0 %

Биластин при длительном лечении аллергического ринита и крапивницы: сочетание эффективности и безопасности

22.06.2018

Статья в формате PDF

17-19 апреля в Днепре состоялся III Национальный конгресс по иммунологии, аллергологии и иммунореабилитации. Он был приурочен к 50-летию организации в Днепропетровской области специализированной аллергологической службы. В форуме принимали участие ведущие отечественные эксперты и их зарубежные коллеги; в рамках программы мероприятия были озвучены данные выполненных научных исследований, проведены мастер-классы, сделаны разборы клинических случаев, а также представлены международные рекомендации по лечению наиболее распространенных аллергических заболеваний (АЗ), в частности крапивницы и аллергического ринита (АР).

Учитывая, что частота случаев АЗ во всем мире за последние десятилетия увеличилась в среднем в 2 раза и продолжает расти, проблема диагностики и лечения АЗ по-прежнему остается актуальной. Именно своевременное установление диагноза и аспекты правильного лечения стали темой многих интересных выступлений. С некоторыми из них мы хотим познакомить наших читателей.

Лечению аллергического риноконъюнктивита и выбору оптимального антигистаминного препарата был посвящен доклад заместителя руководителя Центра аллергических заболеваний верхних дыхательных путей и уха ГУ «Институт отоларингологии им. А. И. Коломийченко НАМН Украины» (г. Киев), доктора медицинских наук Инны Владимировны Гогунской.

– Частота АР достигает 30% в мировой популяции, и первая линия терапии этого состояния, а также крапивницы, пищевой и лекарственной аллергии – это антигистаминные препараты (АГП) 1-го и 2-го поколения. Особенностью 1-го (старого) поколения АГП является их способность свободно проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), заполняя Н1-рецепторы, расположенные на постсинаптических мембранах гистаминергических нейронов по всей центральной нервной системе (ЦНС), что и обусловливает высокую частоту побочных эффектов.

Нежелательные явления Н1-АГП 1-го поколения, связанные с влиянием на различные рецепторы

  • Н1-гистаминовые в ЦНС: снижение внимания, познавательной способности, обучения, памяти и психомоторных функций; повышение частоты нарушений с/без седации.
  • Мускариновые: сухость во рту, задержка мочи, синусовая тахикардия.
  • Серотониновые: повышение аппетита и прибавка массы тела.
  • α-Адренорецепторы: головокружение и постуральная гипотензия.
  • Ионные каналы в сердце: удлинение интервала QT, появление или повышение частоты желудочковых аритмий.

Но, несмотря на указанные нежелательные явления, Н1-АГП 1-го поколения продолжают широко применяться. А ведь пациенты с АЗ, как правило, нуждаются в длительной терапии, поэтому им необходимо обеспечить не только эффективное, но и безопасное лечение, которое не будет ухудшать качество их жизни. С этой точки зрения, Н1-АГП 2-го (нового) поколения являются наиболее предпочтительными и рекомендуемыми. Они не могут свободно проникать через ГЭБ и характеризуются низкой частотой побочных эффектов. Тем не менее не все препараты 2-го поколения имеют сопоставимую проницаемость, и это нужно учитывать.

Показания к назначению АГП с сильной доказательной базой: АР, аллергический конъюнктивит и крапивница. Все остальные состояния, для лечения которых часто применяются АГП, имеют слабую доказательную базу.

С учетом длительного течения АЗ и необходимости продолжительного лечения препараты для терапии этих состояний должны соответствовать неким оптимальным исходным данным:

  • Фармакологические свойства: мощный и селективный блокатор Н1-рецепторов с дополнительным антиаллергическим действием; отсутствие токсических эффектов и взаимодействия с цитохромом Р4503А, пищей, транспортными белками кишечника, лекарствами.
  • Эффективность: в отношении интермиттирующего и персистирующего АР, а также всех назальных симптомов (включая обструкцию); ослабление глазных аллергических симптомов; наличие исследований эффективности и безопасности у детей, беременных и больных преклонного возраста.
  • Отсутствие побочных эффектов: седативного действия, нарушения когнитивных или психомоторных функций, антихолинергических и кардиотоксических эффектов, прибавки веса.
  • Фармакодинамика: быстрое начало действия с быстрым клиническим эффектом, продолжительное действие (не менее 24 ч) с возможностью однократного приема в день, маловероятное развитие тахифилаксии (привыкания).

Сегодня самым новым АГП является биластин. Это АГП 2-го поколения, используемый в клинической практике под торговым названием Никсар®. Его действие начинается спустя 1,3 ч после приема и продолжается более 24 часов. Он обладает самой высокой среди всех АГП способностью к оккупации гистаминовых рецепторов. Является наиболее рекомендуемым препаратом во всех руководствах по лечению АЗ.

Следует отметить, что у 52% пациентов с АР отмечаются глазные симптомы, негативно влияющие на дневную активность и снижающие качество жизни. Однако не все АГП показаны для лечения аллергического риноконъюнктивита. Могут быть использованы только биластин и, частично, цетиризин. При этом эффективность биластина значительно выше в устранении таких симптомов, как зуд, слезотечение и покраснение кожи.

Согласно исследованию, проведенному К. Okubo и соавт., длительный (52 нед) прием биластина показал безопасность, хорошую переносимость и эффективность препарата у пациентов с сезонным и круглогодичным АР (САР и КАР). Наблюдаемое улучшение в отношении как глазных, так и назальных симптомов поддерживалось на протяжении всего исследования без потери эффективности. Более того, чем дольше длился курс приема, тем более успешным было лечение.

Никсар® – современный эффективный и безопасный препарат. Такими были вывод и рекомендации консенсус-группы по вопросам АГП нового поколения CONGA (Consensus Group on New-Generation Antihistamines), созданной при поддержке Британского общества аллергологии и клинической иммунологии (BSACI). Ими были определены три «предварительных условия» в качестве основных составляющих для нового класса АГП: отсутствие кардиотоксичности, лекарственных взаимодействий и побочных эффектов со стороны ЦНС.

Критерии исследований CONGA и их результаты

CONGA 1: частота случаев субъективной сонливости. По данным двойного слепого исследования, частота случаев субъективной сонливости на фоне лечения биластином не отличалась от таковой при приеме плацебо. Вывод: биластин не приводит к появлению случаев субъективной сонливости.

CONGA 2: объективные когнитивные и психомоторные функции. При сравнении плацебо, гидроксизина и биластина в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно было показано, что объективные когнитивные и психомоторные функции даже на фоне приема высоких доз биластина не отличаются от таковых при применении плацебо.

CONGA 3: оценка оккупации Н1-рецепторов в головном мозге при помощи позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), поскольку именно этот фактор является ключевым в развитии побочных эффектов со стороны ЦНС.

Биластин – субстрат гликопротеина-Р, который может снижать его способность к проникновению через ГЭБ и связываться с Н1-гистаминовыми рецепторами в ЦНС. Проведенное двойное слепое перекрестное исследование с ПЭТ показало, что не было отмечено разницы в оккупации Н1-рецепторов ЦНС между группами биластина и плацебо. В данном исследовании было продемонстрировано, что Никсар® в дозе 20 мг абсолютно не оккупирует Н1-рецепторы головного мозга по сравнению с АГП 1-го поколения, где доля связанных рецепторов достигала 80% (рис. 1).

Кроме этого применение биластина в дозах 20 мг и 100 мг не оказывало клинически важного влияния на интервал QTc. Не было также обнаружено его взаимодействия с лоразепамом и алкоголем – в дозе 20 мг биластин не потенцировал их седативного воздействия на ЦНС при одновременном приеме.

Также было оценено влияние биластина 20 мг на когнитивную функцию пилотов в течение 6-часового полета на высоте 8 тыс. футов; это дало основания сделать вывод, что препарат не вызывает сонливости или нарушения производительности при выполнении задач, связанных с управлением самолетом. А следовательно, Никсар® может стать безопасной альтернативой для пилотов, страдающих АР или крапивницей. Полученные результаты могут быть применены к лечению АР у персонала, работающего на небезопасном производстве.

По мнению экспертов ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma/Аллергический ринит и его влияние на астму), благодаря фармакологическим особенностям и фармакодинамическим свойствам, эффективности и безопасности биластин отвечает критериям, рекомендованным [Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии] EAACI/ ARIA в отношении лекарственных средств, применяемых для лечения АР.

Руководитель Киевского городского аллергоцентра, доктор медицинских наук, профессор Лилия Ивановна Романюк представила в своем докладе опубликованные в прошлом году новые международные рекомендации по диагностике и лечению крапивницы.

– В 2017 году были разработаны рекомендации по определению, классификации, диагностике и лечению крапивницы. В консенсусе приняли участие EAACI, Европейское сообщество по аллергии и астме, Европейский дерматологический форум и Всемирная организация по аллергии. Разработка этих рекомендаций была крайне необходима, потому что частота хронической крапивницы (ХК) продолжает стремительно расти, сталкиваются с ней врачи разных специальностей, а лечение при этом не всегда бывает эффективным. При этом влияние ХК на жизнь пациента оказывается значительно шире и тяжелее внешних проявлений на коже. Это тревожные и депрессивные состояния, проблемы со сном, снижение качества жизни и работоспособности.

С учетом новых рекомендаций классификация крапивницы основана на ее продолжительности и релевантности провоцирующих факторов, поскольку спектр клинических проявлений очень широк, а у одного и того же пациента может наблюдаться сочетание двух и более подтипов. Итак, крапивница бывает (в зависимости от продолжительности и наличия провоцирующего фактора):

  • острой – продолжительность ≤6 недель;
  • хронической – >6 недель;
  • спонтанной – провоцирующий фактор не определен;
  • индуцированной – провоцирующий фактор определен (холод, тепло, механическое или химическое воздействие и т. д.).

Диагностический алгоритм ХК построен на принципиальных отличиях между волдырями и ангиоотеком (рис. 2).

Для определения активности спонтанной ХК используется индекс активности крапивницы (urticarial activity score 7 – UAS7).

В течение недели проводится ежедневная балльная оценка волдырей и зуда (их наличие и выраженность), после чего баллы суммируют.

Базовые принципы ведения пациентов с ХК

  • Лечить болезнь до полного исчезновения симптомов.
  • Выявить и устранить причины; избегать провоцирующих факторов; индуцировать толерантность и/или предотвратить высвобождение и влияние медиаторов тучных клеток.
  • Лечение должно длиться ровно столько, сколько необходимо до полного выздоровления пациента, но по возможности как можно меньше.

Алгоритм лечения ХК

Рекомендации по лечению крапивницы более чем в 90% консенсусов имеют лишь незначительные отличия.

  • Первая линия терапии – ​Н1-АГП 2-го поколения.
  • У пациентов без ответа на однократную дозу Н1-АГП 2-го поколения ее можно увеличить вплоть до 4-кратного уровня.
  • При отсутствии ответа на увеличенную дозу Н1-АГП 2-го поколения рекомендуется добавить омализумаб (3-я линия терапии). Препарат эффективен и безопасен. Рекомендуемая доза – ​300 мг каждые 4 недели.
  • К 3-й линии терапии относится добавление циклоспорина А к Н1-АГП 2-го поколения в случае рефрактерности к высоким дозам АГП и омализумабу. Препарат эффективен, но из-за побочных эффектов должен применяться только в тяжелых, рецидивирующих случаях ХК. Рекомендуемая стартовая доза 3 мг/кг/сутки.
  • В ряде случаев к АГП 2-го поколения могут быть добавлены антагонисты лейкотриеновых рецепторов (ЛТР) (монтелукаст), но не у всех пациентов. К выбору данной терапии необходимо подходить индивидуально.
  • В лечении ХК не рекомендованы длительные курсы системных глюкокортикостероидов (ГКС). Они могут рассматриваться в рамках коротких курсов лечения у пациентов с тяжелым обострением.
  • Указанный алгоритм лечения с осторожностью может быть использован для лечения детей, беременных и кормящих женщин.

Биластин (Никсар®) – ​самый современный, эффективный и безопасный АГП

Сравнительное исследование эффективности увеличенных доз неседативных АГП у пациентов с ХК (биластин, левоцетиризин, дезлоратадин), показало, что только биластин при 4-кратном увеличении дозировки продемонстрировал повышение эффективности на 60%, тогда как у двух других препаратов – ​чуть более чем на 20% (Sanchez-Borges M. et al.).

Другое перекрестное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, в котором сравнивалась эффективность биластина, дезлоратадина и рупатадина в отношении гистамин-индуцированной крапивницы, также продемонстрировало преимущества биластина. Никсар® способствовал наибольшему уменьшению площади волдыря и значительному уменьшению зуда по сравнению с другими препаратами и начинал действовать уже через час (Antonijoan R. et al.).

По данным исследования Martin K. Church, биластин в дозе 20 мг и цетиризин в дозе 10 мг продемонстрировали сопоставимую эффективность в отношении уменьшения вызванных гистамином волдырей и эритемы, однако скорость развития эффекта была выше в группе биластина.

K. Krause и соавт. в своем исследовании показали, что биластин был эффективен в уменьшении симптомов у пациентов с контактной холодовой крапивницей. А повышение эффективности биластина с увеличением дозы до 4-кратного уровня не сопровождалось выраженными нежелательными явлениями.

Длительное лечение биластином 20 мг 1  раз в день в течение 52 нед безопасно и хорошо переносится у пациентов с хронической идиопатической крапивницей (ХИК) или зудом, связанным с кожными заболеваниями. Биластин улучшал симптомы ­заболевания обоих состояний на ранней стадии терапии, и этот результат поддерживался на протяжении всего лечения.

В сравнении с опубликованными данными по другим АГП 1-го и 2-го поколений биластин в дозе 20 мг демонстрирует наименьшую способность связываться с церебральными Н1-рецепторами (по данным ПЭТ). Это говорит о том, что биластин является неседативным препаратом и не приводит к нарушению когнитивных и психомоторных функций. Кроме этого у него отсутствует кардиотоксический эффект, препарат также может быть использован у пожилых больных и/или у пациентов с нарушениями функции печени и почек без коррекции дозы.

Никсар® не продемонстрировал потенцирования депрессантного воздействия алкоголя и лоразепама на ЦНС.
Н1-АГП 2-го поколения рекомендуется в качестве 1-й линии терапии!

Заслуживающую внимания информацию об инновационном препарате биластин (Никсар®) и его роли в лечении АР и ХК сообщил профессор медицинского факультета Университета г. Кельна Ralph Mоsges (Германия).

– Одной из важнейших медицинских проблем является сегодня низкая обеспеченность населения квалифицированными аллергологами при высокой распространенности АЗ – ​с 1970 года их частота возросла вдвое. Так, по данным различных исследований, чувствительность по меньшей мере к одному ингаляционному аллергену превышает 50% в общей популяции. Наиболее высокая сенситизация отмечается к пылевым клещам (в Сингапуре достигает 80% среди населения), и это доминирующая причина АЗ дыхательных путей у городских жителей. В Европе каждый 4-й ребенок страдает той или иной формой аллергии. И если частота встречаемости экземы прогрессивно снижается c возрастом, то уровень заболеваемости АР остается практически неизменным, и это состояние сопровождает пациента всю его дальнейшую жизнь.

Несмотря на то что АР не относится к тяжелым заболеваниям, он значимо снижает качество жизни пациентов, негативно влияя на повседневную активность, профессиональную деятельность, учебу, сон. АР становится причиной головных болей, нервного ­раздражения, снижения концентрации и хронической усталости. Кроме этого была отмечена связь между АР и повышенным риском развития эректильной дисфункции у мужчин. ­Поэтому АР стоит рассматривать как системное заболевание и назначать соответствующую системную терапию с высоким профилем эффективности и безопасности.

АР – ​это хроническое респираторное заболевание, которое характеризуется наличием глазных и/или назальных симптомов. Согласно последним рекомендациям ARIA АР классифицируют как интермиттирующий и персистирующий, с легкой, среднетяжелой и тяжелой выраженностью симптомов.

В зависимости от типа АР и степени тяжести могут быть использованы разные группы препаратов: деконгестанты, кромоны, ингибиторы ЛТР, ГКС и, безусловно, АГП, которые являются 1-й линией терапии всех форм АР согласно рекомендациям ARIA. И при их эффективности они должны быть использованы в качестве монотерапии длительно.

Биластин – ​новый АГП или лучший из них?

Согласно результатам различных исследований биластин in vitro и in vivo показал свою высокую эффективность и безопасность, а также преимущество перед другими АГП, поэтому по праву может считаться лучшим из них.

In vitro: высокая избирательная тропность к Н1-рецепторам, антигистаминная и противовоспалительная активность, отсутствие аффинности к другим гистаминовым рецепторам или их подтипам.

In vivo: подавляет синтез гистамина, действует на уровне Н1-рецепторов, демонстрирует выраженный противоаллергический эффект, который влияет на все проявления аллергии.

Оптимальная доза биластина – ​20 мг/сут, что было показано в сравнительном исследовании с различными дозами препарата у пациентов с АР и ХИК.

P. Kuna и соавт. (2009) сравнивали эффективность и безопасность биластина 20 мг/сут и цетиризина 10 мг/сут у больных с САР. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании принимали участие почти 700  пациентов в возрасте от 12 до 70 лет.

Эффективность биластина и цетиризина оказалась сопоставимой и значительно превышала таковую плацебо. Однако, с точки зрения безопасности, биластин имел преимущества – ​на его фоне частота таких побочных эффектов, как сонливость и усталость, была достоверно ниже, чем при использовании цетиризина.

Более быстрое и продолжительное действие биластина по сравнению с другими АГП было продемонстрировано в многоцентровом ­рандомизированном двойном слепом ­исследовании F. Horak и соавт. (2010) с участием 75 пациентов с САР. Его обострение было спровоцировано искусственно: больные подвергались действию аллергена в течение 6 ч в 1-й день и в течение 4 ч во 2-й день.

Оценивалась эффективность биластина 20 мг, цетиризина 10 мг и ­фексофенадина 120 мг, которые были назначены однократно спустя 2 ч от начала провокации. Назальные симптомы оценивались по шкале TSS (Total Score Symptomes) у всех пациентов в 1-й и во 2-й день.

Биластин был эффективен уже спустя час, и его действие продолжалось более 26  часов. По этим критериям биластин и цетиризин отличались несущественно, а фексофенадин значительно уступал в эффективности.

Аналогичные результаты были получены К.  Hashiguchi и соавт., оценивавшими терапевтическую эффективность биластина 20 мг и фексофенадина 60 мг у пациентов с АР, спровоцированным пыльцой японского кедра. По результатам исследования эффективность биластина была выше таковой фексофенадина, начинал он действовать раньше, а результат сохранялся дольше 24 часов.

Термином «крапивница» обозначают несколько состояний: уртикарии, острую крапивницу, ХИК и уртикарный васкулит, проявляющийся спонтанными волдырями и/или ангионевротическим отеком (рис.2).

Согласно рекомендациям большинства консенсусов (EAACI/GA2LEN/EDF/WAO) при лечении крапивницы следует избегать воздействия аллергических факторов и использовать в качестве 1-й линии терапии АГП 2-го поколения. При их неэффективности допускается даже 4-кратное увеличение дозы. Резистентность к АГП предусматривает применение омализумаба, циклоспорина А или монтелукаста в качестве 3-й линии терапии. При наличии выраженных симптомов могут быть назначены ГКС коротким курсом.

Важно, что повышение дозы АГП более эффективны по сравнению с комбинацией нескольких АГП в стандартных дозах. Так, результативность биластина увеличивается на 60%. Это максимальный результат по сравнению с другими препаратами этой группы.

С учетом того, что лечение АР и крапивницы обычно длится достаточно долго, важна не только эффективность терапии, но и ее безопасность. В отличие от подавляющего большинства АГП, которые метаболизируются в печени, биластин выводится в неизмененном виде с калом (67%) и мочой (33%), что делает его абсолютно безопасным.

Был проведен также целый ряд исследований оценки безопасности биластина, и в первую очередь его седативного действия.

Так, прием биластина в дозах 20, 40 и 80 мг в течение 7 дней в сравнении с гидроксизином 25 мг и плацебо показал, что наименьшее влияние на когнитивные функции оказывал биластин 20 мг и 40 мг. То есть даже в высоких дозах биластин не оказывает седативного эффекта, не влияет на психомоторные функции и скорость реакции у водителей и пилотов. Препарат не взаимодействует с алкоголем и лоразепамом, не усиливает их угнетающего действия на ЦНС при одновременном приеме.

Отсутствие седативного эффекта объясняется тем, что биластин не связывается с Н1-рецепторами в головном мозге, по сравнению, например, с гидроксизином, который оккупирует порядка 50% Н1-рецепторов ЦНС. Это было доказано в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с применением ПЭТ.

Все отмеченные особенности делают биластин лучшим АГП с высоким профилем эффективности и безопасности.

Никсар® – ​это идеальный АГП, обладающий целым рядом преимуществ

  • Отсутствие седативного эффекта.
  • Быстрое и продолжительное действие.
  • Побочные эффекты на уровне плацебо.
  • Отсутствие клинически значимого удлинения интервала QTc или других сердечно-сосудистых эффектов.
  • Отсутствие метаболизма через CYP450 и значимого взаимодействия с другими препаратами.
  • Возможность применения у пациентов пожилого возраста, больных с нарушениями функции печени или почек без корректировки дозы.
  • Возможность применения у пациентов, работающих на опасных производствах.

Никсар® рекомендуется в качестве 1-й линии терапии для длительного, эффективного и безопасного лечения АР и крапивницы.

Подготовила Ирина Чумак

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 2 (43), травень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Алергія та імунологія

10.07.2018 Алергія та імунологія Современные достижения аллергологии и иммунологии

В этом году аллергологический конгресс был посвящен 50-летию создания аллергологической службы в Днепропетровской области. Первый день работы конференции ознаменовался торжественным открытием регионального аллергологического центра, 18 и 19 апреля в рамках научной программы свои доклады представили ведущие украинские аллергологи и европейские эксперты. Обзор некоторых выступлений мы приводим ниже....

09.07.2018 Алергія та імунологія Бар’єрна дисфункція при шкірних формах алергії

Шкіра покриває всю поверхню тіла людини, захищаючи її від різноманітних зовнішніх впливів. Порушення епідермального бар’єра призводить до посилення проникнення крізь нього антигенів довкілля та створює умови для розвитку запалення. ...

09.07.2018 Алергія та імунологія Эволюция современной аллергологии

Можно считать, что специфическая диагностика аллергических заболеваний (АЗ) берет свое начало в 1869 г., когда английский доктор Чарльз Блэкли поцарапал кончиком гвоздя кожу предплечья и, растерев на месте царапины небольшую щепотку пыльцы злаковых трав, обнаружил появление волдыря. ...

02.07.2018 Алергія та імунологія Атопічний дерматит

Протокол призначений для: лікарів загальної практики – сімейних лікарів, лікарів-терапевтів дільничних, лікарів-педіатрів дільничних, дерматовенерологів, дитячих дерматовенерологів, алергологів, дитячих алергологів, лікарів, що провадять господарську діяльність з медичної практики як фізичні особи-підприємці, cереднього медичного персоналу, інших медичних працівників, які беруть участь у наданні первинної...