0 %

Синдром хронической усталости: патогенез и диагностика

10.07.2018

Синдром хронической усталости (СХУ) (Chronic fatigue syndrome – CFS), или миалгический энцефаломиелит, – заболевание, характеризующееся когнитивными и вегетативными расстройствами, миалгией, артралгией, головной болью, нарушением сна, который не восстановливает силы, болью в горле и лимфатических узлах, повышенной чувствительностью к шуму и свету, с длительностью симптомов как минимум 6 месяцев [1-3]. Наиболее частыми признаками СХУ являются бессонница, высокая тревожность, апатия, разнообразные фобии, быстрое утомление, склонность к рефлексии, диарея/запор, потеря мотивации и источников удовольствия, депрессия, раздражительность.

Еще в 1984 г. впервые было отмечено, что СХУ может быть отдельном заболеванием, однако только в 1988 г. Центр по контролю и профилактике заболеваний, США (Centers for Disease Control and Prevention – CDC), выделил его как самостоятельное заболевание с отдельной нозолической единицей (код МКБ 10-10D.86.9). Распространенность СХУ колеблется от 0,2 до 6,41% среди взрослого населения (60-85% из которых женщины) и составляет 1-3 случая на 1 тыс. человек, что уступает лишь сердечно-сосудистым и онкологическим патологиям [4].

Пик заболеваемости СХУ отмечается в возрасте 25-49 лет, т.  е. приходится на наибоее активный, трудоспособный период жизнедеятельности человека. Поражения при этом синдроме характерны для людей, которые занимаются интеллектуальным трудом, где наобходим высокий уровень эмоциональной нагрузки, быстрота реагирования и сообразительность.

К группе риска относятся врачи, менеджеры среднего и высшего звена, учителя, журналисты, преподаватели, студенты, диспетчеры, спасатели и др.

Диагноз СХУ ставится на основании малых (МП) и больших признаков (БП). Подтверждением этого синдрома является следующее: у пациента есть сочетание 6 МП и 2 БП или 8 МП и 2 БП, когда первых 3 МП отсутствуют либо есть всего 1 (табл. 1).

Патогенез СХУ

Причины возникновения данного синдрома до конца не изучены и носят дискуссионный характер. Предложено несколько различных теорий патогенеза СХУ: инфекционная, иммунная, эндокринная, неврологическая, психиатрическая.

1. Инфекционная, или вирусная, теория

В середине 90-х годов XX века наиболее убедительной считалась инфекционная, или вирусная, теория, которая основывалась на том, что вирусы Эпштейна-Барр (EBV), герпеса (HHV I, II, IV типов), Коксаки, гепатита С, энтеровирус, ретровирус, цитомегаловирус (CMV) могут служить ­триггерными факторами СХУ.

Последователи этой теории предполагали, что высокие титры IgG-антител, направленных против данных вирусов, отражают хроническую, активную инфекцию. Однако исследования случай-контроль выявили повышенные титры антител также и у здоровых индивидуумов через несколько лет после первоначальной инфекции.

Прямых доказательств хронической вирусной репликации и увеличения распространенности СХУ обнаружить не удалось. Полностью не исключается возможность существования еще не идентифицированного вируса (из группы вирусов герпеса), вызывающего СХУ.

При этом другие известные вирусы (EBV, CMV, HHV‑6 и др.) могут играть вторичную роль, реактивируясь на фоне нарушений иммунного статуса. Результаты исследований влияния различных инфекционных факторов на патофизиологию СХУ представлены в табл. 2

2. Иммунная теория

При СХУ наблюдаются количественные и функциональные нарушения иммунной системы.

Отмечены повышение уровней эндорфина, интерлейкинов‑1, 2, 6, интерферона, фактора некроза опухоли (TNF) и снижение уровня IgG [24]. Обнаружено нарушение функции Т-лимфоцитов в виде уменьшения ответа на стимуляцию митогенами in vitro и снижение цитологической активности естественных киллеров [25].

В случае длительной персистенции в организме вируса Эпштейна-Барр происходит продуцирование фермента дезоксиуридин-трифосфат-нуклеотидгидролазы (dUTPase), что способствует активации продукции TNF, IL‑1β, IL‑6, IL‑8, IL‑10. При этом наблюдается постоянное повышение температуры, снижается вес и физическая активность, что характерно для СХУ [26].

Клеточная цитотоксичность

Наиболее последовательные выводы об изменениях в компонентах иммунной системы у пациентов с СХУ сделаны из исследований функции клеток натуральных киллеров (NК-клетки). NK-клетки являются отдельным типом цитотоксических лимфоцитов и важнейшим компонентом ­врожденной иммунной системы. NK-клетки играют ключевую роль на самых ранних стадиях распознавания инфицированных вирусом клеток и отторжения трасформированных клеток. NK-клетки могут также секретировать цитокины, которые влияют на другие клетки адаптивной иммунной системы. Снижение количества и активности NK-клеток может служить подтверждением СХУ.

Снижение количества и цитотоксической активности NK-клеток in vitro (CD16+CD56+) были зарегестрированы несколькими группами исследователей у пациентов с СХУ [27-29]. Tirelli и соавт. [31] обнаружили, что, хотя и происходит снижение NK-клеток, при этом повышаются уровни маркеров адгезии (CD11b, CD11c и CD54) и CD38. Это было подтверждено и в недавней публикации Е. Brenu и соавт. [32], где ученые зафиксировали значительное уменьшение уровня CD56 NK-клеток.

У пациентов с СХУ уровни перфорина (цитотоксический белок, содержащийся в гранулах NK-клеток) увеличены в NK-клетках и снижена экспрессия гранзимов А и К (индукторы запрограммированной клеточной смерти) по сравнению с популяцией NK-клеток в контроле. Интересно, что снижение уровней гранзима и перфорина обычно связано с герпевирусными инфекциями [33].

Цитокины

В настоящее время большая роль в патогенезе СХУ отводится нарушениям в системе цитокинов. Последние, являясь медиаторами иммунной системы, не только оказывают иммунотропное действие, но и влияют на многие функции организма, участвуя в процессах кроветворения, репарации, гемостазе, деятельности эндокринной и центральной нервной систем.

Цитокины представляют собой большую категорию маленьких белков, которые играют важную роль в передаче сигналов клетками, выступают как коммуникаторы между клетками иммунной системы и служат для модуляции баланса между гуморальным и прямым клеточно-опосредованным иммунными ответами.

Дисрегуляция цитокинов наблюдается во время и/или после иммуносупрессии, особенно связанной с воспалением. Хотя провоспалительные цитокины, такие как IL‑1, TNF, интерферон тип 1, способствуют системному воспалению, антивоспалительные цитокины, к которым относятся IL‑4, IL‑10 и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), могут ингибировать синтез провоспалительных цитокинов.

В последние годы несколько исследовательских групп изучали уровни цитокинов в сыворотке и спинномозговой жидкости у пациентов с СХУ и здоровых пациентов. Выяснилось, что исследования этих групп не согласуются друг с другом [34-38]. Вероятно, это связано с отличием в выборе методологических подходов в лабораториях, выборе пациентов и контрольной группы, фазы болезни, сроках отбора образцов.

Также недостаточное внимание уделено таким важным переменным, как влияние сна, суточные вариации, действие лекарственных препаратов и др. На сегодня согласованность данных при исследовании цитокинов отсутсвует, поэтому их трудно отнести к главным причинам развития СХУ.

Аллергические проявления

Отмечено, что у большинства пациентов с СХУ заболевание сопровождается аллергическими проявлениями, включая повышенную кожную реакцию к целому ряду аллергенов и увеличение уровня циркулирующего Ig E. Механизмы данной патологии пока не выявлены.

3. Эндокринная теория

В начале 2018 г. опубликовано исследование В. Ruiz-Núñez и соавт. [30], в котором продемонстрирована связь между СХУ и параметрами щитовидной железы (ЩЖ). У 98 пациентов с СХУ (21-69 лет, 21 мужчина) и 99 пациентов кон­трольной группы (19-65 лет, 23 мужчины) измеряли параметры функционирования ЩЖ, маркеры воспаления и питание, влияющее на эти параметры. У пациентов с СХУ наблюдался нормальный уровень тиреотропного гормона (TSH), но низкие уровни свободного трийодтиронина (FT3) (разница в среднем 0,1%), общего тироксина (ТТ4) (11,9%), общего трийодтиронина (ТТ3) (12,5%), общего трийодтиронина ТТ3 (4,7%).

FT3 ниже референтного интервала был обнаружен у 16 из 98 пациентов с СХУ и у 7 из 99 пациентов контрольной группы. FT3, TT3, ТТ4 и rT3 (reverse T3) положительно коррелировал с hsCRP (высокочувствительный С-реактивный белок) у пациентов с СХУ. Дополнительные анализы показали, что у больных с СХУ был низкий уровень йода в моче и неспецифическое воспаление, что отражает симптомы пациентов с гипотиреозом. У пациентов с СХУ были относительно более высокие уровни другого гормона ЩЖ, так называемого обратного трийодтиронина. 

Это, ­по-видимому, связано с изменением выработки гормонов, когда организм превращает Т4 в rT3 вместо продуцирования Т3. Низкие уровни Т3, обнаруженные у пациентов с СХУ в сочетании с этим переключением на rT3, могут означать, что уровни Т3 сильно снижаются в тканях.

Возможно, что устранение этого гормонального дисбаланса поможет улучшить состояние пациентов с СХУ.

Лабораторные тесты

Исследования лабораторных тестов, которые бы указывали на наличие или отсутствие СХУ, имеют разнонаправленный характер. Так, например, по данным одних исследователей, у пациентов с СХУ наблюдается лейкоцитоз, а по другим – лейкопения. Это касается и таких показателей, как измение формулы крови (лимфоцитоз и лимфопения), а также повышение и снижение иммуноглобулинов классов G, A, M и D. Так как на сегодняшний день нет лабораторных тестов для подтверждения СХУ, оценки его тяжести и течения, используют рекомендуемые тесты только с целью исключения других причин усталости. Центр по контролю и профилактике заболеваний (США) предлагает минимальный набор тестов для пациентов с СХУ [40].

Рекомендуемые лабораторные тесты при СХУ:

  •  общий анализ крови и скорость оседания эритроцитов;
  •  уровни электролитов в сыворотке (калий, натрий, магний, кальций, фосфор);
  •  биохимические тесты для диагностики функционирования печени;
  •  тесты для оценки функции ЩЗ (Т3, Т4, FT3, FT4, TSH);
  •  мочевина, креатинин;
  •  С-реактивный белок;
  •  общий анализ мочи.

Нерекомендуемые лабораторные тесты при СХУ:

  •  серологические тесты (вирус Эпштейна-Барр, энтеровирусы, болезнь Лайма);
  •  рутинный анализ функционирования иммунной системы (субтипы лимфоцитов, уровни иммуноглобулинов и др.);
  •  токсины;
  •  метаболиты белков мочи.

Дополнительные исследования выполняют в том случае, когда история болезни достоверно указывет на другой диа­гноз (например аутоиммунная болезнь соединительной ткани, целлиакия) или патологию, обнаруженную при скрининговом исследовании.

Нерекомендуемые диагностические тесты должны выполняться только в контексте с надлежащим образом разработанными и одобренными с этической точки зрения клиническими исследованиями.

Активин В и СХУ

Активины идентифицированы в 1986 г. Они участвуют в биосинтезе и секреции фолликулостимулирующего гормона, регуляции менструального цикла. Имеют множество физиологических функций и играют роль в пролиферации и дифференциации клеток, апоптозе, метаболизме, гомео­стазе, иммунном ответе и эндокринной системе. Обнаружены в экстрагонадных тканях, в том числе в трофобласте и децидуальной оболочке плаценты, яичках, надпочечниках, головном и спинном мозге, передней доле гипофиза. Активины являются димерами с массой ~25 кДа, которые состоят из 2 идентичных β-субъединиц и относятся к суперсемейству белков TGF-β. Димеризуются в следующие формы: активин А (βAβA) и активин В (βBβB) [41].

В 2017 г. было опубликовано исследование В. Lidbury и соавт. [42], в котором авторы изучали потенциал активина А, активина В и их связывающего белка фоллистатина как сывороточных маркеров при СХУ. В исследование включены 45 пациентов (40 женщин и 5 мужчин в возрасте 19-66 лет) с диагнозом СХУ при продолжительности болезни от 2 до 40 лет. Группа контроля состояла из 17 здоровых ­участников (13  ­женщин и 4 мужчин в возрасте 24-60 лет).

Концентрацию активина А и активина В в сыворотке определяли использованием иммуноферментного анализа [43, 44]. Было обнаружено значительное повышение (р=0,002) уровней активина В в отличие от активина А и фоллиститатина в образцах пациентов с СХУ по сранению с контрольной группой (рис.).

Повышение уровней активина В при СХУ является уникальным по сравнению с Активином А и другими цитокинами, такими как IL‑2 IL‑4, IL‑6, IL‑10, IL‑17A, TNF, IFN-γ, которые не были статистически значимыми.

Результаты данного исследования позволяют сделать вывод о том, что у пациентов с симптомами СХУ уровни активина В в сыворотке значительно повышены по сравнению с референтными интервалами.

Выводы

  •  СХУ является достаточно распространенной патологией, развитие которой связано с санитарно-экологическими особенностями проживания населения, частыми и длительными стрессами, гиподинамией, монотонной и напряженной работой, эмоциональной и психической нагрузкой, отсутствием жизненных перспектив.
  •  Для установления диагноза СХУ врач-клиницист должен исключить инфекционные, вирусные, паразитарные заболевания, дисфункцию ЩЖ, аутоиммунные, онкологические, гематологические, неврологические, психические заболевания, отравление тяжелыми металлами, лекарственными препаратами.
  •  Диагноз СХУ подтверждается, когда исключены другие болезни и не найдены другие причины систематической усталости.
  •  При СХУ не отмечается изменений в стандартных лабораторных тестах.
  •  Одним из объективных лабораторных показателей, который применяется в последнее время для подтверждения СХУ, является исследование гормонов ЩЖ. Отмечено снижение FT3, TT3 и TT4 при нормальном TSH.
  •  Считается, что перспективным биомаркером может стать определение сывороточной концентрации активина В, который увеличивается у пациентов с СХУ.
  •  СХУ отличается доброкачественным течением и полностью обратим.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11-12 (432-433), червень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

24.03.2020 Неврологія Сучасна психосоматична практика: діагностичні критерії

У листопаді минулого року в м. Харкові відбулася науково-практична конференція «Психосоматична медицина: наука і практика – нові погляди на ефективну медичну допомогу». У рамках заходу провідні українські експерти в цій надзвичайно цікавій для лікарів практично всіх спеціальностей галузі медицини розглянули широке коло актуальних питань ведення пацієнтів із різноманітними психосоматичними розладами (ПСР)....

06.03.2020 Неврологія Помірні когнітивні порушення: точка для своєчасного втручання та запобігання деменції

Помірні когнітивні порушення (ПКП) – критична точка між нормальним старінням та деменцією. Їх прогноз включає не тільки виникнення судинної деменції, а й смерть від серцево-судинних захворювань. З метою своєчасного терапевтичного втручання та запобігання подальшому погіршенню стану слід виявляти ПКП якомога раніше (Meguro K., Dodge H.H., 2019)....

27.02.2020 Неврологія Діагностичні шкали

...

26.02.2020 Неврологія Открытое овальное окно как возможный этиологический фактор криптогенного инсульта и мигрени

По данным литературы, в 30‑40% случаев у пациентов с ишемическим инсультом не удается установить истинную причину заболевания, что клиницистами трактуется как криптогенный инсульт, т.е. неясной этиологии. Одним из этиологических факторов криптогенного инсульта является открытое овальное окно (ООО)....