Применение нейрогуморальных модуляторов в лечении пациентов с сердечной недостаточностью: практические рекомендации

17.04.2018

Статья в формате PDF

Комментарии заведующей кафедрой кардиологии и функциональной диагностики Харьковской национальной академии последипломного образования, доктора медицинских наук, профессора Веры Иосифовны Целуйко

Разработка нейрогуморальной модели развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) является крупнейшим достижением современной медицины, которое имеет огромное практическое значение. В свое время появление нейрогуморальной теории не только позволило ввести β-блокаторы (ББ) наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) / ­блокаторами рецепторов ангиотензина ІІ (БРА) в схему лечения ХСН, но и способствовало осуществлению дальнейшего поиска в этом направлении. В результате в современные стандарты ведения пациентов с ХСН были включены антагонисты альдо­стерона (антагонисты минералокортикоидных рецепторов – ​АМР). Возможно, в скором времени в нашем распоряжении будет арсенал средств для еще более совершенного контроля нейрогуморальной активации, что значительно изменит прогноз больных ХСН.

Цель данной публикации – ​рассмотреть место нейрогуморальных модуляторов – ​ИАПФ/БРА, ББ и АМР в лечении манифестной ХСН (II-IV функционального класса, ФК по NYHA) со сниженной фракцией выброса (СНснижФВ) на современном этапе.

Врачам общетерапевтического профиля не просто разобраться во всех тонкостях лечения пациентов с ХСН, и очень часто перед ними возникают прос­тые, на первый взгляд, вопросы, которые требуют четких и понятных ответов. Рассмотрим эти вопросы и ответы с позиций Национальных рекомендаций по диагностике и лечению ХСН, которые были опуб­ликованы в 2017 году и стали для практических врачей настоящим путеводителем в области ведения пациентов с этим сложным синдромом.
С какой целью применяют нейрогуморальные модуляторы при СН?

Нейрогуморальные модуляторы – ​ИАПФ/БРА, ББ и АМР – ​назначают с целью уменьшения симптомов СН, снижения частоты госпитализаций по поводу СН и повышения выживаемости.

Какова последовательность назначения нейрогуморальных модуляторов у пациентов с СНснижФВ?

Стратегия использования лекарственных средств в лечении пациентов с СНснижФВ (ФВ левого желудочка, ЛЖ <40%) предусматривает в первую очередь совместное назначение ИАПФ и ББ, которые следует титровать в пределах доказательных доз до достижения дозы, которую пациент лучше всего переносит. При непереносимости либо наличии противопоказаний к применению ИАПФ следует назначить БРА. Если на фоне этой терапии наблюдается уменьшение выраженности симптомов СН и повышение ФВ ЛЖ, то дальнейшие назначения не требуются.

В случаях, когда СН остается манифестной, несмотря на прием ИАПФ и ББ, а ФВ ЛЖ составляет ≤35%, следует добавить АМР, титруя в пределах доказательных доз до достижения дозы, которая хорошо переносится.

β-блокаторы

Применение ББ сегодня является стандартным подходом в ведении пациентов с ХСН. Ключевая роль ряда представителей этого класса препаратов в увеличении продолжительности жизни и снижении частоты госпитализаций пациентов с ХСН, сопровождающейся систолической дисфункцией ЛЖ, обоснована данными доказательной медицины и клиническим опытом. В последние годы применение ББ наряду с другими нейрогуморальными антагонистами – ​ИАПФ и БРА – ​способствовало снижению частоты госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН на 30-50%, а также значимому снижению уровня общей и кардиоваскулярной смертности (J.J. McMurray et al., 2012). Частота назначений ББ пациентам с ХСН в течение последнего десятилетия во всем мире и у нас в стране неуклонно увеличивается, и это означает, что уровень образованности врачей повышается, они понимают задачи, которые предстоит решить в процессе лечения ХСН, и знают способы их решения.

Кому и когда назначать ББ?

ББ назначаются на амбулаторном этапе лечения в качестве препаратов первой линии практи­чески всем пациентам со стабильным течением мягкой или умеренной систолической СН II-IV ФК по NYHA (ФВ ЛЖ <40%). Начинать терапию ББ следует как можно раньше. Пациенты с тяжелой СН, текущим или недавним обострением также получают пользу от приема ББ, однако в этих ситуациях терапию необходимо начинать под наблюдением специалиста. В стационаре ББ следует начинать использовать после стабилизации состояния, уменьшения застойных явлений и по возможнос­ти восстановления эуволемии (идеально – ​перед ­выпиской).

Какие ББ назначать при СН и в каких дозах?

В европейских и украинских рекомендациях в перечень ББ, которые могут применяться при СН, включены бисопролол, карведилол, метопролола сукцинат и небиволол (табл. 1).

В каких случаях прием ББ противопоказан?

Назначение ББ противопоказано пациентам с атриовентрикулярной блокадой 2-3 степени (при отсутствии постоянного водителя ритма); с критической ишемией конечностей; бронхиальной ­астмой (относительное противопоказание, поскольку можно использовать кардиоселективные ББ под наблюдением специалиста, если польза превышает возможные риски); с известной аллергической или другой нежелательной специфической реакцией на препарат.

Как применять ББ?

  • Начинать прием ББ следует с низкой дозы в стабильном состоянии.
  • Интервалы между двукратным увеличением дозы ББ должны составлять не менее 2 нед (у некоторых пациентов следует титровать дозу медленнее).
  • Следует стремиться к достижению целевой дозы (табл. 1); если это невозможно, то к наивысшей пере­носимой.

! Помните, что любая доза ББ лучше, чем полное отсутствие терапии ББ.

  • Следует мониторировать сердечный ритм, уровень артериального давления (АД) и клиническое состояние (особенно проявления застойных явлений, массу тела).

Какие проблемы могут возникнуть во время терапии ББ и как их решать?

Наиболее частыми проблемами являются:

Нарастание застойных явлений, отеки, увеличение массы тела

При нарастании застойных явлений следует увеличить дозу диуретика или, если это не помогает, уменьшить вдвое дозу ББ. Двукратное снижение дозы ББ целесообразно также в случаях значительного истощения или брадикардии (хотя потребность в этом возникает достаточно редко); пациента следует повторно обследовать через 1-2 нед, и, если улучшения не произошло, направить его на консультацию к специалисту. Серьезное ухудшение состояния требует снижения дозы ББ вдвое или прекращения его приема (в редких случаях) и обращения к специалисту.

Низкая частота сердечных сокращений (ЧСС)

При значениях ЧСС <50 уд/мин и ухудшении симптомов следует снизить дозы ББ вдвое или при серьезном ухудшении состояния прекратить терапию (потребность в этом возникает редко). Необходимо пересмотреть потребность в других препаратах, снижающих ЧСС (таких как дигоксин, амиодарон, дилтиазем, верапамил); исключить сердечную блокаду (провести электрокардиографию), направить на консультацию к специалисту.

Симптомная гипотензия

У пациентов с низким уровнем АД, головокружениями или синкопальными состояниями следует пересмотреть потребность в нитратах, антагонистах кальция и других вазодилататорах; снизить дозы этих препаратов или при возможности отменить. При отсутствии признаков застоя рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы диуретика. Если проблема не устраняется после принятых мер, следует посоветоваться со специалистом.

В рекомендациях сделан акцент на установление комплаенса с пациентом, которого врач должен проинформировать о целях медикаментозной терапии, возможных побочных эффектах и так далее. Пациент должен понимать, что улучшение симптомов может происходить медленно (иногда 3-6 мес от начала терапии), что в ряде случаев в начале терапии ББ или во время титрации доз может наступать ухудшение симптомов, которое можно легко преодолеть путем коррекции сопутствующей терапии, и, наконец, что в долгосрочной перспективе ББ улучшают само­чувствие. Важно, чтобы пациент был предупреж­ден о недопустимости самостоятельной отмены ББ и своевременно сообщал специалисту об ухудшении симптомов.

Чему следует обучить пациента, принимающего ББ?

Для раннего выявления и коррекции возможного ухудшения симптомов в начале терапии ББ и в период повышения дозы пациентам следует ежедневно взвешиваться в одно и то же время суток (после пробуждения, перед едой и так далее). Кроме того, следует научить пациентов повышать дозу диуретика, если масса тела увеличивается на протяжении >2 дней на 1,5-2,0 кг/сут.

Блокаторы ренин-ангиотензиновой системы: ИАПФ/БРА

Кому и когда назначать ИАПФ/БРА?

Цели, сроки, этапы, на которых применяют ИАПФ/БРА, и показания к их назначению пациентам с СНснижФВ такие же, как у ББ. Кроме того, ИАПФ полезны пациентам с бессимптомной дисфункцией ЛЖ (І ФК по NYHA).

В каких случаях прием ИАПФ противопоказан?

Не следует назначать ИАПФ пациентам с ангионевротическим отеком в анамнезе, установленным двусторонним стенозом почечных артерий, беременным / с вероятностью беременности, установленной аллергической или другой неблагоприятной специфической реакцией на препарат.

Прием ИАПФ не следует инициировать при уровне калия в плазме >5,0 ммоль/л; уровне креатинина крови >221 мкмоль/л (>2,5 мг/дл) или скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м2; симптомной или выраженной асимптомной гипотензии (величине систолического АД <90 мм рт. ст.).

Какие ИАПФ/БРА назначать при СН и в каких дозах?

В перечень ИАПФ с доказанной эффективностью в лечении СН включены каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл и трандолаприл. Из группы БРА в случае непереносимости / при наличии противопоказаний к ИАПФ рекомендованы кандесартан, валсартан и лозартан. Стартовые и целевые дозы этих препаратов указаны в таблице 2.

Как применять ИАПФ?

  • Перед назначением ИАПФ следует проверить функцию почек и уровни электролитов.
  • Необходимо начинать терапию ИАПФ с низкой дозы.
  • На амбулаторном этапе интервал между двукратными увеличениями доз должен составлять не менее 2 нед. Более быстрая титрация допускается в условиях стационара или при возможности близкого наблюдения за пациентом и при условии хорошей переносимости терапии.
  • Следует стремиться к достижению целевой дозы; если это невозможно, то к максимально пере­носимой.

! Помните, что любая доза ИАПФ/БРА лучше, чем отсутствие терапии этими препаратами.

  • Повторная оценка биохимических показателей крови (мочевина / азот мочевины крови, креатинин, уровень калия крови) должна проводиться через 1-2 нед после начала приема и через 1-2 нед после последнего повышения дозы.
  • В дальнейшем повторять биохимические исследования следует каждые 4 мес.

Какие проблемы могут возникнуть на фоне применения ИАПФ и как их решать?

Симптомная гипотензия

Распространенным явлением при приеме ИАПФ являются головокружения, которые чаще всего исчезают со временем (пациента следует предупредить об этом). По возможности следует пересмотреть терапию и уменьшить дозы / отменить нитраты, антагонисты кальция и другие вазодилататоры. Если проблема сохраняется, необходимо посоветоваться со специалистом. Кашель, индуцированный приемом ИАПФ, не всегда является причиной для отмены терапии этими препаратами. В случаях возникновения тяжелого кашля, который влияет на качество жизни, рекомендуется заменить ИАПФ на БРА.
Ухудшение функции почек и гиперкалиемия

Некоторое повышение уровня мочевины (азота мочевины крови), креатинина и калия – ​ожидаемый эффект после начала приема ИАПФ. Если данные показатели повышаются незначительно и сопровождаются симптомами, то вмешательство не требуется. Повышение уровня креатинина до 50% относительно исходного уровня или до 266 мкмоль/л (3 мг/дл) / СКФ <25 мл/мин/1,73 м2, а также уровня калия до ≤5,5 ммоль/л является допустимым. При превышении обозначенных границ следует рассмотреть возможность прекращения одновременного приема нефротоксических препаратов (таких как нестероидные противовоспалительные препараты – ​НПВП), калийсодержащих пищевых добавок или калийсберегающих препаратов (триамтерен, амилорид). Если при этом отсутствуют признаки задержки жидкости, следует уменьшить дозу диуретика. Если, несмотря на принятые меры, уровни креатинина и калия продолжают повышаться, необходимо уменьшить дозы ИАПФ/БРА в 2 раза и повторить биохимические анализы через 1-2 нед. При отсутствии улучшений – ​посоветоваться со специалистом. Биохимические анализы крови следует повторять часто до того момента, когда концентрации креатинина и калия начнут выравниваться.

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов

Назначение третьего нейрогуморального модулятора – ​АМР в дополнение к ИАПФ и ББ обеспечивает более полную блокаду ренин-ангиотензиновой системы и все связанные с этим преимущества, включая устранение неблагоприятных эффектов альдостерона (центральные прессорные эффекты, фиброз сосудов и миокарда, активация катехоламинов, усиление процесса тромбообразования, задержка натрия в организме, потеря калия и магния, повышение риска развития желудочковых аритмий, усугубление дисфункции эндотелия). АМР обладают способностью предотвращать ремоделирование ЛЖ и воздействуют на ряд патофизиологических механизмов, играющих важную роль в прогнозе пациентов после перенесенного инфаркта миокарда.

Добавление АМР в перечень основных средств для лечения систолической СН с наивысшим классом рекомендаций (І) и уровнем доказательности (А) стало одним из наиболее значимых изменений в фармакотерапии ХСН, которые отражены в последней версии рекомендаций Европейского общества кардиологов (2016) и Ассоциации кардиологов Украины (2017).

Когда и кому следует назначать АМР?

АМР рекомендованы всем пациентам с ХСН с сохраняющими симптомами и ФВ ЛЖ ≤35%, несмотря на прием ИАПФ и ББ, для снижения риска госпитализаций по поводу СН и риска преждевременной смерти. АМР могут быть назначены как в стационаре, так и на амбулаторном этапе.

Какие АМР и в каких дозах назначать пациентам с СНснижФВ?

В качестве представителей группы АМР в современные рекомендации включены спиронолактон и эплеренон.

Эплеренон: стартовая доза – ​25 мг 1 р/сут, целевая доза – ​50 мг 1 р/сут.

Спиронолактон: стартовая доза – ​25 мг 1 р/сут, целевая доза – ​50 мг 1 р/сут.

Как назначать АМР?

Терапию АМР следует начать с низкой дозы и рассмотреть необходимость титрования вверх через 4-8 нед. Перед назначением АМР необходимо оценить функцию почек и уровень электролитов крови (особенно калия). Оценку биохимических показателей крови рекомендовано осуществлять через 1 и 4 нед от начала терапии / повышения дозы АМР, а также через 12 нед, 6 мес и в последующем – ​каждые 4 мес.

Какие проблемы могут возникать на фоне терапии АМР и как их решать?

Гиперкалиемия и ухудшение функции почек

Если уровень калия повышается до >6,0 ммоль/л или уровень креатинина – ​до >310 мкмоль/л (3,5 мг/дл) / СКФ снижается до <20 мл/мин/1,73 м2, следует немедленно прекратить терапию АМР и посоветоваться со специалистом.

Так же, как и при приеме ИАПФ, следует избегать применения других препаратов, которые задерживают калий (амилорид, триамтерен), заменителей соли с высоким содержанием калия, а также нефротоксических лекарственных средств (НПВП). Не рекомендован прием тройной комбинации – ​ИАПФ, БРА и АМР.

Гинекомастия, мастодиния, нарушение менструального цикла

Вышеуказанные побочные эффекты чаще всего возникают на фоне применения спиронолактона. В этом случае следует рекомендовать пациентам перейти на прием эплеренона.

Чем обусловлена большая безопасность эплеренона по сравнению со спиронолактоном?

Эплеренон обладает высокой степенью селективности в отношении минералокортикоидных рецепторов (МКР), что обусловливает его лучшую по сравнению со спиронолактоном переносимость и меньшую частоту развития побочных эффектов (гинекомастия, мастодиния, импотенция, гирсутизм, нарушение менструального цикла). Эплеренон примерно в 20 раз менее активен в отношении МКР, чем спиронолактон, однако в значительно меньшей степени связывается с белками плазмы, что обеспечивает сравнимый со спиронолактоном эффект в отношении МКР. Период полувыведения эплеренона составляет 4-6 ч, он не имеет активных метаболитов (метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450), и насыщение препаратом наступает уже через 48 ч от начала терапии.

Какие советы следует дать пациентам, принимающим АМР?

Необходимо посоветовать пациентам избегать приема НПВП, которые не были назначены врачом, и употребления заменителей пищевой соли с высоким содержанием калия. В случаях возникновения диареи/рвоты или инфекции, вызывающей выраженное потоотделение, пациенты должны уведомить об этом врача или медицинскую сестру и принять меры для снижения риска дегидратации и возникновения электролитного дисбаланса.

Таким образом, терапия нейрогуморальными модуляторами – ​не простой процесс, который требует от врача и пациента ответственного отношения, тщательной оценки симптомов и параметров, которые могут изменяться на фоне лечения. Значительную помощь врачу в обучении пациентов, ведении наблюдения (персонально или по телефону), биохимическом мониторировании и титровании доз препаратов может оказывать специально обученная медицинская сестра.

Подготовила Наталья Очеретяная 

Журнал "Серцева недостатність та коморбідні стани" № 1, квітень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

21.01.2022 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Ішемічна хвороба серця і синдром обструктивного апное сну

Синдром обструктивного апное сну (СОАС) є частим і недостатньо діагностованим розладом дихання під час сну, поширеність якого зросла від 10 до 30‑50% у загальній популяції та до 66% у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда (ІМ) з елевацією сегмента ST. Захворюваність на СОАС збільшується з віком, в осіб з ожирінням та серед чоловіків. Враховуючи старіння населення та пандемію ожиріння в усьому світі, тягар СОАС, імовірно, посилюватиметься. Ішемічна хвороба серця (ІХС) є основною причиною захворюваності та смертності в розвинених країнах. СОАС частіше спостерігається у пацієнтів з ІХС (26‑69%) порівняно із загальною популяцією. Цей огляд літератури присвячений аналізу даних щодо зв’язку ІХС і СОАС, а також впливу цього синдрому на ІХС із метою поліпшення поінформованості лікарів щодо потенційних ризиків, покращення діагностики СОАС, своєчасного призначення відповідного лікування і поліпшення прогнозу для таких хворих. ...

20.01.2022 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Артеріальні й венозні тромбози в умовах пандемії COVID‑19: протоколи та практика

Від самого початку пандемії COVID‑19 перед лікарями усіх спеціальностей та кардіологами зокрема постала низка питань щодо ведення пацієнтів із серцево-судинними (СС) захворюваннями, але відповіді на деякі з них не отримано і до сьогодні. Враховуючи недостатню кількість даних доказової медицини щодо менеджменту осіб із гострим коронарним синдромом (ГКС) в умовах COVID‑19 та обмежені дані реальної клінічної практики, член-кореспондент НАМН України, президент Асоціації з невідкладної кардіології, віце-президент Асоціації кардіологів України, керівник відділу реанімації та інтенсивної терапії ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України, д. мед. н., професор Олександр Миколайович Пархоменко запросив до участі у науковому вебінарі президента Асоціації анестезіологів України, завідувача кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, д. мед. н., професора Сергія Олександровича Дуброва з метою обговорення й пошуку рішень щодо ефективної та безпечної профілактики артеріальних і венозних тромбозів у пацієнтів із ГКС та COVID‑19. Незважаючи на те, що захід відбувся 09 лютого 2021 р., ключові питання залишаються вкрай актуальними і сьогодні. У вебінарі також взяли участь д. мед. н. Я.М. Лутай (м. Київ), к. мед. н. І.В. Кузнецов (м. Харків), к. мед. н. І.М. Січкарук (м. Луцьк), к. мед. н. В.О. Колесник (м. Одеса). ...

20.01.2022 Кардіологія Аспекти кардіостимуляції та кардіоресинхронізувальної терапії: новації 2021 року

Із часом можливості контролю ритму серця постійно розширюються. Електрокардіостимуляція (ЕКС) – ​важливий напрям як електрофізіології, так і кардіології загалом. Завдяки збільшенню тривалості життя населення кардіостимулятори знаходять все ширше застосування – ​у світі щорічно встановлюється близько 1 млн таких пристроїв. На конгресі Європейського товариства кардіологів (ESC) 2021 р. було презентовано нову настанову з кардіостимуляції та ресинхронізувальної терапії, розроблену робочою групою ESC за участю Європейської асоціації серцевого ритму (EHRA). Нові дані стосуються обстеження хворих перед ЕКС і мінімізації ризику ускладнень, ЕКС в осіб із брадикардією та після транскатетерної імплантації аортального клапана (TAVI), лікування пацієнтів із рефлекторним синкопе високого ризику, показань до кардіоресинхронізувальної терапії (КРТ), можливостей застосування стимуляції пучка Гіса та лівої ніжки пучка Гіса, безелектродних стимуляторів тощо. Пропонуємо до вашої уваги огляд ключових положень настанови. ...

20.01.2022 Кардіологія Ключові принципи діагностики й терапії пацієнтів із гіпертрофічною кардіоміопатією

Гіпертрофічна кардіоміопатія (ГКМП) – ​поширене генетичне захворювання серця, що спостерігається у популяціях по всьому світу. Американська колегія кардіологів (ACC) та Американська асоціація серця (AHA) у співпраці з міжнародними науковими спільнотами 2020 р. розробили настанову щодо діагностики й лікування пацієнтів із гіпертрофічною кардіоміопатією. Рекомендації призначені для осіб із серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) або ризиком їх розвитку та покликані допомогти клініцистам у прийнятті рішень щодо ведення таких хворих. ...