От эры чудодейственного пенициллина до эпохи антибиотикорезистентности: чего ожидать дальше?

Создание антибиотиков, несомненно, стало настоящей революцией в медицине, которая спасла миллионы жизней. Однако следствием нерационального применения антибиотиков, к сожалению, является формирование антибиотикорезистентности (АР). Согласно экспертным оценкам, уже сегодня нечувствительность патогенных микроорганизмов к существующим в распоряжении врачей противомикробным препаратам ежегодно становится причиной гибели более 700 тыс. человек в мире.

С целью привлечения внимания медицинской общественности к проблеме нерационального использования антибиотиков компания Sandoz в Украине учредила инициативу по борьбе с резистентностью к противомикробным средствам – ​Sandoz Antimicrobial Resistance Initiative (SARI). Процесс сдерживания дальнейшего роста АР предусматривает привлечение широкого круга заинтересованных лиц – медицинских работников, ученых, фармацевтов, пациентов.

Решение этой глобальной проблемы является важным условием для сохранения здоровья нации. Проект SARI включает проведение образовательных мероприятий для врачей, в которых участвуют авторитетные отечественные ученые, клиницисты, ведущие эксперты в той или иной области медицины.

Одним из таких экспертов яв­ляется профессор кафедры ­педиатрии № 2, декан педиат­ричес­кого факультета Нацио­нальной медицинской академии после­дипломного образования им. П.Л. Шупика, доктор медицинских наук Марина Евгеньевна Маменко.

– По данным Центра медицинской статистики Министерства здравоохранения (МЗ) Украины за 2014 г., в структуре общей заболевае­мости у детей лидирующие позиции занимают болезни органов дыхания (66,1%). Актуальной нозологической группой в педиатрии являются острые респираторные заболевания (ОРЗ), которые составляют около 90% всей инфекционной патологии в детском возрасте. Самая высокая заболеваемость ОРЗ отмечается в возрастной группе от 6 мес до 3 лет.

У детей раннего возраста нередко фиксируют тяжелые формы респираторных инфекций и существует высокий риск развития серьезных ­осложнений (Н.А. Коровина и соавт., 2006). Заслуживают внимания статистичес­кие данные американских ученых: респираторные инфекции входят в десятку наиболее частых причин смерти детей, а в перинатальный период они занимают «почетное» шестое место (MMWR 2007 Jul 13:5[RR06];1-54).

Инфек­ционные респираторные патогены представлены вирусами (которые вызывают более 80% ОРЗ, из них 40% – ​риновирусы, 10% – ​коронавирусы, 30% – ​вирус простого герпеса, цитомегаловирус, неидентифицированные штаммы и только 10% – ​вирусы гриппа, парагриппа, аденовирус и респираторно-синцитиальный вирус), бактериями (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneu­mo­niae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis) и другими возбудителями (хламидия, микоплазма, пневмоцис­та, Candida albicans).

Как видим, около 75% случаев острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) вызваны не вирусами гриппа. Какую практическую значимость имеет данная информация для врача? Для ОРВИ в большинстве случаев характерна самолимитация инфекционного процесса. Исключение могут составлять лишь тяжелые случаи гриппа А. Поэтому принципы лечения ОРЗ основываются на при­ме­нении ­базисной терапии (постельный режим, провет­ривание помещения и увлажнение воздуха, молочно-растительная диета, адекватная регидратация), ­противовирусных препаратов (доказательная база существует только для вируса гриппа типа А), антибиотиков (при доказанной роли бактериальных возбудителей или наличии осложнений), симптоматической терапии.

Применение антибиотиков при ОРЗ ограничивается несколькими абсолютными показаниями: пневмония, эпиглоттит, паратонзиллит, острый средний отит (ОСО) у детей до 6 мес, острый стрептококковый тонзиллит, острый гнойный тонзиллит или ­обострение хронического синусита. При определенных показаниях противомикробные средства можно назначать при ОСО детям старше 6 мес и при обострении хронического тонзиллита (А.А. Баранова и соавт., 2007).

Антибиотики – ​это вещества природного или полу­синтетического происхождения, подавляющие рост или вызывающие гибель определенных микроорганизмов. Использование их в качестве ­лекарственных средств возможно только в том ­случае, если доказана нетоксичность для макро­организма. Эра антибиотиков началась еще в ­1871-1872 гг., когда русские ученые Вячеслав Манассеин и Алексей Полотебный впервые описали целебные свойства зеленой плесени. Доклад о чудодейственном средстве пенициллине мировому сообществу представил профессор микробиологии Лондонского университета Александр Флеминг в 1929 г. После этого большого открытия наступило временное затишье, и только через 10 лет английские ученые Эрнст Чейн и Говард Флори выделили стойкую молекулу пенициллина.

В 1945 г. трое английских ученых были удостоены Нобелевской премии. Однако спустя годы широкое и не всегда оправданное использование антибиотиков стало причиной постепенного снижения эффективности пенициллина. На фоне роста применения антибиотиков возросла и резистентность к ним микроорганизмов.

Антибиотикорезистентность – ​это феномен устойчивости штамма воз­будителей инфекции к действию одного или нескольких антибактериальных препаратов. Меха­низмы приспособления микроорганизмов к действию противомикробных препаратов настолько многогранны, что единственной мерой, которая позволит остановить дальнейший рост АР, является ограничение широкого применения антибиотиков.

В настоящее время известно, что приобретенная устойчивость бактерий формируется несколькими путями: с помощью синтеза ферментов, разрушающих или модифицирующих антибиотики, структурной или пространственной модификации мишеней для действия антибиотиков, нарушения проницаемости клеточных стенок и мембран бактерий для противомик­робных средств, активного удаления (выкачивания) антибиотиков из клетки специальными мембранными насосами, создания новых метаболических путей и др.

Наглядный ­пример формирования резистентности к антибактериальному препарату на фоне широкого применения определенной молекулы демонстрирует частота выделения макролидрезистентного пневмококка, которая в 2011 г. в странах Европы в среднем составила 14,14%, а в США, где данный антибиотик назначался чаще, – ​45% (http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/database/Pages/maps_report.aspx).

Сегодня во всем мире используется концепция рационального применения антибиотиков –  SMART Use: Standard (стандарт) – ​выбор антибиотика в ­соответствии с национальными стандартами лечения; Mind (с умом, разумно) – ​антибиотик должен быть эффективен в отно­шении наиболее частого и опасного возбудителя заболевания; Adequate (адекватно) – ​адекватное дозирование; Resistance (резистентность) – ​выбор противомикробного препарата осуществля­ется с учетом данных о локальной резистент­ности; Time (время) – ​своевременное начало ­антибиотикотерапии, оптимальный курс лечения. Камнем преткновения на пути внедрения данной стратегии в Украине является отсутствие достоверных данных о локальной резистентности патогенных бактерий. Поэтому клиницисты ­вынуждены ориентироваться на международные данные.

Современный противомикробный препарат должен проявлять активность в отношении ключевых возбудителей, в том числе резистентных штаммов, иметь клиническую и бактериологическую эффективность (доказанную в контролируемых клиничес­ких исследованиях), хороший профиль безопасности, быть удобным в применении, а также характеризоваться оптимальным соотношением стоимости и эффективности. Сегодня не существует идеальной молекулы, которая не вызывала бы побочных действий и не индуцировала формирование АР.

Наиболее безопасными и эффективными противомикробными средствами, которые рекомендованы для использования в педиатрической практике для лечения ОРЗ, являются пенициллины, цефалоспорины и макролиды. Важное их преимущество – ​это наличие разных форм выпуска (эффективность современных пер­оральных форм сопоставима с таковой парентеральных), что имеет особое значение при амбулаторном лечении пациента.

Согласно статистическим данным за 2017 г., в амбулаторной практике украинские педиатры чаще всего назначают: азитромицин (22,9%), амоксициллина клавуланат (19,8%), амоксициллин (18,1%), цефуроксим (11,6%), цефподоксим (10,0%), цефиксим (6,7%), цефтриаксон (2,7%) (А.Г. Погорелов. Болезни и антибиотики, 2012. http://www.mif-ua.com/archive/article/34697).

Несмотря на то что многие патогенные бактерии стали малочувствительными к β-лактамным ­антибиотикам, они остаются наиболее назначаемыми противомикробными средствами не только в Украине, но и во всем мире.

Механизм формирования устойчивости микроорганизмов к данной группе препаратов хорошо изучены: бактерии продуцируют плазмидные и хромосомные β-лактамазы (­обусловливают 80% случаев резистентности), нарушается проницаемость наружной мембраны, модифицируются мишени за счет изменения структуры пени­циллинсвязывающих белков.

Сегодня описано более 200 ферментов, способных расщеплять β-лак­там­ное кольцо, которые продуцируют подавляющее большинство клинически значимых микро­орга­низмов (кроме стрепто­кокков). 

Наиболее частый бактериальный возбудитель респи­раторных инфекций – ​Streptococcus pneumo­niae. Пневмо­кокковая ­инфекция имеет низкую вероятность спонтанного разрешения по сравнению с другими (инфек­ция, вызванная Streptococcus pneumo­niae, – 15%, Haemophilus influenzae – ​50%, Moraxella catarrhalis – ​50-75%) и обусловливает больше всего ослож­нений (менингит, мастоидит, сепсис).

Поэтому на основании концепции SMART β-лактам­ные антибиотики остаются препаратами выбора при ОРЗ бактериальной этиологии.

Единственный механизм формирования резис­тентности к β-лак­тамам у пневмококка – ​это мутация пенициллинсвязывающего белка.

 Резис­тент­ность ­пневмококка к амок­си­цил­лину и амок­си­­­цил­лина клавуланату обычно частичная и преодолевается путем повышения суточной дозы амокси­циллина до 80-90 мг/кг. 

Преимуществами молекулы амоксициллина являются:

•     высокая природная активность в отношении ключевых бактериальных возбудителей ОРЗ;
•     низкий уровень вторичной резистентности Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae;
•     отсутствие устойчивых штаммов Streptococcus pyogenes;
•     эффективность, доказанная в многочисленных исследованиях;
•     невысокая токсичность;
•     низкая стоимость.

Амоксициллин – ​препарат выбора при неосложненных респираторных инфекциях у амбулаторных пациентов. Применение амоксициллина клавуланата оправдано в случае осложненных, рецидивирующих и хронических респираторных инфекций (согласно национальным и международным рекомендациям).

Более широким спектром действия (распространяется и на грамотрицательную флору) обладают цефалоспорины, однако препараты данной группы менее активны в отношении пневмококковой инфекции.

Макролиды – ​это класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо.

Антимикробный эффект этих препаратов обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Макролиды в основном оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях проявляют бактерицидный эффект против β-гемо­литического стрептококка группы А (БГСА), пневмококка, возбудителей коклюша и дифтерии.

Они также активны против возбудителей внутриклеточной инфекции – ​микоплазмы, хламидии, легио­неллы. Макролиды создают высокую концент­рацию в тканях и имеют низкую токсичность. Уникальным свойством препаратов данного класса является постантибиотический эффект – ​длительное подавление жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибиотиком.

Этот эффект основан на необратимых изменениях в рибосомах микробов, вследствие чего противомикробное действие препарата продляется на срок, необходимый для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки.

Уникальным представителем класса макролидов является азитромицин, который характеризуется особой клеточной кинетикой, быстрым и интенсивным проникновением в клетки и интер­стициальные ткани, высокими уровнями рас­пределения в тканях и относительно низким – ​в крови.

Применение азитромицина одобрено Управлением по контролю за пищевыми продуктами и ле­карственными препаратами (FDA) США при ин­фекциях, вызванных чувствительными к нему ­возбудителями, в том числе при ОРЗ, у детей ­старше 6 мес.

При выборе антибиотика в случае внебольничной пневмонии принципиально важно дифферен­цировать типичного возбудителя (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes и др.) от атипичного (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila и др.). Типичная пневмония чаще встречается у детей до 5 лет, имеет тяжелое течение с выраженной лихорадкой и токсикозом. При перкуссии легких над зоной воспаления отмечается укорочение перкуторного звука, при аускультации – ​хрипы, в общем анализе крови выявляют лейкоцитоз, повышение уровня С-реактивного белка.

Атипичная пневмония более характерна для детей старше 5 лет, чаще протекает в легкой форме. При аускультации хрипы мелкие и асимметричные, иногда возникает конъюнктивит; общий анализ крови, как правило, без изменений (В.К. Таточенко, 2008).

Согласно рекомендациям по рациональной антибиотикотерапии (2011) Британского торакального общества (BTS), ​препаратом первой линии для пер­орального применения у всех детей является ­амоксициллин; макролиды могут быть назна­чены дополнительно в любом возрасте при отсутствии ответа на эмпирическую терапию пре­паратом первой линии или в качестве первого выбора при подозрении на атипичную этиологию заболевания. В случае заболевания, вызванного вирусно-бактериальной ассоциацией, препаратом выбора является амоксициллина клавуланат (British Thoracic Society Community Acquired Pneumonia in Children Guideline Group: Guidelines for the management of community acquired pneumonia in сhildren: update 2011).

В этом же документе указано, что около 30-35% случаев пневмонии начинаются с вирусной инфекции. Но в связи с ранним и быстрым присоединением бактериальной флоры и формированием вирусно-бактериальной ассоциации в странах Европы антибиотикотерапия является основным методом лечения таких больных.

Эмпирическое лечение ОСО также начинают с амоксициллина. В случае наличия риска развития аллергических реакций немедленного типа на β-лактамные антибиотики назначают макролиды, при гиперчувствительности замедленного типа – ​цефуроксима аксетил. В случаях приема ребенком антибиотиков в течение предыдущих 3 мес или неэффективности стартовой терапии и реци­дивирующего ОСО применяют амоксициллина ­клавуланат. При тяжелом течении ОСО назна­чают амоксициллина клавуланат или цефтриаксон (Л.С. Страчунский, 2007).

Острый тонзиллофарингит (ОТФ) – ​это патология, которую у детей в возрасте 3-15 лет в 40% случаев вызывают стрептококки группы А, в 15-40% – ​вирусы. Антибиотикотерапия показана только при ОТФ, вызванном Streptococcus pyogenes. Основная задача антибиотикотерапии при ОТФ – ​эрадикация возбудителя.

С целью предупреждения ранних (синусита, отита, паратонзиллярного абсцесса) и поздних (острого гломерулонефрита, ревматической лихорадки) осложнений, сокращения времени сохранения симптомов ОТФ показано системное применение антибиотиков (рекомендации IDSA, 2012). Препаратом выбора в лечении ОТФ, ассоциированного с БГСА, остается амоксициллин. Альтер­нативными антибиотиками являются макролиды и цефалоспорины І поколения, при аллергии на пенициллин назначают макролиды, при низком комплайенсе – ​азитромицин.

В случае неэффективности терапии незащищенными пенициллинами или предшествующей в течение 3 мес антибиотикотерапии применяют амоксициллина клавуланат. Причина неэффективности амоксициллина при БГСА-ассоциированном ОТФ – ​наличие на слизистой оболочке глотки, кроме возбудителя заболевания, других бактерий, синтезирующих β-лактамазы.

Целесообразность применения антибактери­альных средств при остром риносинусите (ОРС) обоснована в Унифицированном клиническом протоколе первичной, вторичной (специализированной) и третичной (высокоспециализированной) медицинской помощи «Острый риносинусит», который утвержден приказом МЗ Украины № 85 от 11.02.2016. Вирусная этиология ОРС констатируется ретроспективно в том случае, если в течение 10 дней состояние ребенка улучшается.

Диагноз бактериального ОРС устанавливается, если у ребенка имеются как минимум три симптома из следующих: преимущественно односторонние выделения из полости носа и наличие при этом гнойного содержимого (выявленного при риноскопии), локальная односторонняя боль, лихорадка (выше 38 °C), повышение скорости оседания эритроцитов и уровня С-реактивного белка, двухфазность заболевания (ухудшение состояния пациента после более легкой фазы). Длительность наличия симптомов – ​до 12 недель. В последнем случае, а также при тяжелом течении ОРС, антибиотики назначают эмпирически. Предпочтение отдают амоксициллину клавуланату.

Назначение макролидов в качестве препаратов первой линии рассматривают при подтвержденной этиологической роли атипичной флоры в возникновении бактериального ОРС или наличии противопоказаний к применению пенициллинов. Препаратами второй линии являются цефалоспорины ІІІ поколения.

Перед назначением антибиотика педиатр должен решить, какой лекарственной форме отдать предпочтение. Внутривенное введение антибиотиков показано при тяжелом состоянии ребенка, ­высоком риске развития системных осложнений, наличии рвоты, синдрома мальабсорбции и мальдигестии любого генеза, низком комплайенсе перорального приема. Внутримышечный путь введения не рассматривается ни в одном международном протоколе.

Фармацевтическая компания Sandoz позаботилась о разработке для детей форм генерических антибактериальных средств, биоэквивалентность и биодоступность которых сопоставима с оригинальными препаратами. Использование таблетированных форм лекарственных средств у детей до 1 года (масса тела до 9 кг) запрещено.

Разделение таблеток для детей приводит к повышенному риску неправильного дозирования препарата. Един­ст­венная лекарственная форма, которая рекомендована для проведения антибиотикотерапии у детей до 1 года, – ​это суспензия (инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Оспамокс^® (Ospamox^®).

На украинском фармацевтическом рынке представлен препарат Оспамокс^® производства компании Sandoz. Форма порошка для оральной суспензии обес­печивает точность дозирования препарата детям с первых дней жизни. Не менее важно решить вопрос о кратности введения лекарственного средства.

Согласно рекомендациям международных обществ, амоксициллин оптимально назначать 2-3 раза в сутки на протяжении 7-10 дней, что поз­воляет поддерживать более стабильную концентрацию препарата в крови и снизить риск развития осложнений или рецидивов (ESCMID, Европа 2012; IDSA, USA 2012). При легком и среднетяжелом течении инфекции возможно двукратное введение амоксициллина.

Фармацевтическая компания Sandoz также ­предлагает педиатрам порошок для оральной сус­­пен­зии амоксицил­лина клавуланата – ­препарат Амоксиклав^® 2S.

Опти­мальный сос­тав действующих веществ сущес­твенно по­вы­шает комплайенс лекарственного средства. Амоксиклав^® 2S – ​единственный препарат*, который имеет шприц-дозатор для расчета дозы в милиграммах на килограмм массы тела. Суспензию Амоксиклав^® 2S назначают детям в возрасте от 2 мес.

На украинском фармацевтическом рынке есть уникальный препарат азитромицина, в состав которого входит только одна молекула воды (в отличие от других препаратов, содержащих две молекулы). Это обеспечивает более быстрое и легкое проникновение антибиотика внутрь клетки сквозь липидный слой клеточной мембраны. Азитромицина моногидрат – ​это основной компонент препарата Азитро Сандоз^®, который выпускается в форме суспензии и применяется у детей разного возраста.

Таким образом, препарат амоксициллина оптимален для стартового лечения респираторных инфекций у детей. Он используется у пациентов без серьезных хронических заболеваний, не принимавших в пос­ледние 3 мес β-лактамные антибиотики. Терапию ОРЗ, вызванного типичной бактериальной микрофлорой, следует начинать именно с амоксициллина.

Применение амоксициллина клавуланата необходимо в том случае, если в последние 3 мес пациент уже принимал антибиотики или имеет хро­ническое заболевание. Защищенные пенициллины также назначают для лечения пациентов, близко контактировавших с заболевшими, принимающими β-лактамные антибиотики, и при неэффективности стартовой терапии амоксициллином.

Применение азитромицина целесообразно при бактериальных респираторных инфек­циях, вызванных атипичной мик­рофлорой, аллергии на β-лак­тамные антибиотики, высокой вероятности резистентности бактериальных возбудителей к β-лак­тамам, персистенции инфекционного процесса, развитии респираторных инфекций на фоне бронхиальной астмы, вероятности низкого комплайенса. Фармацев­тическая компания Sandoz позаботилась о маленьких пациентах и разработала для них оптимальные лекарственные формы вышеперечисленных антибактериальных препаратов, которые позволяют сделать антибиотикотерапию максимально эффективной, комфортной и безопасной.

Подготовила Илона Цюпа

Информация для специалистов сферы здравоохранения.

4-14-АИГ-РЕЦ-0418

Имеется в виду единственный в Украине препарат амоксициллина/клавулановой кислоты в форме порошка для пероральной суспензии, каждая упаковка которого комплектуется специальным дозирующим устройством – шприцом-дозатором (www.drlz.com.ua).

Тематичний номер «Педіатрія» №1 (44), березень 2018 р.