0 %

Метаанализ эффективности и безопасности пантопразола в лечении и облегчении симптомов у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью – ​PAN-STAR

03.12.2018

Статья в формате PDF

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – ​распространенное заболевание, в основе развития которого лежит гастроэзофагеальный рефлюкс, обусловливающий появление дискомфортных симптомов или осложнений. В соответствии с определением, приведенным в Монреальском консенсусе, диагноз ГЭРБ устанавливается при наличии характерных пищеводных и внепищеводных симптомов, которые пациент расценивает как дискомфортные (независимо от их продолжительности) [1]. Распространенность заболевания в индустриально развитых странах мира составляет около 20%. К развитию ГЭРБ в равной степени предрасположены лица обоих полов. От 20 до 40% лиц испытывают связанные с гастроэзофагеальным рефлюксом симптомы как минимум ежемесячно, 12% – ​еженедельно, а 5% – ​ежедневно [1, 2]. Симптомы ГЭРБ влияют на многие аспекты жизни пациента, включая ее качество, физическое и психическое состояние, работоспособность [3]. Эпидемиологические доказательства свидетельствуют о том, что длительная персистенция симптомов ГЭРБ ассоциирована с развитием аденокарциномы пищевода [6].

Около 60% пациентов, которые обращаются за медицинской помощью к специалистам первичного звена здравоохранения по поводу тех или иных дискомфортных симптомов гастроэзофагеального рефлюкса, не имеют эндоскопически видимых повреждений слизистой оболочки пищевода, в то время как у 35% больных выявляют эрозивный рефлюкс-эзофагит (у 75% из них – ​легкий, соответствующий категориям А и В согласно Лос-Анджелесской классификации, а у 25% – ​тяжелый, соответствующий категории С или D). У 5-11% пациентов с ГЭРБ могут развиваться различные осложнения, такие как стриктура, язва пищевода либо пищевод Барретта [7]. Современное лечение ГЭРБ подразумевает назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые быстро и успешно подавляют продукцию соляной кислоты в желудке, что приводит к скорому облегчению имеющейся симптоматики и обеспечивает высокие показатели частоты заживления слизистой оболочки пищевода [8, 9].

Данный метаанализ 3 клинических исследований с анало­гичными протоколами (все они имеют одно и то же название – ​PAN-STAR, Efficacy and safety of PANtoprazole in the treatment and SympTom relief in patients with gAstRoesophageal reflux disease), далее именуемых в тексте исследованиями PAN-STAR, направлен на дальнейшую оценку особенностей применения в клинической практике ИПП пантопразола (Нольпаза®).

Цель

Первичная цель исследований PAN-STAR заключалась в определении эффективности лечения пантопразолом в дозе 40 мг и оценке влияния длительности такой терапии на контроль симптоматики у пациентов с эрозивной рефлюксной болезнью (ЭРБ) и неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ). Вторичная цель исследований заключалась в установлении влияния лечения на качество жизни пациентов с ЭРБ и НЭРБ. Также был выполнен анализ нежелательных явлений, возникавших на фоне лечения пантопразолом.

Исследования были спонсированы фармацевтической компанией KRKA. Однако KRKA не финансировала выполнение данного метаанализа.

Материал и методы

В 3 клинических исследованиях PAN-STAR, которые были положены в основу этого метаанализа, в целом приняли участие 252 взрослых пациента с ГЭРБ. Первый пациент был включен в исследование 1 ноября 2009 г., а последний – ​6 декабря 2012 г. Все исследования представляли собой многоцентровые, проспективные открытые клинические испытания IV фазы, проводившиеся в 34 медицинских центрах Польши, Словении и Российской Федерации. На протяжении 4-8 недель (в зависимости от достижения критериев излечения) пациенты принимали пантопразол в форме гастрорезистентных таблеток (Нольпаза® производства KRKA, d. d. Novo mesto, Словения) в дозе 40 мг. Разжевывание либо дробление таблеток не допускалось – ​их следовало проглатывать целиком за один час до приема пищи, запивая водой.

На момент включения в исследование всем пациентам проводилось эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ с целью верификации наличия либо отсутствия ЭРБ. Во время исследования не допускался прием пациентами любых медикаментов, которые потенциально могли повлиять на его результаты (сукральфат, мизопростол, Н2-блокаторы, другие ИПП, кетоконазол, итраконазол). При необходимости пациентам разрешалось принимать антациды. В исследование не включались пациенты со злокачественными новообразованиями пищевода или желудка, нарушением почечной функции (уровень сывороточного креатинина >300 мкмоль/л), лица с положительным результатом анализа на наличие инфекции Helicobacter pylori, пациенты с ГЭРБ, которые в течение 6 мес, предшествовавших включению в исследование, неэффективно лечились ИПП, пациенты с активной язвенной болезнью (язва желудка, двенадцатиперстной кишки) и пациенты, которые получали лечение ИПП, блокаторами Н2-рецепторов, сукральфатом или мизопростолом за 30 суток или менее до первого визита. В рамках исследования было запланировано проведение 3 визитов:

  • неделя 0 (первый визит) – ​всем пациентам выполнялась эндоскопия верхних отделов ЖКТ, в ходе которой устанавливалось наличие либо отсутствие ЭРБ. Все пациенты начинали лечение пантопразолом (Нольпаза®) в форме гастрорезистентных таблеток в дозе 40 мг/сут на протяжении 4 недель;
  • неделя 4 (второй визит) – ​оценивалось выполнение критериев излечения: отсутствие основного симптома (изжоги или регургитации) в течение последних 7 сут перед контрольным визитом или его наличие (в легкой форме) в течение не более чем 1 дня за последнюю неделю перед контрольным визитом; при этом ни один другой симптом не должен был быть более выраженным, чем в начале лечения и не должен был расцениваться как тяжелый самим пациентом. Лечение пантопразолом прекращали у всех пациентов, которые достигли данных критериев излечения. Визит с целью повторной оценки ремиссии был запланирован через 4 недели после прекращения лечения у данной группы. У всех пациентов, которые не достигли критериев излечения на данном этапе, было продолжено лечение пантопразолом в дозе 40 мг/сут в течение последующих 4 недель;
  • неделя 8 (третий визит) – ​окончание исследования. Во время этого последнего визита проводилось обследование пациентов в состоянии ремиссии, наступившей спустя 4 недели терапии, а также пациентов, получавших лечение пантопразолом в дозе 40 мг на протяжении 8 недель.

В анализ безопасности были включены данные всех 252 пациентов, в анализ эффективности – ​данные 249 пациентов (ввиду отсутствия данных о 3 пациентах). Степень тяжести симптомов оценивалась пациентами по балльной шкале от 0 до 3 баллов, где 0 означал отсутствие симптомов, 1 – ​легкие, редко возникающие симптомы; 2 – ​умеренно выраженные либо тяжелые симптомы; 3 – ​тяжелые симптомы. Общая тяжесть симптоматики оцени­валась в виде суммарной балльной оценки (по шкале от 0 до 3 баллов для каждого симптома). Качество жизни, связанное с наличием ГЭРБ, оценивалось пациентами по шкале от 1 до 10 баллов, где 1 балл означал наихудшее качество жизни (состояние, значительно снижающее способность пациента осуществлять повседневную деятельность), а 10 баллов – ​высокое качество жизни (если ГЭРБ никак не влияла на повседневную жизнь пациента).

Результаты

Характеристики пациентов

Исследуемая популяция включала 96 (38%) мужчин и 156 (62%) женщин, средний возраст которых составлял 48,7±15,8 лет. Эзофагит степени A согласно Лос-Анджелесской классификации был выявлен у 92 (37%) пациентов, степени B – ​у 41 (16%), степени C – ​у 2 (1%). У 117 (46%) больных не было обнаружено каких-либо эндоскопических изменений слизистой оболочки пищевода. Грыжа диафрагмы была обнаружена у 114 (45%) пациентов, у 135 (54%) ее не было, а в отношении 3 (1%) пациентов такие данные отсутствовали.

В исследуемой популяции отмечались следующие признаки и симптомы ГЭРБ: у 247 (98%) пациентов – ​изжога, у 213 (85%) – ​регургитация, у 80 (32%) – ​дисфагия, у 114 (45%)  – ​загрудинная боль, у 152 (60%) – ​боль в эпигастрии, у 152 (60%)  – ​отрыжка, у 95 (38%) – ​тошнота, у 57 (23%) – ​кашель, у 4 (2%)  – ​другие проявления заболевания. Ведущим симптомом считался тот, который пациент описывал как возникающий наиболее часто, наиболее дискомфортный и наиболее выраженный. При этом один пациент мог иметь 1 и более ведущих симптомов. Наиболее частым ведущим симптомом была изжога – ​ее отмечали 233 (92%) пациента, 150 (60%) пациентов в качестве ведущего симптома назвали регургитацию, 16 (6%)  – ​дисфагию, 33 (13%) – ​загрудинную боль, 65 (26%) – ​боль в эпигастрии, 50 (20%) – ​отрыжку, 11 (4%) – ​тошноту, 11 (4%) – ​кашель, а 4 (2%) пациента – ​другие признаки. На момент начала исследования у 50 (20%) пациентов имел место только один ведущий симптом, у 108 (43%) – ​два ведущих симптома, у 76 (30%) – ​три ведущих симптома, у 11 (4%) – ​четыре ведущих симптома, а у 7 (3%) – ​пять ведущих симптомов.

Оценка лечения

Пациенты, достигшие критериев излечения

Через 4 недели терапии критериям излечения соответствовали 110 (44%) пациентов из 249, а через 8 недель лечения – ​164 (66%) из 249. При исключении из анализа пациентов с неполными данными, через 4 недели критериям излечения соответствовали 110 (45%) пациентов из 246, а через 8 недель лечения – ​164 (70%) пациента из 234. У 15 пациентов не было достаточных данных, на основании которых могло быть установлено соответствие критериям излечения. Через 8 недель терапии критериев излечения достигало достоверно больше (p<0,0001) пациентов с эрозивным эзофагитом, чем пациентов с НЭРБ (рис. 1).

Суммарная балльная оценка тяжести ведущих симптомов

Согласно опросу 249 пациентов, на момент первого визита суммарная балльная оценка степени тяжести ведущих симптомов составила 4,86±2,31 (95% доверительный интервал – ​ДИ – ​4,57-5,15); во время второго визита этот показатель составил 1,11±1,45 (95% ДИ 0,92-1,29) по оценке 245 пациентов, а при третьем визите он равнялся 0,54±1,07 (95% ДИ 0,4-0,67) согласно оценке 233 пациентов. Снижение суммарной балльной оценки степени тяжести ведущих симптомов являлось статистически значимым (p<0,0001) в течение всего периода исследования, свидетельствуя о том, что пантопразол оказывал стойкое положительное влияние на тяжесть ведущих симптомов ГЭРБ на протяжении 8 недель лечения (рис. 2).

В группе пациентов в состоянии ремиссии, наступившей через 4 недели лечения (прекративших лечение через 4 недели), было продемонстрировано стойкое снижение суммарной балльной оценки тяжести ведущих симптомов при контрольном визите спустя 8 ­недель. Пациенты с ГЭРБ, получавшие терапию на протяжении 8 недель, достигали дальнейшего четкого снижения общего показателя степени тяжести ведущих симптомов через 8 недель лечения по сравнению с 4 неделями лечения (рис. 2). Суммарная балльная оценка степени тяжести ведущих симптомов в равной мере снижалась как у пациентов с ЭРБ, так и у больных НЭРБ.

Отдельные симптомы

Средняя балльная оценка степени выраженности изжоги составила:

  • 2,17±0,82 (95% ДИ 2,07-2,27) при первом визите (по оценке 249 пациентов);
  • 0,55±0,71 (95% ДИ 0,46-0,64) во время второго визита (по оценке 245 пациентов);
  • 0,26±0,54 (95% ДИ 0,19-0,33) на третьем визите (по оценке 233 пациентов).

Средняя балльная оценка степени выраженности регургитации составила:

  • 1,6±0,99 (95% ДИ 1,48-1,73) при первом визите (по оценке 249 пациентов);
  • 0,44±0,66 (95% ДИ 0,36-0,52) во время второго визита (по оценке 245 пациентов);
  • 0,26±0,57 (95% ДИ 0,18-0,33) на третьем визите (по оценке 233 пациентов).

Ослабление симптомов изжоги и регургитации было статистически значимым (p<0,0001) в течение всего периода исследования. Это свидетельствует о том, что пантопразол также оказывал стойкое положительное влияние в течение 8 недель лечения. Наряду с такими симптомами, как изжога и регургитация, во время исследований PAN-STAR у пациентов также было отмечено достоверное уменьшение выраженности дисфагии, загруднинной боли, эпигастральной боли, отрыжки, тошноты и кашля.

Суммарная балльная оценка степени тяжести симптоматики в целом

Суммарная балльная оценка степени тяжести всех симптомов составила:

  • 8±4,14 (95% ДИ 7,49-8,52) при первом визите (по оценке 249 пациентов);
  • 2,03±2,42 (95% ДИ 1,73-2,33) в ходе второго визита (по оценке 245 пациентов);
  • 1±1,8 (95% ДИ 0,76-1,23) во время третьего визита (по оценке 233 пациентов).

Снижение балльной оценки степени тяжести всех симптомов было статистически значимым (p<0,0001) в течение всего исследования. Это свидетельствует о непрерывном положительном влиянии пантопразола на выраженность всех симптомов в целом в течение 8 недель лечения (рис. 3).

В группе пациентов в состоянии ремиссии, лечение которых ­через 4 недели было прекращено, наблюдалось стойкое снижение балльной оценки степени тяжести симптоматики на контрольном визите спустя следующие 4 недели (уже без лечения). Пациенты с ГЭРБ, получавшие лечение на протяжении 8 недель, достигали четкого дальнейшего снижения суммарной балльной оценки степени тяжести симптоматики спустя 8 недель терапии по сравнению с 4 неделями лечения (рис. 3). Суммарная балльная оценка степени тяжести симптоматики в равной мере снижалась как у пациентов с ЭРБ, так и у больных НЭРБ.

Влияние лечения на качество жизни пациентов

Средняя балльная оценка качества жизни составила:

  • 4,65±2,06 (95% ДИ 4,4-4,91) при первом визите (по оценке 249 пациентов);
  • 7,61±2,01 (95% ДИ 7,36-7,86) во время второго визита (по оценке 245 пациентов);
  • 8,41±1,83 (ACI: 8,18; 8,65) на третьем визите (по оценке 234 пациентов).

Средняя балльная оценка качества жизни постепенно повышалась до окончания исследования. Увеличение было статистически значимым (p<0,0001). Это свидетельствует о том, что пантопразол оказывал стойкое положительное влияние на качество жизни пациентов в течение 8 недель лечения (рис. 4).

В группе пациентов, у которых через 4 недели лечения наступила ремиссия и лечения которых было прекра­щено, продемонстрировано стойкое повышение качества жизни на контрольном визите спустя следующие 4 недели (уже без лечения). Пациенты с ГЭРБ, получавшие лечение на протяжении 8 недель, достигали четкого дальнейшего улучшения качества жизни через 8 недель лечения по сравнению с 4 неделями лечения (рис. 4). Качество жизни спустя 4 недели в равной мере повышалось у пациентов как с ЭРБ, так и с НЭРБ. Однако через 8 недель лечения было продемонстрировано достоверное различие в улучшении качества жизни (p<0,05) пациентов с ЭРБ в сравнении с пациентами с НЭРБ (рис. 5).

Оценка безопасности

Критерием оценки безопасности служила общая частота нежелательных явлений, связанных с приемом лекарственного препарата (нежелательные реакции). В анализ безопасности были включены данные всех 252 пациентов. В целом лечение пантопразолом в дозе 40 мг хорошо переносилось. Более чем у 90% пациентов в течение всего периода исследования не отмечалось каких-либо нежелательных явлений. Нежелательные реакции, имеющие причинную связь с приемом исследуемого препарата, развились у 18 пациентов (7,1%). Наиболее частыми нежелательными реакциями являлись запор (5 пациентов, 2%), тошнота (4 пациента, 1,6%), флатуленция (3 пациента, 1,2%), гиперчувствительность (3 пациента, 1,2%) и головная боль (3 пациента, 1,2%). Лишь 4 пациента прекратили лечение после первого визита вследствие нежелательных реакций.

Обсуждение

В ходе ряда многоцентровых контролируемых рандомизированных исследований было продемонстрировано, что применение пантопразола в суточной дозе 40 мг в течение 4-8 недель является оптимальным режимом дозирования при НЭРБ и легкой/умеренной ЭРБ по сравнению с назначением Н2-блокаторов [10-14]. Эндоскопическое исследование подтвердило, что частота излечения была достоверно выше у пациентов, получавших терапию пантопразолом, по сравнению с теми, кто принимал Н2-блокаторы [10, 12, 15-19]. Пантопразол был одобрен в 2000 г. Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) США для лечения эрозивного эзофагита, ассоциированного с ГЭРБ. В настоящее время он применяется более чем в 100 различных странах мира [20].

Результаты исследований PAN-STAR подтверждают, что пантопразол в дозе 40 мг является высокоэффективным и безопасным в лечении ГЭРБ. В ходе анализа, в соответствии с исходно назначенным при рандомизации лечением (ITT-анализ), было установлено, что 44% пациентов достигали критериев излечения уже через 4 недели терапии, а еще после 4 недель лечения этот показатель увеличивался до 66%. При исключении пациентов с неполными данными 110 (45%) пациентов из 246 удовлетворяли критериям излечения через 4 недели терапии и 164 (70%) пациента из 234 – ​через 8 недель лечения. Средний показатель балльной оценки общей ­тяжести симптоматики достоверно снизился через 4 недели лечения и в дальнейшем еще в большей степени – ​через 8 недель (включая 40% пациентов в состоянии ремиссии, которые прекратили лечение пантопразолом через 4 недели терапии). Средний показатель балльной оценки тяжести симптомов на момент включения в исследование составлял 2,03 (по шкале 0-3 балла) и 1,00 – ​через 8 недель. У 98,4% пациентов, получавших пантопразол на протяжении 4 недель, отмечалось значимое облегчение ведущих симптомов – ​средний показатель балльной оценки составил 1,11 балла. Через 8 недель лечения 93,6% пациентов сообщили о снижении среднего показателя балльной оценки тяжести ведущего симптома – ​он составил 0,54 балла. Оба периода лечения (4 и 8 недель) были ассоциированы со значимым улучшением качества жизни. На фоне лечения пантопразолом в дозе 40 мг в течение 8 недель было продемонстрировано стойкое облегчение симптоматики и повышение качества жизни пациентов с ГЭРБ. Это указывает на то, что пациенты с персистирующими симптомами ГЭРБ получают преимущество от увеличения продолжительности терапии до 8 недель. В то же время у пациентов, которые достигли критериев излечения через 4 недели терапии, не было обнаружено значимого усиления симптоматики и ухудшения качества жизни через 4 недели после прекращения приема препарата. Частота полного исчезновения симптомов через 4 и 8 недель, также как и показатели улучшения качества жизни, были ниже у пациентов с НЭРБ в сравнении с пациентами с эзофагитом. В ходе нескольких других недавних исследований сообщалось об аналогичных результатах. Возможно, это свидетельствует о том, что пациенты с НЭРБ представляют собой более гетерогенную популяцию, чем пациенты с ЭРБ [30, 31].

ИПП в целом очень хорошо переносятся, их применение редко ассоциируется с нежелательными реакциями. Наиболее частыми нежелательными эффектами лечения в этой группе лекарственных средств являются головная боль, тошнота, диарея, абдоминальная боль, утомляемость и головокружение [32]. В течение 1-го года лечения пантопразолом диарея наблюдалась у 4,5% пациентов, тошнота – ​у 2,7%, рвота – ​у 2,3%, а головокружение – ​у 1,8% [33]. В ходе проведенного в Великобритании пострегистрационного мониторингового исследования с участием 11 541 пациента было продемонстрировано, что пантопразол характеризуется благоприятным профилем переносимости: возникновении нежелательных явлений сообщалось лишь у 107 пациентов. Наиболее значимыми нежелательными реакциями были диарея, тошнота, головная боль и головокружение [34]. Недавно опубликованные данные продемонстрировали, что ежедневная поддерживающая терапия пантопразолом на протяжении вплоть до 15 лет, назначенная по поводу тяжелой кислотозависимой патологии, является эффективной и хорошо переносится. Индуци­ро­ванная пантопразолом умеренная гипергастринемия не ассоциировалась с какими-либо значимыми изменениями слизистой оболочки желудка [35]. Результаты настоящего метаанализа согласуются с этими данными. Более чем у 90% пациентов не отмечалось каких-либо нежелательных явлений в течение всего периода исследования.

Выводы

Результаты метаанализа клинических исследований PAN-STAR показывают, что терапия пантопразолом в дозе 40 мг ассоциирована с купированием симптомов у большинства пациентов с ЭРБ и НЭРБ. У пациентов, не достигших полного устранения симптомов, достоверно снизилась степень их тяжести. Более того, терапия пантопразолом (Нольпаза®) в дозе 40 мг значимо улучшала качество жизни пациентов и прекрасно переносилась в течение всего периода исследования. Таким образом, результаты этого метаанализа свидетельствуют о том, что прием пантопразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки является эффективным и обоснованным с точки зрения переносимости вариантом терапии, направленной на облегчение симптоматики у пациентов с ГЭРБ.

Статья печатается в сокращении.

Список литературы находится в редакции.

Dabrowski A., Stabuc B., Lazebnik L. Meta-analysis of the efficacy and safety of pantoprazole in the treatment and symptom relief of patients with gastroesophageal reflux disease – PAN-STAR. Gastroenterology Rev 2018; 13 (1): 6-15.

Перевела с англ. Елена Терещенко

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3 (49), жовтень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

14.06.2019 Гастроентерологія Біль у животі + гарячка + кров’янисті випорожнення у 18-річного спортсмена = ? Перфорація кишки зубочисткою з пошкодженням артерії

Гарячка та біль у правому нижньому квадранті живота (ПНКЖ) виникли 20 днів тому під час поїздки на південний схід США для тренувань; наступного дня – нудота після їжі, рідкі випорожнення. Огляд у відділенні невідкладної допомоги (ВНД): пульс – 59/хв, артеріальний тиск (АТ) – 114/65 мм рт. ст., маса тіла (МТ) – 72,1 кг. Результати лабораторних тестів (РЛТ) представлені в таблиці. Комп’ютерна томографія (КТ) черевної порожнини й тазу з уведенням контрасту перорально (п/о) та внутрішньовенно (в/в) – без патологічних змін. Через 5 год спостереження пацієнта виписано без діагнозу....

12.06.2019 Гастроентерологія Гастроэнтерологическая патология в пожилом возрасте

Основной характеристикой старения является утрата физиологической стабильности, что приводит к ухудшению функциональной активности и возрастанию предрасположенности к летальному исходу. Такое изнашивание организма является основным фактором риска большинства заболеваний, включая рак, диабет, сердечно-сосудистую (СС) патологию, нейродегенеративные заболевания. ...

12.06.2019 Гастроентерологія Неалкогольна жирова хвороба печінки: практичні аспекти гепатопротекції

16-17 квітня в м. Дніпро відбулася Всеукраїнська науково-практична конференція Асоціації сімейних лікарів «Від науки до практики», присвячена актуальним питанням, досягненням і процесу реформування системи охорони здоров’я на засадах сімейної медицини. Значна увага під час проведення цього масштабного заходу була приділена важливим проблемам сучасної гепатології. Зокрема, декілька доповідей стосувалися такого поширеного серед населення всього світу захворювання, як неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП)....

03.06.2019 Гастроентерологія Возможности адеметионина в лечении хронических болезней печени

Хронические болезни печени – ​это серьезная проблема современности, решение которой требует внедрения новейших терапевтических стратегий в медицинскую практику. Возрастающая распространенность болезней печени наряду со скудной клинической картиной, высокой частотой коморбидного течения, быстрым прогрессированием и риском развития тяжелых осложнений являются настоящим вызовом для врача. Поэтому обсуждение данной проблемы в рамках научных мероприятий всегда вызывает большой интерес....