22 жовтня, 2018
Биофлавоноиды: возможности лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций
Продолжая освещение наиболее интересных докладов, представленных в рамках XX Всеукраинской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы педиатрии», посвященной памяти члена-корреспондента НАН, АМН Украины, профессора В.М. Сидельникова, состоявшейся 19-21 сентября 2018 года в г. Харькове, в этом материале хотелось бы остановиться на рассмотрении такой актуальной темы, как лечение пациентов с острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ).
ОРВИ являются наиболее распространенными инфекционными заболеваниями, поражающими все возрастные группы населения. Среди причин временной потери трудоспособности ОРВИ занимают первое место – даже в межсезонный (межэпидемический) период от них страдает 1/6 часть населения всей планеты. В Украине ежегодно заболевают 10-14 млн человек, что составляет 20-25% от числа общей заболеваемости и 75-90% – от частоты инфекционных заболеваний.
О современных подходах к профилактике и лечению данной группы заболеваний рассказала в своем докладе заведующая кафедрой семейной медицины ФПО ГУ «Днепропетровская государственная медицинская академия МЗ Украины», доктор медицинских наук Ирина Леонидовна Высочина.
– Диагноз ОРВИ определяется как любое острое инфекционное заболевание верхних или нижних дыхательных путей, сопровождающееся развитием респираторного синдрома и общими интоксикационными проявлениями разной степени тяжести.
Во время сезонного обострения заболеваемости повторные случаи ОРВИ зачастую обусловливаются отсутствием перекрестного иммунитета не только между представителями отдельных групп, но и между отдельными сероварами в границах одного возбудителя.
Существенным также является тот факт, что эти возбудители достаточно устойчивы к воздействию факторов внешней среды. Большинству ОРВИ свойственна сезонность. Так, пик заболеваемости регистрируется в осенне-зимний, зимне-весенний периоды, а энтеровирусной инфекции – в весенне-летний сезон.
Этиологическое лечение ОРВИ должно проводиться как можно раньше. В зависимости от клинической ситуации необходимо проведение патогенетически обусловленного (к примеру, оксигенация) и/или симптоматического лечения. В соответствии с Унифицированным клиническим протоколом первичной медицинской помощи взрослым и детям «Острые респираторные инфекции», утвержденным приказом Министерства здравоохранения Украины от 16.07.2014. № 499, основными рекомендациями пациенту должны быть перечисленные ниже.
- Постельный режим на протяжении всего периода заболевания.
- Употребление большого количества жидкости.
- Прием этиотропных противовирусных лекарственных препаратов, в частности ингибиторов нейраминидазы.
- Патогенетически обусловленная и/или симптоматическая терапия:
- при лихорадке – жаропонижающие средства (кроме ацетилсалициловой кислоты);
- при сухом кашле – противокашлевые препараты;
- при влажном кашле – отхаркивающие и муколитические средства;
- при насморке – назальные деконгестанты и солевые растворы;
- пациентам с тяжелым течением заболевания – антибактериальные препараты с незамедлительной госпитализацией.
Среди всех известных сегодня противовирусных средств наиболее часто и достаточно успешно применяются ингибиторы нейраминидазы. Это объясняется тем, что генетическая структура вирусов гриппа и их нейраминидаза (фермент, входящий в основу оболочки вируса) постоянно меняются, но аминокислотная последовательность активного участка фермента остается постоянной.
Именно поэтому нейраминидаза может рассматриваться в качестве «идеальной мишени» для воздействия противовирусных препаратов.
Однако применение ингибиторов нейраминидазы сопряжено с риском развития ряда побочных эффектов, ввиду чего их назначение с целью профилактики может быть оправдано только в группах повышенного риска. Кроме того, еще одной проблемой, касающейся применения синтетических ингибиторов нейраминидазы, является рост резистентности. Так, начиная с эпидемии гриппа 2007-2008 гг. было выявлено спонтанное возникновение и распространение вирусов H1N1, резистентных к озельтамивиру (A. Meijer et al., 2009).
Не меньшую обеспокоенность вызывает необходимость постоянного мониторинга новых изолятов вируса гриппа и, соответственно, поиск новых действующих веществ.
Учитывая определенные сложности и недостатки противовирусной терапии, основанной на применении синтетических средств, сегодня активно развивается другое направление, связанное с ингибированием нейраминидазы веществами природного происхождения (Л.С. Зюзина, 2017).
В этом контексте значительный практический интерес вызывают возможности применения флавоноидов. Они представляют собой фенольные соединения растительного происхождения, генетически связанные друг с другом, но обладающие различным фармакологическим действием: противовирусным, противовоспалительным, антиоксидантным, антимутагенным и антиканцерогенным, участвуют в регуляции гормонального баланса фитоэстрогенов, метаболизма катехоламинов (антистрессовая защита), способные оказывать детоксикационное воздействие посредством связывания тяжелых металлов (кадмий, свинец).
Противовирусные свойства флавоноидов были впервые экспериментально подтверждены в конце ХХ века. Так, было показано, что практически все известные на то время флавоноиды обладают способностью подавлять активность нейраминидазы, а полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50) находится в диапазоне 0,8-56,9 мкмоль/л (H.J. Jeong et al., 2009).
Эти исследования послужили мощным стимулом к дальнейшей разработке противовирусных препаратов на основе тех флавоноидов, у которых способность ингибировать активность нейраминидазы была наиболее выражена. Связывание ряда флавоноидов с активным центром нейраминидазы вируса гриппа (конкурентное ингибирование фермента) продемонстрировано также при использовании метода молекулярного докинга (А.G. Mercader, A.B. Pomilio, 2010; T.T.H. Nguyen et al., 2014). Использование данного метода позволило выявить среди производных флавоноидов наиболее перспективные для дальнейшей разработки молекулы ингибиторов нейраминидазы (S.J. Lu, F.C. Chong, 2012).
Ключевая характеристика флавоноидов – «полимишеневый» механизм действия, который открывает перспективы их широкого применения не только при гриппе, но и при других вирусных инфекциях. Представляется крайне желательным, чтобы разрабатывающиеся новые противовирусные препараты обладали бы способностью не только ингибировать нейраминидазу, но и воздействовать на другие критически важные мишени (F. Hayden, 2009).
В научных исследованиях противовирусного действия флавоноидов продемонстрировано, что кверцетин не только обладает ингибирующим воздействием в отношении нейраминидазы, но и связывается с гемагглютинином вируса и препятствует прикреплению вируса к клетке и проникновению в нее, а также гемолизу, опосредованному гемагглютинином (W. Wu et al., 2015).
Отдельным пунктом следует рассмотреть характеристики биофлавоноидов, выделенных из этанольного экстракта дикорастущих злаков вейника наземного (Calamagrostis epigejos) и щучки дернистой (Deschampsia cespitosa) – Протефлазид®. Отличительными свойствами этих веществ, представляющих собой комплекс соединений гликозидных флавонов, является их химическая чистота – 93,8%. Механизм прямого противовирусного действия биофлавоноидов препарата Протефлазид® заключается в подавлении синтеза вирус-специфических ферментов – ДНК- и РНК-полимераз, тимидинкиназы и обратной транскриптазы, нейраминидазы вируса гриппа и индукции синтеза эндогенного интерферона (С.Л. Рыбалко, 2010).
Как было продемонстрировано в исследованиях in vivo и in vitro на модели гриппозной инфекции перевиваемых клеток Мадин-Дарби почек собак (MDCK), проведенных на базе ГУ «Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского НАМН Украины», Протефлазид® характеризуется:
- эффективным угнетением репродукции вируса гриппа;
- снижением титра вируса не менее чем на 2 IgID50 при дозе 0,045 мкг/мл при профилактическом (обработка препаратом до заражения вирусом) и терапевтическом режиме применения;
- высоким значением химиотерапевтического индекса благодаря низкой токсичности препарата;
- качественным противовирусным эффектом как при профилактическом (за 24 ч до инфицирования), так и при терапевтическом применении (спустя 24 ч после инфицирования).
При этом, как показали результаты исследования на мышах, эффективные защитные дозы от летальной гриппозной инфекции составили 4,8 мкг/кг при профилактическом и 9,6 мкг/л при терапевтическом применении.
Установлено, что биофлавоноиды злаков экстракта Протефлазид® в концентрации 4,8 мкг/мл способны полностью ингибировать нейраминидазную активность вируса гриппа А (H1N1). При этом эффективность противовирусного действия совокупности биофлавоноидов злаков Calamagrostis epigejos и Deschampsia cespitosa сопоставима с антинейраминидазной активностью озельтамивира (С.Л. Рыбалко, 2010). Кроме того, апоптозмодулирующее действие препарата Протефлазид® способствует элиминации пораженных вирусом клеток и первичной профилактике возникновения хронических заболеваний на фоне латентных вирусных инфекций.
Для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа у детей следует рассмотреть возможность применения противовирусного препарата на основе экстракта Протефлазид® в форме сиропа – Иммунофлазид®. Флавоноиды, входящие в его состав, также подавляют репликацию ДНК- и РНК-вирусов, в том числе вирусов гриппа и ОРВИ, как in vivo, так и in vitro.
Механизм противовирусного действия препарата также заключается в ингибировании вирус-специфических ферментов ДНК- и РНК-полимераз, тимидинкиназы и обратной транскриптазы; антигриппозного действия – в подавлении нейраминидазной активности, индукции синтеза эндогенных α- и γ-интерферонов.
К важнейшим свойствам препарата Протефлазид® следует отнести его доказанное воздействие на пандемические штаммы вируса гриппа. Так, в ходе проведенного на базе Научно-исследовательского института гриппа (г. Санкт-Петербург) экспериментального исследования (О.И. Киселев, 2010) на модели гриппозной пневмонии у животных было показано, что препарат в 250 раз снижает инфекционный титр пандемического вируса гриппа А (H1N1/Калифорния) в ткани легких инфицированных животных.
Что же касается препарата Иммунофлазид®, то в клинических исследованиях было доказано, что в условиях его длительного ежедневного применения не происходит угнетение активности образования ИФН-α и -γ, благодаря чему нормализуется иммунный статус пациента. Кроме того, Иммунофлазид® защищает слизистые оболочки верхних дыхательных путей, нормализуя показатели местного иммунитета – лактоферрин, секреторный иммуноглобулин А (slgA) и лизоцим. Установлено, что на фоне лечения препаратом Иммунофлазид® происходит повышение активности антиоксидантной системы, в частности в клетках слизистой оболочки ротовой полости у детей раннего возраста (О.Є. Абатуров, І.Л. Височина, 2016).
Анализ результатов 12 клинических исследований (с участием более 800 детей) с целью определения эффективности и безопасности применения препарата Иммунофлазид® в педиатрической практике был проведен коллективом авторов (Г.В. Бекетова и соавт.) из Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, Национального медицинского университета имени О.О. Богомольца и Государственного агентства по вопросам науки, инноваций и информатизации в 2014 г.
Результаты аналитического обзора подтвердили, что препарат Иммунофлазид® в обычных терапевтических дозах оказывает прямое противовирусное действие и имеет иммуномодулирующий эффект, уменьшает уровень провоспалительных цитокинов, стимулирует Т-хелперную активность, повышает уровень неспецифической защиты, угнетает развитие оксидативного стресса.
Флавоноиды экстракта Протефлазид® способны повышать устойчивость клеток к свободнорадикальному стрессу, который в определенной степени предопределяет течение заболевания и тяжесть развития инфекций респираторного тракта с точки зрения развития молекулярных механизмов ОРВИ.
Также следует отметить, что анализ 30 клинических исследований относительно применения флавоноидов биологически активных веществ экстракта Протефлазид® при различных вирусных и вирусно-бактериальных заболеваниях у 2699 детей свидетельствовал о его высоком профиле эффективности и безопасности (С.А. Крамарев и соавт., 2014).
В нашем собственном исследовании эффективности препарата Протефлазид® в качестве основного средства профилактики ОРЗ, проведенном на базе ФПО ГУ «Днепропетровская государственная медицинская академия МЗ Украины», приняли участие 78 детей в возрасте 7-17 лет (средний возраст – 12,1±0,3 года).
Эффективность профилактики флавоноид-содержащим препаратом Протефлазид® у детей составила в среднем 82% за счет уменьшения кратности случаев ОРЗ в 1,2-1,5 раза. Длительность течения заболевания уменьшилась на 1,8-2,2 дня. Наряду со снижением частоты случаев ОРЗ у детей школьного возраста было зарегистрировано уменьшение количества случаев осложненного течения ОРЗ на 30%. У 50% детей, заболевших в эпидемический сезон, ОРВИ протекала в легкой степени.
Таким образом, исходя из нашего личного опыта и данных исследований на базе ГУ «Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского НАМН Украины» и Института экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины можно утверждать, что в Украине сегодня существует свой, отечественный, препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.
На основании опубликованных в научной литературе результатов доклинических и клинических исследований по оценке эффективности и безопасности препарат Протефлазид® и созданный на его основе сироп Иммунофлазид® могут быть уверенно рекомендованы к применению с целью контроля сезонных эпидемий гриппа и ОРВИ, а также в качестве средств этиопатогенетической терапии и профилактики у пациентов любого возраста (С.Л. Рыбалко и соавт., 2018).
Подготовил Антон Вовчек