0 %

Сунитиниб в онкоурологии: аспекты использования в реальной клинической практике

18.07.2018

Статья в формате PDF

Сунитиниб является стандартом лечения метастатического рака почки (РП) на протяжении 11 лет. Препарат назначают в первой линии терапии, когда пациент не получал ранее медикаментозное лечение по поводу метастатической болезни. Некоторым пациентам сунитиниб назначают в случае прогрессирования на предшествующей иммунотерапии. Несмотря на достаточно большой опыт применения этого препарата, он по-прежнему остается интересным объектом изучения для ученых и исследователей, благодаря чему расширяются показания к применению сунитиниба и модифицируются режимы терапии.

Широкое применение препарата в клинической практике дает возможность находить в современных научных базах данных много публикаций, посвященных аспектам рутинного использования сунитиниба в лечении РП. Своим опытом применения препарата недавно поделились врачи – ​онкологи и онкоурологи в рамках научно-практической конференции «Урология, андрология, нефрология – ​достижения, проблемы, пути решения», состоявшейся 24-25 мая в Харькове.

В частности, свой доклад на тему «Сутент – ​препарат для широкого круга пациентов» представил ассистент кафедры общей, детской и онкологической урологии Харьковской медицинской академии последипломного образования А.И. Зеленский.

– РП – ​заболевание, распространенность которого с каждым годом увеличивается. Так, в 2016 г. во всем мире было зарегистрировано немногим более 270 тыс новых случаев РП, в США – ​62,7 тыс (Kidney Cancer Statistics. Detailed Guide, 2016). По частоте распространенности сегодня РП занимает 13-е место среди всех злокачественных новообразований. При этом распространенность РП имеет определенные географические особенности. Так, РП наиболее часто регистрируется в странах Западной Европы, Северной Америки и в Австралии. Значительно реже заболевание встречается в Китае, Японии, Индии, а также на Африканском континенте.

Несмотря на достижения современной онкологии и онкоурологии, смертность от РП остается чрезвычайно высокой. Например, в 2008 г. в европейских странах зарегистрировано более 39 тыс летальных исходов вследствие РП (Ljungberg B., Campbell S. et al., 2011).

В Украине в 2016 г. зарегистрировано 4659 новых случаев РП. Заболеваемость на сегодня составляет ­­12,9  случая на 100 тыс населения. При этом смертность от РП – ​5,7 случая на 100 тыс населения. РП относится к возраст-ассоциированным заболеваниям, по данным Американского онкологического общества (American Cancer Society, 2016), средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составляет около 64 лет. Мужчины болеют примерно в 2 раза чаще женщин. К факторам, увеличивающим риск развития РП, относят курение, ожирение, алкогольную зависимость, артериальную гипертензию (АГ), хроническую болезнь почек и пребывание на хроническом гемодиализе, гиперхолестеринемию, гипергликемию, а также генетическую предрасположенность. Почечно-клеточный рак (ПКР) составляет примерно 90% всех злокачественных новообразований почек (Hanil C., Hotte S. et al., 2010). При этом у 25% пациентов с ПКР на момент установления диагноза обнаруживают местно-распространенный, а у 30% – ​диссеминированный процесс.

ПКР относится к гетерогенной группе заболеваний. Для различных типов новообразований характерны определенные гистологические признаки, клинические проявления и ответы на терапию. Общепринятая классификация ПКР основывается на гистологических особенностях опухолевого процесса. Наиболее распространенным вариантом ПКР является светлоклеточный рак, встречающийся в 75% случаев. Менее распространены папиллярный (тип 1 и тип 2, 10% и 5% соответственно) и хромофобный (5%) типы, а также онкоцитома (5%).

В процессе лечения ПКР необходимо стремиться к реализации принципов таргетной терапии. Последняя представляет собой эффективное воздействие на конкретную мишень, малозначимую при этом для организма. Разумеется, эффективность применяемых в широкой практике средств должна быть доказанной в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ). Таргетная терапия предполагает возможность прогнозирования эффекта от лечения, при этом назначать препарат стоит лишь тогда, когда мишень четко определена и есть четкое понимание – ​на какие конкретно патофизиологические процессы нужно ­воздействовать. Еще одной важной особенностью таргетной антинеопластической терапии является низкая токсичность, обусловленная основным механизмом действия препарата, и низкая неспецифическая токсичность.

На протяжении последних десятилетий неспецифическая иммунотерапия прочно занимала ведущие позиции в лечении метастатического РП. К настоящему времени накоплен достаточный опыт применения препаратов интерферона‑2 и интерлейкина‑2 как в монорежиме или в сочетании друг с другом, так и в комбинации с различными химио- и гормонопрепаратами. Суммарный ответ на иммунотерапию, по данным разных источников, колеблется от 10 до 20%, при этом эффект лечения нестойкий, ремиссии непродолжительные, а частота побочных реакций остается высокой. По данным ряда исследователей, иммунотерапия цитокинами также эффективна не более чем у 20% больных (Eisen Т., Christmas Т., 2007). Отсутствие действенного и безопасного метода лечения диссеминированного РП послужило причиной дальнейшего поиска новых вариантов и подходов, благодаря чему на сегодня стандартом терапии РП является применение ингибиторов ангиогенеза. Основным патогенетическим механизмом всех этих препаратов является их антиангио­генный эффект, направленный на предотвращение неоангиогенеза опухоли (Ljungberg B., Campbell S. et al., 2007). Примерно 11 лет назад для лечения метастатического РП в Украине был зарегистрирован таргетный препарат сунитиниб (Сутент®, «Пфайзер»).

Сунитиниб – ​ ингибитор тирозинкиназ, который воздействует на все известные виды рецепторов к PDGF и VEGF (VEGFRs, PDGFR-α, PDGFR-β, c-KIT и FLT‑3), участвующих в процессе роста опухоли, патологическом ангиогенезе и метастазировании. Достаточно обширный перечень фармакологических эффектов позволяет использовать сунитиниб не только в лечении распространенного и/или метастатического ПКР, но и с целью таргетной терапии гастроинтестинальных стромальных опухолей в отсутствие ответа на терапию иматинибом из-за резистентности или непереносимости, а также в случаях нерезектабельных или метастатических высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания.

Эффективность сунитиниба на сегодня доказана в ряде клинических исследований, многие из которых были масштабными и большинство – ​многоцентровыми. Наиболее крупным исследованием, подтвердившим эффективность использования таргетных препаратов у больных в различных группах прогноза, стало исследование сунитиниба с расширенными критериями включения, максимально приближенными к реальным показателям в популяции больных ПКР. В исследовании (Gore M.E., Szczylik C., Porta C. et al., 2009) принимали участие больные, не подошедшие по критериям включения в предыдущие РКИ, а также пациенты из стран, где сунитиниб еще не был одобрен для лечения ПКР. Согласно дизайну исследования включали больных с гистологически подтвержденным ПКР, предшествующей цитокиновой терапией или без нее, неблагоприятным прогнозом, в возрасте старше 65 лет, с несветлоклеточными вариантами ПКР, бессимп­томными метастазами в головном мозге и пациентов с соматическим статусом по шкале ECOG <2. Сунитиниб применяли в стандартном режиме, перорально, по 50 мг ежедневно в течение 4 нед, затем делали двухнедельный перерыв. Суммарно с июня 2005 по декабрь 2007 года в 52 странах мира в исследовании было задействовано 4564 больных, из них 1485 (33%) пациентов старше 65 лет, 321 (7%) – ​с метастазами в головном мозге, 634 (14%) пациента – ​с соматическим статусом по шкале ECOG >2 и 532 (12%) – ​с несветлоклеточными вариантами ПКР. Приблизительно 26% больных относились к группе неблагоприятного прогноза согласно критериям MSKCC.

По результатам ­исследования объективный ответ ­зарегистрировали у 17% больных, причем у 63 (1%) – ​полный и у 597 (14%) – ​частичный ответ на лечение. Стабилизацию опухолевого процесса в течение не менее 3 мес в общей популяции больных наблюдали у 45% больных. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в общей популяции исследуемых составила 10,9 мес (95% ДИ 10,3-11,2) и медиана общей выживаемости (ОВ) – ​18,4 мес (95% ДИ 17,4-19,2). В целом сунитиниб продемонстрировал эффективность во всех прогностических группах по шкале MSKCC, однако в группах пациентов старше 65 лет, с метастазами в головном мозге, промежуточного и неблагоприятного прогноза показатели ВБП и ОВ оказались ниже, чем в общей популяции больных.

К наиболее часто регистрируемым негематологическим побочным эффектам относили диарею, утомляемость, тошноту и снижение аппетита, также регистрировали гипотиреоз всех степеней тяжести (у 11% больных). К наиболее частым побочным эффектам III и IV степени тяжести относили утомляемость (9%) и тромбоцитопению (10%), астению, ладонно-подошвенный синдром и нейтропению (в каждом случае 7%), а также АГ (6%) и диарею (5%). Общая частота зарегистрированных побочных эффектов III и IV степени тяжести, по результатам исследования, составила не более 10%, большинство нежелательных явлений были обратимыми и не требовали прекращения приема сунитиниба. При необходимости их купировали снижением дозы или перерывом в приеме препарата. Причинами прекращения терапии чаще всего становились прогрессирование процесса (в 27% случаев), побочные эффекты (8%), а также отзыв согласия пациента на участие в исследовании (6%).

Таким образом, исследование, дизайн которого был максимально приближен к реальной клинической практике, продемонстрировало высокую эффективность и хороший профиль безопасности Сутента. Важным аспектом, позволяющим рекомендовать сунитиниб широкому кругу больных ПКР, является также отсутствие корреляции эффективности со стадией АГ, что было показано в исследовании 2011 г. (J Nati Cancer Inst; 2011; № 103:763-773). Ученым удалось доказать, что АГ является потенциальным индикатором эффективности сунитиниба.

В Украине также имеется значительный опыт лечения ПКР с помощью сунитиниба. Это подтверждает хотя бы недавний клинический случай.

Пациентка К., 67 лет. Диагностирован объемный процесс левой половины подковообразной почки Т 3bN1M2 с инвазией в левую почечную вену. Отмечаются множественные очаговые изменения в паренхиме подковообразной почки, метастазы головки поджелудочной железы и левого надпочечника, макрогематурия.

12.01.18 г. проведена геминефрэктомия слева с венакаватромбэктомией, адреналэктомией слева, лимфаденэктомия.

Патогистологическое заключение: «Хромофобный рак почки. В лимфоузлах и ткани надпочечника обнаруживаются метастазы хромофобного рака». Пациентке рекомендована таргетная химиотерапия: Сутент® 50 мг/сут. К настоящему времени пациенка получила уже 3 курса терапии. Переносимость хорошая, выраженных побочных эффектов, требующих коррекции дозы или отмены препарата, не отмечается. На контрольной магнитно-резонансной томографии через 4 мес от начала терапии фиксируется стабилизация опухолевого процесса, признаки прогрессирования на данный момент отсутствуют.

Таким образом, есть убедительные основания считать Сутент® эффективным препаратом с высоким уровнем безопасности для лечения ПКР. При этом клинические исследования и реальная клиническая практика доказывают возможность результативной таргетной терапии сунитинибом у широкой популяции больных метастатическим и несветлоклеточным ПКР, в том числе у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Подготовила Александра Меркулова

Напечатано при поддержке «Пфайзер  Экспорт  Би.Ви.»,   действующего через свое Представительство в Украине.

PP-SUT-UKR-0003

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 2 (13), червень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

06.05.2019 Урологія та андрологія Препарат ЕСПА-ФОЦИН при інфекціях сечових шляхів: визнаний препарат першого вибору

Інфекції сечових шляхів (ІСШ) є надзвичайно частою причиною звернення за медичною допомогою. Клінічні прояви ІСШ варіюють від асимптоматичної бактеріальної колонізації сечового міхура до виражених скарг на гарячку, озноб, різі, часті позиви та біль (Patterson T. F., Andriole V. T., 1987; Mikhail M. S., Anyaegbunam A., 1995). 80-90% ІСШ зумовлює Escherichia coli. Більш рідкісними причинами є інші грамнегативні палички (Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae), стрептококи групи В та сапрофітні стафілококи (Khawaja A. R. et al., 2015)....

03.04.2019 Урологія та андрологія Тамсулозин у лікуванні доброякісної гіперплазії передміхурової залози в рутинній клінічній практиці

З проблемою утрудненого сечовипускання й частих до нього позивів стикається більшість чоловічої популяції у віці понад 60 років. Саме ці симптоми є зазвичай першими й головними під час діагностики такого захворювання, як доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ДГПЗ)....

02.04.2019 Онкологія та гематологія Дослідження TRIBE-2: пошук оптимальної стратегії 1-ї та 2-ї ліній терапії при метастатичному колоректальному раку

Перша лінія терапії є ключовою відправною точкою для кожного пацієнта з метастатичним колоректальним раком (мКРР). Стратегічна важливість вибору схеми 1-ї лінії терапії полягає у необхідності зменшення вираженості симптомів, досягнення контролю та запобігання прогресуванню хвороби. Крім того, 1-ша лінія терапії надає унікальний шанс вилікування певної частки пацієнтів, а також дозволяє розширити вибір методів подальшого лікування, як системних, так і хірургічних і локорегіонарних....

02.04.2019 Онкологія та гематологія Комбінація атезолізумабу та наб-паклітакселу в 1-й лінії терапії при PD-L1‑позитивному метастатичному потрійному негативному раку грудної залози

Рак грудної залози (РГЗ) – ​найпоширеніше злоякісне новоутворення у жінок, щорічно в світі виявляють більше 2 млн випадків цього захворювання. Потрійний негативний РГЗ (ПН-РГЗ) становить приблизно 15% всіх випадків РГЗ і порівняно з іншими формами РГЗ частіше зустрічається у жінок віком до 50 років....