0 %

От эры чудодейственного пенициллина до эпохи антибиотикорезистентности: чего ожидать дальше?

05.04.2018

Создание антибиотиков, несомненно, стало настоящей революцией в медицине, которая спасла миллионы жизней. Однако следствием нерационального применения антибиотиков, к сожалению, является формирование антибиотикорезистентности (АР). Согласно экспертным оценкам, уже сегодня нечувствительность патогенных микроорганизмов к существующим в распоряжении врачей противомикробным препаратам ежегодно становится причиной гибели более 700 тыс. человек в мире.

С целью привлечения внимания медицинской общественности к проблеме нерационального использования антибиотиков компания Sandoz в Украине учредила инициативу по борьбе с резистентностью к противомикробным средствам – ​Sandoz Antimicrobial Resistance Initiative (SARI). Процесс сдерживания дальнейшего роста АР предусматривает привлечение широкого круга заинтересованных лиц – медицинских работников, ученых, фармацевтов, пациентов.

Решение этой глобальной проблемы является важным условием для сохранения здоровья нации. Проект SARI включает проведение образовательных мероприятий для врачей, в которых участвуют авторитетные отечественные ученые, клиницисты, ведущие эксперты в той или иной области медицины.

Одним из таких экспертов яв­ляется профессор кафедры ­педиатрии № 2, декан педиат­ричес­кого факультета Нацио­нальной медицинской академии после­дипломного образования им. П.Л. Шупика, доктор медицинских наук Марина Евгеньевна Маменко.

– По данным Центра медицинской статистики Министерства здравоохранения (МЗ) Украины за 2014 г., в структуре общей заболевае­мости у детей лидирующие позиции занимают болезни органов дыхания (66,1%). Актуальной нозологической группой в педиатрии являются острые респираторные заболевания (ОРЗ), которые составляют около 90% всей инфекционной патологии в детском возрасте. Самая высокая заболеваемость ОРЗ отмечается в возрастной группе от 6 мес до 3 лет.

У детей раннего возраста нередко фиксируют тяжелые формы респираторных инфекций и существует высокий риск развития серьезных ­осложнений (Н.А. Коровина и соавт., 2006). Заслуживают внимания статистичес­кие данные американских ученых: респираторные инфекции входят в десятку наиболее частых причин смерти детей, а в перинатальный период они занимают «почетное» шестое место (MMWR 2007 Jul 13:5[RR06];1-54).

Инфек­ционные респираторные патогены представлены вирусами (которые вызывают более 80% ОРЗ, из них 40% – ​риновирусы, 10% – ​коронавирусы, 30% – ​вирус простого герпеса, цитомегаловирус, неидентифицированные штаммы и только 10% – ​вирусы гриппа, парагриппа, аденовирус и респираторно-синцитиальный вирус), бактериями (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneu­mo­niae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis) и другими возбудителями (хламидия, микоплазма, пневмоцис­та, Candida albicans).

Как видим, около 75% случаев острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) вызваны не вирусами гриппа. Какую практическую значимость имеет данная информация для врача? Для ОРВИ в большинстве случаев характерна самолимитация инфекционного процесса. Исключение могут составлять лишь тяжелые случаи гриппа А. Поэтому принципы лечения ОРЗ основываются на при­ме­нении ­базисной терапии (постельный режим, провет­ривание помещения и увлажнение воздуха, молочно-растительная диета, адекватная регидратация), ­противовирусных препаратов (доказательная база существует только для вируса гриппа типа А), антибиотиков (при доказанной роли бактериальных возбудителей или наличии осложнений), симптоматической терапии.

Применение антибиотиков при ОРЗ ограничивается несколькими абсолютными показаниями: пневмония, эпиглоттит, паратонзиллит, острый средний отит (ОСО) у детей до 6 мес, острый стрептококковый тонзиллит, острый гнойный тонзиллит или ­обострение хронического синусита. При определенных показаниях противомикробные средства можно назначать при ОСО детям старше 6 мес и при обострении хронического тонзиллита (А.А. Баранова и соавт., 2007).

Антибиотики – ​это вещества природного или полу­синтетического происхождения, подавляющие рост или вызывающие гибель определенных микроорганизмов. Использование их в качестве ­лекарственных средств возможно только в том ­случае, если доказана нетоксичность для макро­организма. Эра антибиотиков началась еще в ­1871-1872 гг., когда русские ученые Вячеслав Манассеин и Алексей Полотебный впервые описали целебные свойства зеленой плесени. Доклад о чудодейственном средстве пенициллине мировому сообществу представил профессор микробиологии Лондонского университета Александр Флеминг в 1929 г. После этого большого открытия наступило временное затишье, и только через 10 лет английские ученые Эрнст Чейн и Говард Флори выделили стойкую молекулу пенициллина.

В 1945 г. трое английских ученых были удостоены Нобелевской премии. Однако спустя годы широкое и не всегда оправданное использование антибиотиков стало причиной постепенного снижения эффективности пенициллина. На фоне роста применения антибиотиков возросла и резистентность к ним микроорганизмов.

Антибиотикорезистентность – ​это феномен устойчивости штамма воз­будителей инфекции к действию одного или нескольких антибактериальных препаратов. Меха­низмы приспособления микроорганизмов к действию противомикробных препаратов настолько многогранны, что единственной мерой, которая позволит остановить дальнейший рост АР, является ограничение широкого применения антибиотиков.

В настоящее время известно, что приобретенная устойчивость бактерий формируется несколькими путями: с помощью синтеза ферментов, разрушающих или модифицирующих антибиотики, структурной или пространственной модификации мишеней для действия антибиотиков, нарушения проницаемости клеточных стенок и мембран бактерий для противомик­робных средств, активного удаления (выкачивания) антибиотиков из клетки специальными мембранными насосами, создания новых метаболических путей и др.

Наглядный ­пример формирования резистентности к антибактериальному препарату на фоне широкого применения определенной молекулы демонстрирует частота выделения макролидрезистентного пневмококка, которая в 2011 г. в странах Европы в среднем составила 14,14%, а в США, где данный антибиотик назначался чаще, – ​45% (http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/database/Pages/maps_report.aspx).

Сегодня во всем мире используется концепция рационального применения антибиотиков –  SMART Use: Standard (стандарт) – ​выбор антибиотика в ­соответствии с национальными стандартами лечения; Mind (с умом, разумно) – ​антибиотик должен быть эффективен в отно­шении наиболее частого и опасного возбудителя заболевания; Adequate (адекватно) – ​адекватное дозирование; Resistance (резистентность) – ​выбор противомикробного препарата осуществля­ется с учетом данных о локальной резистент­ности; Time (время) – ​своевременное начало ­антибиотикотерапии, оптимальный курс лечения. Камнем преткновения на пути внедрения данной стратегии в Украине является отсутствие достоверных данных о локальной резистентности патогенных бактерий. Поэтому клиницисты ­вынуждены ориентироваться на международные данные.

Современный противомикробный препарат должен проявлять активность в отношении ключевых возбудителей, в том числе резистентных штаммов, иметь клиническую и бактериологическую эффективность (доказанную в контролируемых клиничес­ких исследованиях), хороший профиль безопасности, быть удобным в применении, а также характеризоваться оптимальным соотношением стоимости и эффективности. Сегодня не существует идеальной молекулы, которая не вызывала бы побочных действий и не индуцировала формирование АР.

Наиболее безопасными и эффективными противомикробными средствами, которые рекомендованы для использования в педиатрической практике для лечения ОРЗ, являются пенициллины, цефалоспорины и макролиды. Важное их преимущество – ​это наличие разных форм выпуска (эффективность современных пер­оральных форм сопоставима с таковой парентеральных), что имеет особое значение при амбулаторном лечении пациента.

Согласно статистическим данным за 2017 г., в амбулаторной практике украинские педиатры чаще всего назначают: азитромицин (22,9%), амоксициллина клавуланат (19,8%), амоксициллин (18,1%), цефуроксим (11,6%), цефподоксим (10,0%), цефиксим (6,7%), цефтриаксон (2,7%) (А.Г. Погорелов. Болезни и антибиотики, 2012. http://www.mif-ua.com/archive/article/34697).

Несмотря на то что многие патогенные бактерии стали малочувствительными к β-лактамным ­антибиотикам, они остаются наиболее назначаемыми противомикробными средствами не только в Украине, но и во всем мире.

Механизм формирования устойчивости микроорганизмов к данной группе препаратов хорошо изучены: бактерии продуцируют плазмидные и хромосомные β-лактамазы (­обусловливают 80% случаев резистентности), нарушается проницаемость наружной мембраны, модифицируются мишени за счет изменения структуры пени­циллинсвязывающих белков.

Сегодня описано более 200 ферментов, способных расщеплять β-лак­там­ное кольцо, которые продуцируют подавляющее большинство клинически значимых микро­орга­низмов (кроме стрепто­кокков). 

Наиболее частый бактериальный возбудитель респи­раторных инфекций – ​Streptococcus pneumo­niae. Пневмо­кокковая ­инфекция имеет низкую вероятность спонтанного разрешения по сравнению с другими (инфек­ция, вызванная Streptococcus pneumo­niae, – 15%, Haemophilus influenzae – ​50%, Moraxella catarrhalis – ​50-75%) и обусловливает больше всего ослож­нений (менингит, мастоидит, сепсис).

Поэтому на основании концепции SMART β-лактам­ные антибиотики остаются препаратами выбора при ОРЗ бактериальной этиологии.

Единственный механизм формирования резис­тентности к β-лак­тамам у пневмококка – ​это мутация пенициллинсвязывающего белка.

 Резис­тент­ность ­пневмококка к амок­си­цил­лину и амок­си­­­цил­лина клавуланату обычно частичная и преодолевается путем повышения суточной дозы амокси­циллина до 80-90 мг/кг. 

Преимуществами молекулы амоксициллина являются:

  •     высокая природная активность в отношении ключевых бактериальных возбудителей ОРЗ;
  •     низкий уровень вторичной резистентности Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae;
  •     отсутствие устойчивых штаммов Streptococcus pyogenes;
  •     эффективность, доказанная в многочисленных исследованиях;
  •     невысокая токсичность;
  •     низкая стоимость.

Амоксициллин – ​препарат выбора при неосложненных респираторных инфекциях у амбулаторных пациентов. Применение амоксициллина клавуланата оправдано в случае осложненных, рецидивирующих и хронических респираторных инфекций (согласно национальным и международным рекомендациям).

Более широким спектром действия (распространяется и на грамотрицательную флору) обладают цефалоспорины, однако препараты данной группы менее активны в отношении пневмококковой инфекции.

Макролиды – ​это класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо.

Антимикробный эффект этих препаратов обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Макролиды в основном оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях проявляют бактерицидный эффект против β-гемо­литического стрептококка группы А (БГСА), пневмококка, возбудителей коклюша и дифтерии.

 

Они также активны против возбудителей внутриклеточной инфекции – ​микоплазмы, хламидии, легио­неллы. Макролиды создают высокую концент­рацию в тканях и имеют низкую токсичность. Уникальным свойством препаратов данного класса является постантибиотический эффект – ​длительное подавление жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибиотиком.

Этот эффект основан на необратимых изменениях в рибосомах микробов, вследствие чего противомикробное действие препарата продляется на срок, необходимый для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки.

Уникальным представителем класса макролидов является азитромицин, который характеризуется особой клеточной кинетикой, быстрым и интенсивным проникновением в клетки и интер­стициальные ткани, высокими уровнями рас­пределения в тканях и относительно низким – ​в крови.

Применение азитромицина одобрено Управлением по контролю за пищевыми продуктами и ле­карственными препаратами (FDA) США при ин­фекциях, вызванных чувствительными к нему ­возбудителями, в том числе при ОРЗ, у детей ­старше 6 мес.

При выборе антибиотика в случае внебольничной пневмонии принципиально важно дифферен­цировать типичного возбудителя (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes и др.) от атипичного (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila и др.). Типичная пневмония чаще встречается у детей до 5 лет, имеет тяжелое течение с выраженной лихорадкой и токсикозом. При перкуссии легких над зоной воспаления отмечается укорочение перкуторного звука, при аускультации – ​хрипы, в общем анализе крови выявляют лейкоцитоз, повышение уровня С-реактивного белка.

Атипичная пневмония более характерна для детей старше 5 лет, чаще протекает в легкой форме. При аускультации хрипы мелкие и асимметричные, иногда возникает конъюнктивит; общий анализ крови, как правило, без изменений (В.К. Таточенко, 2008).

Согласно рекомендациям по рациональной антибиотикотерапии (2011) Британского торакального общества (BTS), ​препаратом первой линии для пер­орального применения у всех детей является ­амоксициллин; макролиды могут быть назна­чены дополнительно в любом возрасте при отсутствии ответа на эмпирическую терапию пре­паратом первой линии или в качестве первого выбора при подозрении на атипичную этиологию заболевания. В случае заболевания, вызванного вирусно-бактериальной ассоциацией, препаратом выбора является амоксициллина клавуланат (British Thoracic Society Community Acquired Pneumonia in Children Guideline Group: Guidelines for the management of community acquired pneumonia in сhildren: update 2011).

В этом же документе указано, что около 30-35% случаев пневмонии начинаются с вирусной инфекции. Но в связи с ранним и быстрым присоединением бактериальной флоры и формированием вирусно-бактериальной ассоциации в странах Европы антибиотикотерапия является основным методом лечения таких больных.

Эмпирическое лечение ОСО также начинают с амоксициллина. В случае наличия риска развития аллергических реакций немедленного типа на β-лактамные антибиотики назначают макролиды, при гиперчувствительности замедленного типа – ​цефуроксима аксетил. В случаях приема ребенком антибиотиков в течение предыдущих 3 мес или неэффективности стартовой терапии и реци­дивирующего ОСО применяют амоксициллина ­клавуланат. При тяжелом течении ОСО назна­чают амоксициллина клавуланат или цефтриаксон (Л.С. Страчунский, 2007).

Острый тонзиллофарингит (ОТФ) – ​это патология, которую у детей в возрасте 3-15 лет в 40% случаев вызывают стрептококки группы А, в 15-40% – ​вирусы. Антибиотикотерапия показана только при ОТФ, вызванном Streptococcus pyogenes. Основная задача антибиотикотерапии при ОТФ – ​эрадикация возбудителя.

С целью предупреждения ранних (синусита, отита, паратонзиллярного абсцесса) и поздних (острого гломерулонефрита, ревматической лихорадки) осложнений, сокращения времени сохранения симптомов ОТФ показано системное применение антибиотиков (рекомендации IDSA, 2012). Препаратом выбора в лечении ОТФ, ассоциированного с БГСА, остается амоксициллин. Альтер­нативными антибиотиками являются макролиды и цефалоспорины І поколения, при аллергии на пенициллин назначают макролиды, при низком комплайенсе – ​азитромицин.

В случае неэффективности терапии незащищенными пенициллинами или предшествующей в течение 3 мес антибиотикотерапии применяют амоксициллина клавуланат. Причина неэффективности амоксициллина при БГСА-ассоциированном ОТФ – ​наличие на слизистой оболочке глотки, кроме возбудителя заболевания, других бактерий, синтезирующих β-лактамазы.

Целесообразность применения антибактери­альных средств при остром риносинусите (ОРС) обоснована в Унифицированном клиническом протоколе первичной, вторичной (специализированной) и третичной (высокоспециализированной) медицинской помощи «Острый риносинусит», который утвержден приказом МЗ Украины № 85 от 11.02.2016. Вирусная этиология ОРС констатируется ретроспективно в том случае, если в течение 10 дней состояние ребенка улучшается.

Диагноз бактериального ОРС устанавливается, если у ребенка имеются как минимум три симптома из следующих: преимущественно односторонние выделения из полости носа и наличие при этом гнойного содержимого (выявленного при риноскопии), локальная односторонняя боль, лихорадка (выше 38 °C), повышение скорости оседания эритроцитов и уровня С-реактивного белка, двухфазность заболевания (ухудшение состояния пациента после более легкой фазы). Длительность наличия симптомов – ​до 12 недель. В последнем случае, а также при тяжелом течении ОРС, антибиотики назначают эмпирически. Предпочтение отдают амоксициллину клавуланату.

Назначение макролидов в качестве препаратов первой линии рассматривают при подтвержденной этиологической роли атипичной флоры в возникновении бактериального ОРС или наличии противопоказаний к применению пенициллинов. Препаратами второй линии являются цефалоспорины ІІІ поколения.

Перед назначением антибиотика педиатр должен решить, какой лекарственной форме отдать предпочтение. Внутривенное введение антибиотиков показано при тяжелом состоянии ребенка, ­высоком риске развития системных осложнений, наличии рвоты, синдрома мальабсорбции и мальдигестии любого генеза, низком комплайенсе перорального приема. Внутримышечный путь введения не рассматривается ни в одном международном протоколе.

Фармацевтическая компания Sandoz позаботилась о разработке для детей форм генерических антибактериальных средств, биоэквивалентность и биодоступность которых сопоставима с оригинальными препаратами. Использование таблетированных форм лекарственных средств у детей до 1 года (масса тела до 9 кг) запрещено.

Разделение таблеток для детей приводит к повышенному риску неправильного дозирования препарата. Един­ст­венная лекарственная форма, которая рекомендована для проведения антибиотикотерапии у детей до 1 года, – ​это суспензия (инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Оспамокс® (Ospamox®).

На украинском фармацевтическом рынке представлен препарат Оспамокс® производства компании Sandoz. Форма порошка для оральной суспензии обес­печивает точность дозирования препарата детям с первых дней жизни. Не менее важно решить вопрос о кратности введения лекарственного средства.

Согласно рекомендациям международных обществ, амоксициллин оптимально назначать 2-3 раза в сутки на протяжении 7-10 дней, что поз­воляет поддерживать более стабильную концентрацию препарата в крови и снизить риск развития осложнений или рецидивов (ESCMID, Европа 2012; IDSA, USA 2012). При легком и среднетяжелом течении инфекции возможно двукратное введение амоксициллина.

Фармацевтическая компания Sandoz также ­предлагает педиатрам порошок для оральной сус­­пен­зии амоксицил­лина клавуланата – ­препарат Амоксиклав® 2S.

Опти­мальный сос­тав действующих веществ сущес­твенно по­вы­шает комплайенс лекарственного средства. Амоксиклав® 2S – ​единственный препарат*, который имеет шприц-дозатор для расчета дозы в милиграммах на килограмм массы тела. Суспензию Амоксиклав® 2S назначают детям в возрасте от 2 мес.

На украинском фармацевтическом рынке есть уникальный препарат азитромицина, в состав которого входит только одна молекула воды (в отличие от других препаратов, содержащих две молекулы). Это обеспечивает более быстрое и легкое проникновение антибиотика внутрь клетки сквозь липидный слой клеточной мембраны. Азитромицина моногидрат – ​это основной компонент препарата Азитро Сандоз®, который выпускается в форме суспензии и применяется у детей разного возраста.

Таким образом, препарат амоксициллина оптимален для стартового лечения респираторных инфекций у детей. Он используется у пациентов без серьезных хронических заболеваний, не принимавших в пос­ледние 3 мес β-лактамные антибиотики. Терапию ОРЗ, вызванного типичной бактериальной микрофлорой, следует начинать именно с амоксициллина.

Применение амоксициллина клавуланата необходимо в том случае, если в последние 3 мес пациент уже принимал антибиотики или имеет хро­ническое заболевание. Защищенные пенициллины также назначают для лечения пациентов, близко контактировавших с заболевшими, принимающими β-лактамные антибиотики, и при неэффективности стартовой терапии амоксициллином.

Применение азитромицина целесообразно при бактериальных респираторных инфек­циях, вызванных атипичной мик­рофлорой, аллергии на β-лак­тамные антибиотики, высокой вероятности резистентности бактериальных возбудителей к β-лак­тамам, персистенции инфекционного процесса, развитии респираторных инфекций на фоне бронхиальной астмы, вероятности низкого комплайенса. Фармацев­тическая компания Sandoz позаботилась о маленьких пациентах и разработала для них оптимальные лекарственные формы вышеперечисленных антибактериальных препаратов, которые позволяют сделать антибиотикотерапию максимально эффективной, комфортной и безопасной.

Подготовила Илона Цюпа

Информация для специалистов сферы здравоохранения.

4-14-АИГ-РЕЦ-0418


Имеется в виду единственный в Украине препарат амоксициллина/клавулановой кислоты в форме порошка для пероральной суспензии, каждая упаковка которого комплектуется специальным дозирующим устройством – шприцом-дозатором (www.drlz.com.ua).

Тематичний номер «Педіатрія» №1 (44), березень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Педіатрія

16.04.2018 Педіатрія Фізіологічні підходи до збереження антиінфекційної резистентності та профілактика інфекційних уражень ротоглотки в дітей з позицій педіатра та дитячого стоматолога

1-3 березня в м. Трускавці відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «Другий академічний симпозіум з педіатрії». У рамках насиченої наукової програми пролунали доповіді, присвячені проблемам гастроентерологічих, нефрологічних, ендокринних, гематологічних та алергічних захворювань дитячого віку. Зокрема, доповідь у форматі дуету представили завідувач кафедри дитячих та підліткових захворювань Національної медичної академії післядипломної освіти (НМАПО) імені П. Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук, професор Галина Володимирівна Бекетова та професор кафедри стоматології дитячого віку НМАПО імені П. Л. Шупика, доктор медичних наук Наталія Олегівна Савичук....

16.04.2018 Педіатрія Выбор оптимального цефалоспорина в педиатрической практике

На дискуссионном клубе, прошедшем в рамках научно-практической конференции с международным участием «Академический симпозиум по педиатрии» (1-2 марта, г. Трускавец), о преимуществах цефиксима, цефалоспорина третьего поколения, рассказал заведующий кафедрой педиатрии № 1 и медицинской генетики ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», доктор медицинских наук, профессор Александр Евгеньевич Абатуров....

10.04.2018 Педіатрія Нормокомплементарный уртикарный васкулит в детском возрасте

Проблема уртикарного васкулита у детей остается одной из актуальных в педиатрии в связи с хроническим течением заболевания и возможностью развития системных проявлений с поражением внутренних органов. Поэтому знание диагностических критериев уртикарного васкулита является необходимым в практике педиатра. ...

06.04.2018 Педіатрія Інструментальні методи дослідження в дитячій кардіології: електрокардіографія

На сторінках цього тематичного номера ми продовжуємо знайомити педіатрів із практичними аспектами та діагностичними можливостями методу електрокардіографії (ЕКГ). У цій публікації буде докладно, з наведенням прикладів, розглянута ЕКГ-діагностика порушень серцевої провідності у дітей....