2 балла по шкале, проводится механическая профилактика и ранняя ­активизация, у пациентов, набравших 3 балла, профилактика включает применение НМГ или НФГ, а также механическую профилактику и раннюю активизацию пациента.

Режим начала тромбопрофилактики остается предметом дискуссии. Оптимальным вариантом является ее проведение до и через 12 ч после операции. Хорошо себя зарекомендовал и другой режим, который включает проведение профилактики ВТЭ периоперационно и через 6-8 ч после операции. В то же время метаанализ не представил убедительных доказательств, что начало профилактики перед операцией ассоциируется с более низкой частотой ВТЭ, чем ее проведение после оперативного вмешательства. Периоперацонные режимы понижают риск тромбоза, но увеличивают частоту негативных побочных эффектов в основном за счет больших послеоперационных кровотечений.

Согласно результатам рандомизированного исследо­вания, длительное применение фармакопрофилактики (4 недели) безопасно и снижает риск ВТЭ по сравнению с 1-недельным режимом использования НМГ (M.C. Vedovati et al., 2014). Поэтому для онкологических пациентов рекомендована более длительная профилактика (4 недели) после выписки из стационара.

Профессор кафедры анестезиологии и интенсивной терапии Донецкого национального медицинского уни­вер­­ситета им. М. Горького, доктор медицинских наук Алексей Николаевич Нестеренко отметил, что патогенетически обоснованный комплекс мероприятий по профилактике и лечению нарушений коагуляционного статуса, адекватный выбор режима и объема инфузионной, а также трансфузионной терапии имеют принципиально важное значение для повышения уровня периопера­ционной безопасности пациентов онкохирургичес­кого профиля и предупреждения угрожающих жизни осложнений.

Следует шире использовать персонифицированный подход к тактике тромбопрофилактики и контроля гемостаза у онкологических пациентов, которым предстоят высокотравматичные операции, в том числе обширная резекция печени. Такой подход предполагает проведение адекватной периоперационной мультимодальной анестезии и аналгезии, предоперационной нормоволемической гемоделюции, выбор оптимального антикоагулянта, заготовку аутологической крови и плазмы с последующей интраоперационной трансфузией.

Выступая с докладом «Антикоа­гулянты и рак: увеличивается ли общая выживаемость?», заведующий научно-исследовательским отделением анестезиологии и интенсивной терапии НИР, доктор медицинских наук Иван Иванович Лесной отметил, что на 8-й конференции «Тромбоз и гемостаз при онкологических заболеваниях» (2016 г.) целая секция была посвящена вопросам общей выживаемости у онкологических больных при использовании антикоагулянтов. Окончательный ответ так и не был получен ввиду гетерогенности данных в этих исследованиях: разные типы рака имеют разную чувствительность к антикоагулянтам, время введения и дозирование различались, сообщалось также о том, что противоопухолевый эффект антикоагуляции срабатывает только у больных без метастазов.

Остаются открытыми вопросы, на какой фактор должна быть направлена антикоагулянтная терапия при условии, что она окажет противоопухолевый эффект, и являются ли Xa-фактор и тромбин правильной целью.

Опухоль секретирует тканевой фактор, который влияет на экспрессию маркеров эпителиально-мезенхимальной передачи, а также индуцирует метастазирование. Факторы V и VIII и свободный тканевой фактор способствуют увеличению выработки тромбина, при раке яичника обнаружена повышенная экспрессия фактора V в сочетании с повышенной экспрессией тканевого фактора. Подобные изменения могут объяснять высокую частоту развития венозной тромбоэмболии у этих больных. При раке грудной железы торможение свертывания крови, направленное на Ха-фактор или тромбин, может оказывать только частичный эффект, а на уровне тканевого фактора его эффективность повышается: прямые пероральные антикоагулянты умеренно тормозят рост первичной опухоли (L.A. Norris et al.,2016).

Таким образом, НМГ усиливают действие противо­опухолевой терапии, которое не зависит от их антикоагулянтного эффекта. Лечение с использованием НМГ значительно тормозит рост опухоли за счет индуцирования апоптоза опухолевых клеток (Carmazzi et al., 2012) и увеличивает их чувствительность к химиотерапии, подавляя резистентность к препаратам (Pan et al., 2015).

Дальтепарин в ряде исследований показал способность тормозить ангиогенез опухоли карциномы легких Льюиса in vitro за счет подавления продукции VEGF (Takahashi et al., 2005). Бемипарин тормозит образование микротрубочек в микрососудистом эндотелии и подавляет эндотелиальную клеточную пролиферацию (Vgnoli et al., 2011). НМГ усиливают барьерную функцию эндотелия. Выявлены эндотелиально-протекторные свойства НМГ тинзапарина в субтерапевтических дозах. Введение в эндотелиальный слой НМГ значительно замедляет развитие опухоли (B. Kevane, 2017).

Механизмы противоопухолевой активности, предположительно, могут заключаться в повышении чувствительности клеток к противоопухолевой терапии, ингибировании ангиогенеза, ингибировании роста клеток и метастазирования, предотвращении адгезии, инвазии и миграции опухолевых клеток. Рандомизированное исследование ABEL продемонстрировало увеличение выживаемости при добавлении НМГ к основному лечению в адъювантом режиме (Lecumberri et al., 2013) при мелкоклеточном раке легкого, что позволило расставить необходимые акценты и ответить на некоторые спорные вопросы.

В заключение следует подчеркнуть важность проведения такого рода конференций. Подобные мероприятия позволяют получить новейшую информацию, узнать о мировых тенденциях профилактики тромбозов и кровотечений в онкологии. Конференция отличалась высоким организационным уровнем, оживленные дискуссии подтверждают актуальность обсуждаемых вопросов.

Подготовила Екатерина Марушко

Тематичний номер «Онкологія» № 1 (52), лютий 2018 р.