Ефективність і безпечність бозутинібу при хронічному мієлоїдному лейкозі у хронічній фазі у разі резистентності до іматинібу або його непереносимості

Стаття у форматі PDF

Дані спостереження протягом 24 місяців

Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) – ​це мієлопроліферативне захворювання, яке характеризується наявністю у проліферативних клітинах філадельфійської хромосоми (Ph). Ця мутація, що виникає внаслідок реципрокної транслокації між ділянками 9 та 22 хромосом, призводить до синтезу химерного онкобілка Bcr-Abl. Сьогодні як першу лінію терапії пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі найчастіше використовують інгібітор тирозинкінази (ІТК) ­Bcr-Abl іматиніб. На жаль, обмеженнями при застосуванні іматинібу є розвиток резистентності до нього та непереносимість препарату. ІТК другого покоління – ​дазатиніб та нілотиніб – ​виявилися ефективними у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі як перша лінія терапії, а у разі резистентності/непереносимості іматинібу – ​як друга лінія терапії. Однак у деяких пацієнтів може відзначатися резистентність або непереносимість ІТК другого покоління. Отже, у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та з резистентністю до ІТК або їх непереносимістю існує потреба в альтернативних варіантах лікування.

Бозутиніб (SKI‑606) – ​препарат для пер­орального застосування, активний інгібітор тирозинкінази Src та Abl з мінімаль­ною активністю проти рецептора тромбоцитарного фактора росту та c-KIT. Припускають, що інгібування останніх може бути пов’язане з деякими несприятливими явищами на фоні терапії іматинібом і дазатинібом. За результатами доклінічних досліджень бозутиніб продемонстрував виражене інгібування Bcr-Abl у резистентних до іматинібу клітинних лініях ХМЛ та більшості резистентних до іматинібу мутаціях Bcr-Abl кіназних доменів, за винятком T315I і V299L.

Було проведено відкрите багатоцентрове дослідження І/ІІ фази, яке складалося з 2 частин. У ньому вивчали ефективність та безпечність бозутинібу у пацієнтів з ­Ph-позитивним лейкозом. У першій частині з’ясовували можливість підвищення дози, що дало змогу визначити рекомендовану для пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі дозу бозутинібу 500 мг/добу. У другій частині оцінювали ефективність і безпечність тривалого щоденного перорального прийому бозутинібу в дозі 500 мг/добу. Загалом у другу частину дослідження були включені 288 пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та резистентністю до іматинібу (n=200) або його непереносимістю (n=88); вони отримували бозутиніб, в тому числі і пацієнти з першої частини дослідження. Середній вік учасників становив 53 роки (діапазон 18-91 років), вік 78% пацієнтів <65 років; 53% учасників дослідження були чоловічої статі. Медіана (діапазон) часу з моменту діагностики ХМЛ становила 4,0 року ­(0,1-15,1 року) у пацієнтів з резистентністю і 2,8 року (0,1-13,6 року) – ​з ­непереносимістю іматинібу. Середня тривалість лікування іматинібом становила 2,5 року (0,4-8,8 року) у разі резистентності до іматинібу і 1,5 року (<0,01-8,3 року) – ​непереносимості цього препарату (табл.).

На момент отримання даних (28 березня 2011 р. з бази даних проміжного ана­лізу) 46% пацієнтів із резистентністю до ­іматинібу та 42% пацієнтів з непереносимістю препарату все ще отримували лікування. Найбільш поширеними причинами припинення лікування були небажані явища (22%), прогресування захворювання (14%), незадовільна відповідь або її відсутність (7%) та рішення пацієнта (6%). Середня тривалість лікування бозутинібом становила 22,1 міс (0,2-60,8 міс). Медіана спостереження становила 30,5 міс ­(0,6-66,0 міс) у групі пацієнтів з резистентністю до іматинібу і 35,1 міс (0,7-58,0 міс) у пацієнтів з непереносимістю іматинібу; час від першого візиту пацієнта до збору даних когорти (первинне дослідження когорти) ≥24 міс (96 тижнів).

У дослідженні І/ІІ фази була встано­в­лена активність і переносимість пер­орального застосування бозутинібу у дозі 500 мг/добу у раніше лікованих пацієнтів з ph-позитивним лейкозом. Довготривалу гематологічну та цитогенетичну відповідь спостерігали у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі при використанні другої лінії терапії (після іматинібу) та третьої/четвертої лінії (після іматинібу та дазатинібу та/або нілотинібу). Відповідь на лікування також фіксували у фазі акселерації та бластного кризу. Найчастішими проявами токсичності ­бозутинібу були шлунково-кишкові розлади (наприклад, діарея, нудота, блю­вання та біль у животі), висипання, ­втомлюваність та пірексія. Повідомлялося ­також про розвиток гематологічної токсичності 3/4 ступеня та порушення функції печінки.

Поточний аналіз даних 2-річного ­спостереження у дослідженні І/ІІ фази щодо застосування бозутинібу у разі ­резистентності до іматинібу і його непереносимості у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі підтверджує раніше отримані відомості про клінічну активність і переносимість бозутинібу та дає можливість оцінити більш віддалені кінцеві точки. Відповідно до початкового звіту для цієї дослідницької когорти, бозутиніб продемонстрував високі показники кумулятивної великої цитогенетичної відповіді (ВЦВ) у пацієнтів з резистентністю до іматинібу (58%, у тому числі 46% – ​повна цитогенетична відповідь, ПЦВ) та його непереносимістю (61%, у тому числі 54% – ​ПЦВ). Серед хворих без базової ПЦВ 57% пацієнтів досягли ВЦВ. У раніше лікованих пацієнтів також були високими показники повної гематологічної (85%) і великої молекулярної (35%) відповіді. Незважаючи на відмінності в дизайні дослідження та популяції пацієнтів, показники відповіді у поточному дослідженні аналогічні тим, які спостерігались у дослідженнях з іншими ІТР другого покоління (дазатиніб, нілотиніб) після щонайменше 2-річного спостереження. У дослідженні ІІІ фази щодо оптимізації дози 63% пацієнтів, які отримували дазатиніб 100 мг/добу після неефективності терапії іматинібом (n=167), досягли/підтримували ВЦВ (включаючи 50% ПЦВ) і 92% пацієнтів досягли/підтримували повну гематологічну відповідь. У дослідженні ІІ фази, у якому вивчали застосування нілотинібу в дозі 800 мг/добу після неефективності терапії іматинібом (n=321), ВЦВ досягнуто у 59% пацієнтів (у тому числі ПЦВ – 44%). Порівняно з описуваним дослідженням, відповідь на введення дазатинібу та нілотинібу була отримана швидше (середній час до досягнення ВЦВ <3 міс), однак це можна пояснити особливостями графіку візитів, оскільки пацієнти із ХМЛ у хронічній фазі у поточному дослідженні мали пройти першу цитогенетичну оцінку не раніше ніж через 3 міс.

Відповідь на бозутиніб була тривалою. За оцінкою Каплана – ​Мейєра при спостереженні протягом 2 років у 72% усіх пацієнтів зберігалась повна гематологічна відповідь, у 77% – ​ВЦВ та у 82% – ​велика молекулярна відповідь; ці показники були вищими у пацієнтів із непереносимістю іматинібу (82, 88 та 91% відповідно). Тривалість відповіді на лікування бозутинібом була подібна до такої на фоні терапії дазатинібом (100 мг/добу, ВЦВ – ​87%) та нілотинібом (800 мг/добу, ВЦВ – ​77%)під час 2-річного спостереження у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі після неефективності терапії іматинібом.

Результати цього дослідження також підтверджують те, що бозутиніб має ­контрольований профіль токсичності у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі. Найбільш поширеними були транзиторні помірні шлунково-кишкові небажані явища, які виникли на початку лікування, а також ­порушення функції печінки та гемато­логічна токсичність. Загальна частота серцевих небажаних явищ, пов’язаних із введенням бозутинібу, була низькою (5%); цей висновок узгоджується з даними щодо пов’язаних з лікуванням серцевих небажаних явищ у дослідженні ІІІ фази із застосуванням бозутинібу (4%) та іматинібу (3%) у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі після ≥12 міс спостереження. Кількість повідом­лень щодо специфічних небажаних явищ збільшилася незначно порівняно з попереднім звітом, що свідчить про добре визначений профіль токсичності. Крім того, небажані явища, як правило, були керованими при одночасному застосуванні з іншими препаратами та/або модифікації дози бозутинібу, не потребували корекції лікування і рідко призводили до його припинення. Моди­фікації доз внаслідок небажаних явищ потребували 65% пацієнтів з ­резистентністю до іматинібу та 83% пацієнтів з його непереносимістю, тимчасове переривання лікування необхідне було 44 та 57% пацієнтів відповідно. Профіль безпеки бозутинібу дещо відрізняється від такого іматинібу, дазатинібу та нілотинібу у пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі, хоча спільним для всіх ІТК є часте виникнення гематологічної токсичності, а також потреба в модифікації дози з метою зменшення проявів токсичності.

На фоні терапії бозутинібом 2-річна виживаність без прогресування (ВБП) та загальна виживаність (ЗВ) становили 81 і 91% відповідно. З огляду на всі обмеження порівняльного аналізу, ці дані є подібними до таких при 2-річному спостереженні щодо терапії дазатинібом у дозі 100 мг/добу (ВБП 80%; ЗВ 91%) та нілотинібом у дозі 800 мг/добу (ВБП 64%; ЗВ 87%). Оскільки 55% пацієнтів у поточному дослідженні припинили прийом бозутинібу з моменту мінімального 2-річного спостереження, продовження терапії після дослідження може впливати на ЗВ (оцінювалась під час лікування та протягом 2-річного спостереження). Подібний вплив ­також був врахований при аналізі ЗВ у пацієнтів, які отримували дазатиніб (припинили застосування 41%) і нілотиніб (припинили застосування 61%) при мінімальному 2-річному спостереженні. Більш тривалі спостереження будуть необхідні для додаткової оцінки впливу бозутинібу на довготривалу виживаність. При прийомі бозутинібу пацієнтами молодого та старшого віку загалом спостерігалося сприятливе співвідношення користі та ризику.

Таким чином, бозутиніб продемонстрував довготривалу клінічну активність і керовану токсичність як друга лінія терапії у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі з резистентністю до іматинібу або його непереносимістю. Результати в цілому порівнянні з такими при застосуванні дазатинібу та ­нілотинібу як другої лінії терапії. Продовжується вивчення ефективності бозутинібу у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі при резистентності до іматинібу у комбінації з дазатинібом і/або нілотинібом чи їх непереносимості, а також у попередньо лікованих хворих на ХМЛ у фазі акселерації та бластного кризу.

Стаття друкується у скороченні.

Gambacorti-Passerini C., Brummendorf T.H. et al. Bosutinib efficacy and safety in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib resistance or intolerance: Minimum 24-month follow-up. Am J Hematol. 2014 Jul; 89 (7): 732-42.

Переклала з англ. Катерина Марушко

Надруковано за підтримки «Пфайзер Експорт Бі.Ві.», що діє через своє Представництво в Україні.

PP-ONC-UKR-0002

Тематичний номер «Онкологія» № 3 (54), червень-липень 2018 р.