Биофлавоноиды: возможности лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций

22.10.2018

Статья в формате PDF

назад до змісту

Продолжая освещение наиболее интересных докладов, представленных в рамках XX Всеукраинской ­научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы педиатрии», посвященной памяти члена-корреспондента НАН, АМН Украины, профессора В.М. Сидельникова, состоявшейся 19-21 сентября 2018 года в г. Харькове, в этом материале хотелось бы остановиться на рассмотрении такой актуальной темы, как лечение пациентов с острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ).

ОРВИ являются наиболее распространенными инфекционными заболеваниями, поражающими все возрастные группы населения. Среди причин временной потери трудоспособности ОРВИ занимают первое место – ​даже в межсезонный (межэпидемический) период от них страдает 1/6 часть населения всей планеты. В Украине ежегодно заболевают 10-14 млн человек, что составляет 20-25% от числа общей заболеваемости и 75-90% – ​от частоты инфекционных заболеваний.

О современных подходах к профилактике и лечению данной группы заболеваний рассказала в своем докладе ­заведующая кафедрой семейной медицины ФПО ГУ «Днепро­петровская государственная медицинская академия МЗ Украины», доктор медицинских наук Ирина Леонидовна Высочина.

– Диагноз ОРВИ определяется как любое острое инфекционное заболевание верхних или нижних дыхательных путей, сопровождающееся развитием респираторного синдрома и общими интоксикационными проявлениями разной степени тяжести.

Во время сезонного обострения заболеваемости повторные случаи ОРВИ зачастую обусловливаются отсутствием перекрестного иммунитета не только между представителями отдельных групп, но и между отдельными сероварами в границах одного возбудителя.

Суще­ственным также является тот факт, что эти возбудители достаточно устойчивы к воздействию факторов внешней среды. Большинству ОРВИ свойственна сезонность. Так, пик заболеваемости регистрируется в осенне-зимний, зимне-весенний периоды, а энтеровирусной инфек­ции – в весенне-летний сезон.

Этиологическое лечение ОРВИ должно проводиться как можно раньше. В зависимости от клинической ситуации необходимо проведение патогенетически обусловленного (к примеру, оксигенация) и/или симптоматического лечения. В соответствии с Унифицированным  клиническим про­токолом первичной медицинской помощи взрослым и детям «Острые респираторные инфекции», утвержденным прика­зом Министерства здравоохранения Украины от 16.07.2014. № 499, основными рекомендациями пациенту дол­жны быть перечисленные ниже.

  1. Постельный режим на протяжении всего периода забо­левания.
  2. Употребление большого количества жидкости.
  3. Прием этиотропных противовирусных лекарственных препаратов, в частности ингибиторов нейраминидазы.
  4. Патогенетически обусловленная и/или симптоматичес­кая терапия:
  • при лихорадке – ​жаропонижающие средства (кроме ацетилсалициловой кислоты);
  • при сухом кашле – ​противокашлевые препараты;
  • при влажном кашле – ​отхаркивающие и муколитичес­кие средства;
  • при насморке – ​назальные деконгестанты и солевые растворы;
  • пациентам с тяжелым течением заболевания – ​антибактериальные препараты с незамедлительной госпитализацией.

Среди всех известных сегодня противовирусных средств наиболее часто и достаточно успешно применяются ингибиторы нейраминидазы. Это объясняется тем, что гене­тическая структура вирусов гриппа и их нейраминидаза (фермент, входящий в основу оболочки вируса) постоянно меняются, но аминокислотная последовательность активного участка фермента остается постоянной.

Именно поэтому нейраминидаза может рассматриваться в качестве «идеальной мишени» для воздействия противовирусных пре­паратов.
Однако применение ингибиторов нейраминидазы сопряжено с риском развития ряда побочных эффектов, ввиду чего их назначение с целью профилактики может быть оправдано только в группах повышенного риска. Кроме того, еще одной проблемой, касающейся применения синтетических ингибиторов нейраминидазы, является рост резис­тентности. Так, начиная с эпидемии гриппа 2007-2008 гг. было выявлено спонтанное возникновение и распространение вирусов H1N1, резистентных к озельтамивиру (A. Meijer et al., 2009).

Не меньшую обеспокоенность вызывает необходимость постоянного мониторинга новых изолятов вируса гриппа и, соответственно, поиск новых действующих веществ.

Учитывая определенные сложности и недостатки противовирусной терапии, основанной на применении син­те­тических средств, сегодня активно развивается другое направление, связанное с ингибированием нейраминидазы веществами природного происхождения (Л.С. Зюзина, 2017).

В этом контексте значительный практический интерес вызывают возможности применения флавоноидов. Они представляют собой фенольные ­соединения ­растительного происхождения, генетически связанные друг с другом, но обладающие различным фарма­кологическим действием: противовирусным, противо­воспалительным, антиоксидантным, антимутагенным и анти­канцерогенным, участвуют в регуляции гормонального баланса фитоэстрогенов, метаболизма катехоламинов (антистрессовая защита), способные оказывать детоксикационное воздействие посредством связывания тяжелых металлов (кадмий, свинец).

Противовирусные свойства флавоноидов были впервые экспериментально подтверждены в конце ХХ века. Так, было показано, что практически все известные на то время ­флавоноиды обладают способностью подавлять активность нейр­аминидазы, а полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50) находится в диапазоне 0,8-56,9 мкмоль/л (H.J. Jeong et al., 2009).

Эти исследования послужили мощным стимулом к дальнейшей разработке противовирусных препаратов на основе тех флавоноидов, у которых способность ингибировать активность нейраминидазы была наиболее выражена.  Связывание ряда флавоноидов с активным центром нейраминидазы вируса гриппа (конкурентное ингибирование фермента) продемонстрировано также при использовании метода молекулярного докинга (А.G. Mercader, A.B. Pomilio, 2010; T.T.H. Nguyen et al., 2014). Использование данного метода позволило выявить среди производных ­флавоноидов наиболее перспективные для дальнейшей разработки молекулы ингибиторов нейраминидазы (S.J. Lu, F.C. Chong, 2012).

Ключевая характеристика флавоноидов – ​«полимишеневый» механизм действия, который открывает перспективы их широкого применения не только при гриппе, но и при других вирусных инфекциях. Представляется крайне желательным, чтобы разрабатывающиеся новые противовирусные пре­параты обладали бы способностью не только ингибировать нейр­аминидазу, но и воздействовать на другие критически важные мишени (F. Hayden, 2009).

В научных исследованиях противовирусного действия флавоноидов продемонстрировано, что кверцетин не только обладает ингибирующим воздействием в отношении нейраминидазы, но и связывается с гемагглютинином вируса и препятствует прикреплению вируса к клетке и проникновению в нее, а также гемолизу, опосредованному гемагглютинином (W. Wu et al., 2015).

Отдельным пунктом следует рассмотреть характеристики биофлавоноидов, выделенных из этанольного экстракта дикорастущих злаков вейника наземного (Calamagrostis epigejos) и щучки дернистой (Deschampsia cespitosa) – ​Протефлазид®. Отличительными свойствами этих веществ, представляющих собой комплекс соединений гликозидных флавонов, явля­ется их химическая чистота – ​93,8%. Механизм прямого противовирусного действия биофлавоноидов препарата Протефлазид® заключается в подавлении синтеза вирус-специфических ферментов – ​ДНК- и РНК-полимераз, тимидинкиназы и обратной транскриптазы, нейраминидазы вируса гриппа и индукции синтеза эндогенного интерферона (С.Л. Рыбалко, 2010).

Как было продемонстрировано в исследованиях in vivo и in vitro на модели гриппозной инфекции перевиваемых клеток Мадин-Дарби почек собак (MDCK), проведенных на базе ГУ «Институт эпидемиологии и инфекционных ­болезней им. Л.В. Громашевского НАМН Украины», Протефлазид® характеризуется:

  • эффективным угнетением репродукции вируса гриппа;
  • снижением титра вируса не менее чем на 2 IgID50 при дозе 0,045 мкг/мл при профилактическом (обработка препаратом до заражения вирусом) и терапевтическом режиме применения; 
  • высоким значением химиотерапевтического индекса благодаря низкой токсичности препарата;
  • качественным противовирусным эффектом как при профилактическом (за 24 ч до инфицирования), так и при терапевтическом применении (спустя 24 ч после инфицирования).

При этом, как показали результаты исследования на мышах, эффективные защитные дозы от летальной гриппозной инфекции составили 4,8 мкг/кг при профилактическом и 9,6 мкг/л при терапевтическом применении.

Установлено, что биофлавоноиды злаков экстракта Протефлазид® в концентрации 4,8 мкг/мл способны полностью ингибировать нейраминидазную активность вируса гриппа А (H1N1). При этом эффективность противовирусного действия совокупности биофлавоноидов злаков Calamagrostis epigejos и Deschampsia cespitosa сопоставима с антинейраминидазной активностью озельтамивира (С.Л. Рыбалко, 2010). Кроме того, апоптозмодулирующее действие препарата Протефлазид® способствует элиминации пораженных вирусом клеток и первичной профилактике возникновения хронических заболеваний на фоне латентных вирусных инфекций.

Для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа у детей следует рассмотреть возможность применения противовирусного препарата на основе экстракта Протефлазид® в форме ­сиропа – ​Иммунофлазид®. Флавоноиды, входящие в его состав, также подавляют репликацию ДНК- и РНК-вирусов, в том числе вирусов гриппа и ОРВИ, как in vivo, так и in vitro.

Механизм противовирусного действия препарата также заключается в ингибировании вирус-специфических ферментов ДНК- и РНК-полимераз, тимидинкиназы и обратной транскриптазы; антигриппозного действия – ​в подавлении нейра­минидазной активности, индукции синтеза эндогенных α- и γ-интерферонов.

К важнейшим свойствам препарата Протефлазид® следует отнести его доказанное воздействие на пандемические штаммы вируса гриппа. Так, в ходе проведенного на базе Научно-исследовательского института гриппа (г. Санкт-Петербург) экспериментального исследования (О.И. Киселев, 2010) на модели гриппозной пневмонии у животных было показано, что препарат в 250 раз снижает инфекционный титр пандемического вируса гриппа А (H1N1/Калифорния) в ткани легких инфицированных животных.

Что же касается препарата Иммунофлазид®, то в клиничес­ких исследованиях было доказано, что в условиях его длительного ежедневного применения не происходит угнетение активности образования ИФН-α и -γ, благодаря чему ­нормализуется иммунный статус пациента. Кроме того, Иммунофлазид® защищает слизистые оболочки верхних дыхательных путей, нормализуя показатели местного иммунитета – ​лактоферрин, секреторный иммуноглобулин А (slgA) и лизоцим. Установлено, что на фоне лечения препаратом Иммунофлазид® происходит повышение активности антиоксидантной системы, в частности в клетках слизистой оболочки ротовой полости у детей раннего возраста (О.Є. Абатуров, І.Л. Височина, 2016).

Анализ результатов 12 клинических исследований (с учас­тием более 800 детей) с целью определения эффективности и безопасности применения препарата Иммунофлазид® в педиатрической практике был проведен коллективом ­авторов (Г.В. Бекетова и соавт.) из Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, Национального медицинского университета имени О.О. Богомольца и Госу­дарственного агентства по вопросам науки, инноваций и информатизации в 2014 г.

Результаты аналитического обзора подтвердили, что препарат Иммунофлазид® в обычных терапевтических дозах оказывает прямое противовирусное действие и имеет иммуномодулирующий эффект, уменьшает уровень провоспалительных цитокинов, стимулирует Т-хелперную активность, повышает уровень неспецифичес­кой защиты, угнетает развитие оксидативного стресса.

Флавоноиды экстракта Протефлазид® способны повышать устойчивость клеток к свободнорадикальному стрессу, который в определенной степени предопределяет течение заболевания и тяжесть развития инфекций респираторного тракта с точки зрения развития молекулярных механизмов ОРВИ.

Также следует отметить, что анализ 30 клинических исследований относительно применения флавоноидов биологичес­ки активных веществ экстракта Протефлазид® при различных вирусных и вирусно-бактериальных заболеваниях у 2699 детей свидетельствовал о его высоком профиле эффективности и безопасности (С.А. Крамарев и соавт., 2014).

В нашем собственном исследовании эффективности препарата Протефлазид® в качестве основного средства про­филактики ОРЗ, проведенном на базе ФПО ГУ «Днепро­петровская государственная медицинская академия МЗ Украины», приняли участие 78 детей в возрасте 7-17 лет (средний возраст – 12,1±0,3 года).

Эффективность профилактики флавоноид-содержащим препаратом Протефлазид® у детей составила в среднем 82% за счет уменьшения кратности случаев ОРЗ в 1,2-1,5 раза. Длительность течения ­заболевания уменьшилась на 1,8-2,2 дня. Наряду со сни­жением частоты случаев ОРЗ у детей школьного возраста было зарегистрировано уменьшение количества случаев ­осложненного течения ОРЗ на 30%. У 50% детей, заболевших в эпидемический сезон, ОРВИ протекала в легкой ­степени.

Таким образом, исходя из нашего личного опыта и данных исследований на базе ГУ «Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского НАМН Украины» и Института экспериментальной патологии, онкологии и ­радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины можно утвер­ждать, что в Украине сегодня существует свой, отечественный, препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.

На основании опубликованных в научной литературе ­результатов доклинических и клинических исследо­ваний по оценке эффективности и безопасности препарат Протефлазид® и созданный на его основе сироп Иммунофлазид® могут быть уверенно рекомендованы к применению с целью контроля сезонных эпидемий гриппа и ОРВИ, а также в качестве средств этиопатогенетической терапии и профилактики у пациентов любого возраста (С.Л. Рыбалко и соавт., 2018).

Подготовил Антон Вовчек

 Читайте також:  

Тематичний номер «Педіатрія» №3 (46), вересень-жовтень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Педіатрія

27.05.2020 Гастроентерологія Педіатрія Менеджмент екзокринної недостатності підшлункової залози в дітей

Екзокринна недостатність підшлункової залози (ЕНПЗ) – це стан, що характеризується зниженням секреції ферментів та/або бікарбонатів підшлунковою залозою (ПЗ), а це призводить до мальабсорбції нутрієнтів [1, 2]. Незважаючи на те що ПЗ має чималий фізіологічний резерв, зниження секреції на <10% супроводжується появою характерних симптомів: хронічної діареї, стеатореї, недостатнього набору маси тіла [3-6]. Симптоми ЕНПЗ не завжди можуть бути розпізнаними, що ускладнює діагностику патології. Негативний вплив ЕНПЗ на здоров’я та самопочуття людини зумовлений мальдигестією та мальабсорбцією макро-, мікроелементів і жиророзчинних вітамінів (ЖРВ)....

27.05.2020 Педіатрія Ключові аспекти дитячої нутриціології: оновлені алгоритми та сучасні рекомендації

16 квітня 2020 року за підтримки ВГО «Асоціація педіатрів-гастроентерологів та нутриціологів України» відбулася науково-практична конференція «Актуальні питання дитячої нутриціології», на якій було розглянуто ключові аспекти ведення дітей раннього віку з функціональними захворюваннями шлунково-кишкового тракту (ШКТ), ожирінням, алергічними реакціями та патологією печінки. Також новою та цікавою для слухачів була тема, присвячена грудному вигодовуванню в умовах пандемії коронавірусу COVID-19, адже досліджень у цьому напрямку поки що немає....

27.05.2020 Кардіологія Педіатрія Порушення ритму і провідності серця (закінчення)

Під аритмією розуміють серцевий ритм, що відрізняється від нормального синусового ритму частотою, регулярністю і джерелом, а також порушенням зв’язку або послідовності між активацією передсердь і шлуночків. Порушення ритму серця, як правило, обумовлені різними захворюваннями, але також можуть виникнути самостійно. Це пов’язане, в основному, з наявністю кола re-entry (додаткові передсердно-шлуночкові шляхи проведення, тріпотіння передсердь), а також з чутливістю клітин-водіїв ритму, які можуть знаходитися у різних відділах серця, до адренергічних впливів....

27.05.2020 Педіатрія VI академічний симпозіум з педіатрії: сучасні тенденції у лікуванні хвороб дитячого віку

4-6 березня 2020 р. у м. Трускавець за підтримки Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України, Національної медичної академії післядипломної освіти (НМАПО) імені П.Л. Шупика, Асоціації педіатрів України та м. Києва разом з ГО «Міжнародна академія медичної освіти» відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «VI академічний симпозіум з педіатрії». В рамках наукового заходу за участю вітчизняних та іноземних спікерів із Великобританії, Франції, Болгарії, Ізраїлю, Білорусі та Литви були розглянуті проблемні питання педіатрії, дитячої гастроентерології, пульмонології, алергології, неврології, нефрології, ендокринології, кардіоревматології, офтальмології та генетики....