0 %

Тецентрик® (атезолізумаб) та Авастин® (бевацизумаб) змінюють парадигму лікування нерезектабельного раку легені

20.03.2018

 

Недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ) становить 85% усіх типів злоякісних новоутворень легені [1, 2]. Своєю чергою, більше половини випадків  НДКРЛ – ​це неплоскоклітинна карцинома [3]. Зазвичай НДКРЛ не дуже чутливий до хіміотерапії (ХТ) та/або променевої терапії, тож лікуванням вибору на ранніх стадіях захворювання є хірургічне втручання [4]. Проте в багатьох пацієнтів на момент діагностики пухлина вже є нерезектабельною. Відповідно до рекомендацій Національної онкологічної мережі США (NCCN, 2017), у першій лінії терапії пацієнтів з НДКРЛ пізніх стадій можуть застосовуватися таргетні препарати (за наявності мутації EGFR або реаранжування ALK), анти-PD‑1 препарат пембролізумаб (за наявності в пухлини експресії PD-L1 ≥50%, що виникає у 25-30% пацієнтів) і ХТ на основі препарату платини ± бевацизумаб [5-7].

Нещодавно на конгресі Європейського товариства медичної онкології (ESMO, 2017) були представлені результати нового дослідження IMpower150, яке вперше продемонструвало переваги застосування в першій лінії терапії пацієнтів з поширеним НДКРЛ комбінації атезолізумабу та бевацизумабу + ХТ [8].

Доцільність поєднаного застосування атезолізумабу та бевацизумабу

Білок програмованої клітинної смерті 1 (PD‑1) – ​трансмембранний рецептор, який бере активну участь у пригніченні імунної системи та стимулюванні ауто­толерантності шляхом зменшення запальної активності Т-лімфоцитів. Ліганд PD‑1 (PD-L1) експресується на Т-лімфоцитах і антиген­презенту­ючих клітинах, зокрема дендритних клітинах, макро­фагах і пухлинних клітинах [9]. Зв’язування PD-L1, розташованого на поверхні пухлинних клітин, з PD‑1 на клітинних мембранах імунних клітин призводить до виникнення імунної толерантності з пригніченням відповіді наївних та антигенстимульованих Т-клітин. Дос­лідження інгібіторів контрольних точок дають підстави вважати, що активація сигнального шляху PD‑1/PD-L1 є одним з ключових меха­нізмів, за допомогою яких пухлина уникає руйнування імунною системою [9]. Атезолізумаб (Тецентрик®, Roche) – ​­гуманізоване анти­­тіло проти PD-L1, імунотерапевтичний препарат, що цілеспрямовано інгібує сигнальний шлях PD‑1/PD-L1 і відновлює пухлиноспецифічний Т-клітинний імунітет. Атезо­лізумаб раніше продемонстрував покращення загальної виживаності при засто­суванні в другій і наступних лініях терапії пацієнтів з НДКРЛ незалежно від екс­пресії PD-L1 [10-12]. У дос­лідженні Ib фази атезолізумаб у комбіна­ції з платиновмісною ХТ у пацієнтів з НДКРЛ показав перспективні ­результати щодо ефективності та пере­носимості [13].

Судинний ендотеліальний фактор росту А (VEGFA) – ​секретований фактор, який специфічно діє на ендотеліальні клітини і стимулює формування нових судин – ​ангіогенез [9]. Бевацизумаб (Авастин®, Roche) – ​рекомбінантне гуманізоване ­антитіло, яке блокує ангіо­генез шляхом пригнічення VEGFA.

Комбіноване застосування атезолізумабу і бевацизумабу може посилити потенціал імунної системи для боротьби з широким спектром онкологічних захворювань, вклю­чаючи НДКРЛ [8]. На додаток до відомих антиангіогенних ефектів бевацизумаб може потенціювати здатність атезолізумабу відновлювати протираковий імунітет, пригнічуючи VEGF-залежну імуносупресію, сприяючи інфільтрації пухлини Т-лім­фо­цитами й забезпечуючи первинну сенсибілізацію та активацію T-клітинної відповіді, спрямованої проти пухлинних ­клітин [14].

Дослідження IMpower150

IMpower150 – ​рандомізоване клінічне дослідження III фази, метою якого було вивчити ефективність комбінації ХТ, анти­ангіогенної терапії та імунотерапії в ­першій лінії лікування пацієнтів з НДКРЛ [8]. Критеріями включення були неплоскоклітинний НДКРЛ IV стадії або метастатичний рецидивний НДКРЛ, ­відсутність ХТ в анамнезі (пацієнти з активую­чими мутаціями EGFR або транслокацією ALK повинні були мати прогресування захворювання на тлі застосування або непереносимість одного чи більше схвалених таргетних препаратів) і наявність пухлинної тканини для тестування біомаркерів. Імуногістохімічний (ІГХ) статус PD-L1 міг бути будь-яким. Пацієнтів стратифікували на підгрупи залежно від статі, ІГХ-експресії PD-L1 та наявності або відсутності метастазів у печінці.

Пацієнтів (n=1202) рандомізували у співвідношенні 1:1:1 на три групи (рис. 1).

Усі препарати вводили внутрішньовенно кожні 3 тижні (тривалість 1 циклу) у таких дозах: атезолізумаб – ​1200 мг, карбоплатин – ​AUC6, паклітаксел – ​200 мг/м2, ­бевацизумаб – ​15 мг/кг. Головним завданням дослідження було встановити, чи має клінічну користь ­додавання атезолізумабу до такої терапії, яка застосовувалась у групі С (тобто бевацизумаб + ХТ).

У дослідженні оцінювали низку первинних і вторинних кінцевих точок у різних популяціях пацієнтів (рис. 2). Більшість учасників (87%) належали до популяції ITT-WT (від wild type – ​дикий тип, тобто без мутацій генів EGFR та ALK). Цих хворих додатково розділили на дві підгрупи залежно від Т-ефекторної генної сигнатури (Teff). Остання визначається за експресією мРНК трьох генів (PD-L1, CXCL9 та IFNγ) і є непрямим маркером експресії PD-L1 та попереднього рівня імунітету. Раніше в дослідженні OAK сигнатура Teff порівняно з ІГХ-експресією PD-L1 виявилася більш чутливим біомаркером збільшення виживаності без прогресування (ВБП) при монотерапії атезолізумабом проти доцетакселу.

Вихідні клініко-демографічні характеристики пацієнтів були подібними в трьох групах. Середній вік становив 63 роки (від 31 до 90 років), чоловіків було 60%, ніколи не курили приблизно 20% паці­єнтів. Метастази в печінці визначались у 13% пацієнтів.

У популяції ITT-WT медіана ВБП була значно кращою в групі В (атезолізумаб + бевацизумаб + ХТ) порівняно з групою С (бевацизумаб + ХТ) – ​8,3 vs 6,8 міс відповідно (відносний ризик – ​ВР – ​0,617; 95% довірчий інтервал – ​ДІ – ​0,517-0,737; р<0,0001) (рис. 3). Після 6 міс спостереження захворювання не прогресувало в 67% пацієнтів групи В та в 56% хворих групи С, після 12 міс – ​у 37 vs 18% відповідно (рис. 3).

Ще більш вражаючі результати були отримані в популяції Teff-high WT. У цих пацієнтів комбіноване застосування атезолізумабу, бевацизумабу й ХТ дозволило досягти медіани ВБП 11,3 міс (ВР 0,505; 95% ДІ 0,377-0,675; р<0,0001), при цьому 12-місячний показник ВБП зріс більше ніж удвічі – ​46 vs 18% у групі С (рис. 4).

Значне подовження ВБП при застосуванні комбінації атезолізумабу, бевацизумабу й ХТ спостерігалося в усіх підгрупах пацієнтів, зокрема у хворих з метастазами в печінці (рис. 5). Перевага цієї схеми ­терапії над схемою, що застосовувалась у групі С, також не залежала від ключових біомаркерів, зокрема від ІГХ-експресії PD-L1 (рис. 6). Важливо відзначити, що потрійна комбінація збільшувала ВБП незалежно від мутаційного статусу EGFR/ALK та ІГХ-експресії PD-L1, зокрема в PD-L1-негативних пацієнтів (ТС0/IC0) (рис. 6). Показник ВБП у групі В був очікувано вищий у пацієнтів з більш високим початковим імунітетом, тобто в популяції Teff-high WT (рис. 6).

У популяції ITT-WT лікування атезолізумабом, бевацизумабом і ХТ забезпечило частоту об’єктивної відповіді 64% (зокрема повної відповіді – ​4%) – ​це значно вищий показник порівняно з групою С (48%; повна відповідь – ​1%). Подібна перевага потрійної схеми відзначалась і в популяції Teff-high WT (рис. 7).

Проміжна оцінка загальної виживаності (ЗВ) в популяції ITT-WT показала збільшення медіани ЗВ до 19,2 міс (проти 14,4 міс у групі С), що відповідає значному зниженню ризику прогресування або смерті на 22,5% (ВР 0,775; 95% ДІ 0,619-0,970) (рис. 8). Наступний аналіз ЗВ запланований у I кварталі цього року.

Профіль безпеки в групах С і В був ­подібний. Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, спостерігались у 25 і 19% пацієнтів відповідно.

Таким чином, IMpower150 – ​це перше дослідження III фази, в якому комбіноване лікування на основі імунотерапії (атезолізумаб) продемонструвало статистично та клінічно значиме покращення ВБП у першій лінії терапії неплоско­клітинного метастатичного НДКРЛ. Користь від додавання атезолізумабу до схеми бевацизумаб + ХТ (група В) ­порівняно з бевацизумабом + ХТ (група С) відзначалась в усіх популяціях пацієнтів, зокрема у хворих з мутаціями генів EGFR/ALK, пухлинами Teff-low, PD-L1-негативними пухлинами та метастазами в печінці. Атезолізумаб у комбінації з ХТ ± бевацизумаб добре переносився, небажані реакції узгоджу­вались з відомим профілем безпеки ­препарату.

На підставі отриманих результатів комбінація атезолізумабу, бевацизумабу та платиновмісної ХТ, імовірно, стане новим стандартом першої лінії терапії пацієнтів з НДКРЛ пізніх стадій.

Література

1.    Navada S. et al. Temporal trends in small cell lung cancer: analysis of the national Surveillance Epidemiology and End-Results (SEER) database [abstract 7082]. J Clin Oncol, 2006; 24(18S) suppl: 384S.
2.    Sher T. et al. Small cell lung cancer. Mayo Clin Proc, 2008; 83(3): 355-367.
3.    Zappa C., Mousa S.A. Non-small cell lung cancer: current treatment and future advances. Transl Lung Cancer Res, 2016 Jun; 5(3): 288-300.
4.    Ramalingam S., Belani C. Systemic chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer: recent advances and future directions. Oncologist, 2008; 13 Suppl 1: 5-13.
5.    Novello S. et al. Ann Oncol, 2016.
6.    NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. NSCLC, V7, 2017. 
7.    Sandler A. et al. N Engl J Med, 2006.
8.    Reck M., Socinski M.A., Cappuzzo F. et al. Primary PFS and safety analyses of a randomised Phase III study of carboplatin + paclitaxel ± bevacizumab, with or without atezolizumab in 1L non-squamous metastatic NSCLC (IMpower150). Presented at ESMO Congress, 2017.
9.    Wallin J.J. et al. Atezolizumab in combination with bevacizumab enhances antigen-specific T-cell migration in metastatic renal cell carcinoma. Nat Commun, 2016 Aug 30; 7: 12624.
10.    Rittmeyer A. et al. Lancet, 2017.
11.    TECENTRIQ [USPI]. Genentech Inc, 2017. 
12.    TECENTRIQ [SmPC]. Roche Registration Ltd, 2017.
13.    Liu S.V. et al. ASCO 2017.
14.    Martino E.C. et al. Immune-modulating effects of bevacizumab in metastatic non-small-cell lung cancer patients. Cell Death Discov. 2016 Oct 3; 2: 16025. eCollection 2016.

Підготував Олексій Терещенко

Статья в формате PDF

Тематичний номер Онкологія № 1 (52) лютий 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

19.07.2019 Онкологія та гематологія Історія Храму медичної літератури відтворена в новій книзі

Цей афористичний вислів ученого, розміщений на офіційному сайті Національної наукової медичної бібліотеки України, привертає увагу своєю влучністю. Справді, ця бібліотека заслуговує на те, щоб знали не тільки місце її розташування, рідкісні фонди літератури, які репрезентують всі напрями медичної освіти та науки, а й її історію та діяльність. ...

19.07.2019 Онкологія та гематологія Лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) є найчастішою формою лейкозів у країнах Європи та Північної Америки. Останніми роками підходи до лікування ХЛЛ радикально змінилися. Ці зміни зумовлені значними успіхами у розумінні біології захворювання та появою нових, більш ефективних засобів терапії. У рамках IX науково-практичної конференції «Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань» (18-19 квітня, м. Київ) відбулося обговорення низки актуальних питань, зокрема, щодо зміни стандартів лікування хворих на ХЛЛ та можливостей впровадження сучасних методів терапії в Україні....

19.07.2019 Онкологія та гематологія Роль аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону в лікуванні раку передміхурової залози

Майже 70 років тому було встановлено, що рак передміхурової залози (РПЗ) є гормонозалежним захворюванням. Відтоді для лікування пацієнтів з РПЗ застосовують андрогендеприваційну терапію (АДТ), метою якої є пригнічення секреції андрогенів (передусім тестостерону) яєчками та/або блокування ефектів андрогенів на рівні їх рецепторів. У численних дослідженнях продемонстровано позитивний вплив АДТ на розміри передміхурової залози, прогресування симптомів і виживання пацієнтів. ...

19.07.2019 Онкологія та гематологія Бібліотека онколога

Підготовлено за підтримки Національної наукової медичної бібліотеки України...