0 %

Персоніфікована медицина: Окістар Гіаль 7 у терапії респіраторної форми муковісцидозу

11.12.2018

Стаття у форматі PDF

Ще у 50-ті роки минулого сторіччя муковісцидоз (МВ) відносили до розряду «фатальних захворювань», оскільки 60% хворих на нього помирали у віці до 1 року. Сьогодні розширення знань про захворювання та спеціалізована допомога при МВ дали в результаті відчутне покращення показника виживання пацієнтів за останні десятиліття. Із впровадженням скринінгу новонароджених у багатьох європейських країнах розширюється об’єм медичної допомоги у центрах для когорти пацієнтів, котрі мають мінімальну патологію легень на час встановлення діагнозу, і тому в перспективі їх може очікувати набагато краща якість і ще більша тривалість життя, ніж це було можливим раніше.

Муковісцидоз: загальні відомості

Кістозний фіброз (муковісцидоз, МВ) – одне з найбільш поширених моногенних аутомосно-рецесивних захворювань, яке характеризується продукцією екзокринними залозами секрету підвищеної в’язкості з розвитком універсальної вторинної екзокринопатії у життєво важливих органах та системах (переважно бронхолегеневій, травній).

Природний перебіг МВ є тяжким, прогноз – ​негативним. Проте, із запровадженням спеціалізованої допомоги, середня тривалість життя хворих на МВ у розвинутих країнах постійно зростає, і чим пізніше народжуються такі хворі, тим якісніше лікування вони отримують. За прогнозом J.A. Dodge (2006), у дітей із МВ, народжених у 2000 році, очікувана середня тривалість життя становитиме 50 років.

Розвиток МВ зумовлений мутацією гена трансмембранного регуляторного білка МВ (ТРБМ). Вперше мутацію білка ТРБМ було виявлено у 1989 році; частота МВ у світі становить у середньому 1:2500 новонароджених. В Україні ця цифра досягає 1:7000, проте точну частоту МВ на сьогоднішній день не встановлено, а реальна поширеність цього тяжкого захворювання є значно більшою.

Патогенез легеневих уражень при МВ

Білок ТРБМ являє собою цАМФ-активований ­Сl-канал на апікальній поверхні епітеліальних клітин, котрий регулює зворотне всмоктування іонів Na+ і забезпечує транспортування Cl– та інших іонів. У результаті порушення транспортування іонів Cl– та збільшення зворотного всмоктування Na+ змінюється електролітний склад секрету екзокринних залоз, знижується та/або припиняється секреція рідини, підвищується в’язкість слизу. Виділення в’язкого слизу значно утруднюється, що призводить до його застою із розширенням вивідних протоків екзокринних залоз, утворенням кіст, атрофією залозистих тканин та розвитком прогресуючого фіброзу зі стійким порушенням функцій життєво важливих органів та систем.

Усі ці патологічні процеси зумовлюють розвиток основних клінічних проявів МВ: хронічний обструктивний процес у дихальних шляхах, який супроводжується рекурентною бактеріальною інфекцією, розлади системи травлення із недостатністю екзокринної функції підшлункової залози, підвищення вмісту електролітів поту тощо.

У 90% випадків якість та тривалість життя визначають ступінь ураження бронхолегеневої системи та перебіг патологічного процесу у хворих на МВ.

Постійне утворення та накопичення в’язкого бронхіального секрету призводить до вираженої обструкції дихальних шляхів, створення сприятливого середовища для розмноження патологічної мікрофлори і розвитку хронічного запалення. Прогресуюча бронхолегенева обструкція та хронічне запалення призводять до розвитку фіброзу, руйнування клітинних структур дихальної системи та формування бронхіолоектазів, бронхоектазів, ателектазів, емфіземи, наростання гіпоксемії, розвитку легеневої гіпертензії і легеневого серця. При цьому формується так зване «порочне коло»: обструкція дихальних шляхів – ​інфекція – ​хронічне запалення (рис.).

Хронічне запалення бронхолегеневої системи при МВ також має низку особливостей:

  • накопичення великої кількості активних нейтрофілів у дихальних шляхах;
  • порушення процесів апоптозу клітин із утворенням великих фрагментів ДНК та клітинних уламків, що виділяються у позаклітинний простір і додатково збільшують в’язкість мокротиння;
  • активація нетозу (утворення нейтрофільних позаклітинних пасток (НПП) зруйнованих ланцюжків ДНК), що є одним із важливих факторів збільшення в’язкості мокротиння.

Слід зауважити, що нетоз є одним із головних факторів колонізації дихальних шляхів патогенами, особливо такими, що утворюють біоплівки, які додатково утруднюють перебіг та лікування хронічного запалення при МВ. У мікробному пейзажі переважають  золотистий стафілокок, гемофільна та синьогнійна палички.

Разом із тим, дослідження останніх років також показали, що хронічне запалення дихальних шляхів виявляється навіть за відсутності інфекції, оскільки пов’язане із дисфункцією білка ТРБМ та порушенням водно-електролітного балансу. Тому для зупинки запалення, лікування і попередження загострень тяжких легеневих проявів МВ недостатньо тільки антибактеріальних препаратів, а потрібна постійна муколітична терапія гідраторами.

Підтримуюча терапія при МВ

Відповідно до стандартів і директив Європейського товариства з кістозного фіброзу (ECSF‑2014) та уніфікованого клінічного протоколу медичної допомоги при МВ, затвердженого наказом МОЗ України від 15.07.2016 № 723, хворим призначається спеціальне лікування із залученням спеціалістів мультидисциплінарної команди моніторингового супроводу медичного закладу, визначеного для надання допомоги при цій патології. Головним принципом лікування МВ є персоніфікований підхід, який включає медикаментозні та немедикаментозні методи терапії, спрямовані на попередження прогресування ураження дихальної системи, раннє виявлення та лікування загострень, збереження функції легень та інших органів і систем, подовження тривалості та покращення якості життя пацієнтів.

Метою базисної підтримуючої терапії при МВ є уповільнення прогресування патологічних процесів у дихальній системі, досягнення максимально наближеного до здорових людей способу життя пацієнта, контроль над респіраторними інфекціями та забезпечення висококалорійного адекватного харчування. Немедикаментозне лікування є важливою частиною базисної терапії МВ і скероване на дотримання режиму гідратації, постійне дренування бронхіального дерева, запобігання обструкції дихальних шляхів в’язким мокротинням: виконання пацієнтом дихальних вправ, відкашлювання, різних методів фізіотерапії, кінезіотерапїї, у тому числі із використанням спеціальних пристроїв, заняття спортом.

Медикаментозні засоби підтримуючої терапії включають у себе наступні групи препаратів: муколітики, антибіотики, протигрибкові препарати.

Муколітична терапія повинна проводитися постійно протягом життя хворого і має на меті нормалізацію реологічних властивостей мокротиння та його ефективної евакуації з дихальних шляхів. Муколітиками з доведеною ефективністю саме при МВ є ферментний препарат дорназа альфа та гіпертонічний розчин натрію хлориду 3%, 7%.

Дорназа альфа – ​фермент із протизапальною й антибактеріальною активністю, який розріджує слиз. Результати досліджень продемонстрували покращення функції легень і скорочення числа загострень МВ незалежно від тяжкості захворювання (Jones A.P. et al., 2010; Konstan M.W. et al., 2011).

Відповідно до чинного уніфікованого клінічного протоколу надання медичної допомоги при МВ, дорназа альфа призначається пацієнтам ≥5 років у комбінації зі стандартною терапією з показником ФЖЄЛ ≥40% від норми. Препарат вводиться за годину до фізіотерапії.

Для регідратації та розрідження мокротиння і покращення мукоциліарного транспортування використовується гіпертонічний розчин NaCl (7%), який вводиться безпосередньо перед проведенням фізіотерапії у вигляді інгаляцій.

Результати клінічних досліджень показали, що короткотривале застосування гіпертонічного розчину NaCl у хворих на МВ покращує реологічні властивості мокротиння (King M. et al., 1997; Wills P.J. et al., 1997), регідратацію дихальних шляхів (Tarran R. et al., 2001), мукоциліарний кліренс та легеневу функцію (Ballmann  M. et al., 2002). Довготривале застосування препарату є безпечним та ефективним, скорочує кількість легеневих загострень і покращує функцію легень у хворих на МВ (Elkins M.R. et al., 2006).

У комплексі заходів з очищення та дренування дихальних шляхів також можливе використання інших муколітиків (ацетилцистеїн, карбоцистеїн) у вигляді інгаляцій або перорально.

Застосування антибіотиків із метою контролю інфекцій при МВ має певні особливості. Інфекції при МВ можна розділити на ранні (первинний висів), такі, що перемежовуються, і хронічні. На сьогоднішній день застосовується тактика раннього призначення антибактеріальної терапії (АБТ) при первинній інфекції з використанням різних шляхів введення (пероральний, інгаляційний, довенний) та використання антибіотиків із профілактичною метою. Така тактика дозволяє попередити або затримати розвиток хронічної інфекції нижніх дихальних шляхів. Вибір препарату визначається видом і чутливістю патогенів, які виділяють із бронхіального секрету конкретного хворого. Інгаляційна АБТ із доведеною ефективністю скорочує кількість загострень, покращує функцію легень і полегшує респіраторні симптоми, тому вона є частиною підтримуючої базисної терапії. Інгаляційна АБТ призначається або у вигляді тривалої монотерапії, або із чередуванням антибіотиків. Доведено, що користь від такої терапії переважає ризик, пов’язаний із розвитком резистентності патогенів (Ryan G. et al., 2011; Mogayzel P.J. et. al., 2013).

За рекомендаціями ECSF‑2014, культивування мокротиння має включати оцінку грибків у кожного пацієнта з МВ, який не відповідає на адекватну АБТ у випадках погіршення стану. Зазвичай у мокротинні таких пацієнтів виявляють Aspergillus fumigatus, що викликають тяжке ускладнення – ​бронхолегеневий аспергільоз, та інші грибки. Лікування грибкових ускладнень включає пероральний преднізолон та протигрибкові  препарати.

Терапія загострень легеневих проявів при МВ

Відповідно до чинного уніфікованого клінічного протоколу з надання медичної допомоги при МВ, поява у хворого ознак загострення (посилення кашлю, біль у грудній клітці при кашлі, зміна характеру мокротиння, слабкість, нездужання, поява або наростання задишки тощо) потребують негайної консультації спеціалістів та/або госпіталізації у спеціалізований заклад надання медичної допомоги при МВ. Головним принципом лікування на даному етапі є індивідуальний підхід, а метою – ​зменшення тяжкості та кількості загострень, збереження функції легень та інших внутрішніх органів і систем, подовження тривалості й якості життя хворого на МВ. Специфіка захворювання з ураженням багатьох органів та систем потребує одночасного застосування декількох лікарських засобів, частина яких повинна застосовуватись пожиттєво у якості підтримуючої терапії (муколітики, препарати замісної терапії тощо), яку необхідно підсилювати під час загострень, частина – ​за потреби залежно від ступеня й характеру загострень (антибіотики, протигрибкові засоби, кортикостероїди, харчові продукти для спеціальних медичних цілей тощо).

Стандартним методом лікування інфекційних загострень патології органів дихання є довенне введення антибактеріальних препаратів, як в умовах стаціонару, так і вдома (за можливості дотримання усіх необхідних умов проведення медичних маніпуляцій та усунення побічних реакцій).

Одночасно необхідне підсилення муколітичної терапії у поєднанні з методами дренування бронхіального дерева. Вибір муколітика (гіпертонічний розчин NaCl 7%, гіпертонічний розчин NaCl 7% у поєднанні з гіалуроновою кислотою, дорназа альфа, ацетилцистеїн, карбоцистеїн тощо) залежить від поточного стану пацієнта, характеру мокротиння, ефективності та переносимості препаратів.

У чинних рекомендаціях ECSF наголошується, що при МВ дихальні шляхи є зневодненими і збільшити вологість їх поверхні можна за допомогою осмотичних агентів-гідраторів. До групи гідраторів відносять гіпертонічний розчин NaCl (3-7%). За даними систематичного огляду було показано, що цей препарат скорочує кількість легеневих загострень і покращує функцію легень (Wark P. et al., 2009).

Використання гіпертонічного розчину NaCl підтримується різними директивами та настановами з лікування кіcтозного фіброзу (Mogayzel P.J. et al., 2013). Механізм дії препарату відрізняється від такого в дорнази альфа, тому обидва засоби можуть вдало доповнювати один одного (Smith A.R. et al., 2014).

Також нещодавно було застосовано спробу удосконалення гіпертонічного розчину NaCl (7%) та підвищення його муколітичної активності за допомогою додавання гіалуронової кислоти. ­Проведено проспективне рандомізоване подвійне сліпе ­контрольоване у паралельних групах дослідження із застосуванням гідратора у комбінації із гіалуроновою кислотою порівняно зі стандартним гіпертонічним розчином натрію хлориду. Результати дослідження показали, що небулізована форма гіпертонічного розчину натрію хлориду, який містить гіалуронову кислоту, є більш ефективною і зменшує потребу у застосуванні бронходилататорів, а також суттєво знижує ризик розвитку небажаних ефектів порівняно зі стандартним гіпертонічним розчином, які можуть виникати у пацієнтів із підвищеною чутливістю до осмотичних препаратів (Furnari M.L. et al., 2012).

В Україні комбінація гіпертонічного розчину NaCl з гіалуроновою кислотою представлена новим препаратом Окістар Гіаль 7 («Юрія-Фарм», Україна), який було спеціально розроблено для хворих на МВ. Препарат випускається у вигляді стерильного розчину для інгаляційного введення у небулах по 4 мл; 1 мл розчину містить натрію хлориду 70,0 м, гіалуронату натрію 1,0 мг. Окістар Гіаль 7 проявляє виражений муколітичний ефект завдяки гіпертонічному розчину NaCl (7%), а гіалуронова кислота у складі препарату сприяє зволоженню та стимулює репаративні процеси у слизовій оболонці дихальних шляхів. Препарат не містить допоміжних речовин та барвників, тому може призначатися пацієнтам із раннього віку. Окістар Гіаль 7 застосовується у вигляді інгаляцій по 1  небулі 2 рази/ добу (або за іншою схемою, призначеною лікарем). У разі необхідності кількість інгаляцій можна збільшити до 4. Препарат можна використовувати як засіб монотерапії для розрідження мокротиння, разом із дорназою альфа для підтримуючої муколітичної терапії, а також підсилення муколітичного ефекту при лікуванні загострень у хворих на МВ.

Таким чином, персоніфікований підхід при МВ полягає у запобіганні прогресуванню ураження легень шляхом забезпечення пацієнтам постійного доступу до терапії із доведеною ефективністю, яка дозволяє підтримувати належну якість та тривалість життя кожного пацієнта незалежно від варіанта та перебігу його захворювання.

Підготувала Наталія Позднякова

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (44), жовтень 2018 р.

 

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Пульмонологія та оториноларингологія

11.09.2019 Пульмонологія та оториноларингологія Ефективність і контроль лікування гострого кашлю

Цього року в Києві відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «Складний пацієнт у практиці педіатра», присвячена 60-річчю кафедри педіатрії № 2 Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика. Форум заслухав численні доповіді провідних вітчизняних фахівців у галузі педіатрії, присвячені проблемним аспектам діагностики й лікування як поширених, так і досить рідкісних захворювань у дітей та підлітків, а також серед молоді. З огляду на нагальну потребу реалізації концепції безперервності й наступництва в наданні медичної допомоги дітям, підліткам та молоді, до участі в конференції було запрошено знаних сімейних лікарів і терапевтів....

04.09.2019 Пульмонологія та оториноларингологія Коморбідність бронхіальної астми та хронічного обструктивного захворювання легень: акцент на лікування загострення

У квітні в Києві відбулася VII Науково-практична конференція «Актуальні проблеми лікування хворих на хронічне обструктивне захворювання легень». У рамках заходу були розглянуті основні питання діагностики та лікування хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), особливу увагу приділено лікуванню його загострення. ...

04.09.2019 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Флегмонозні захворювання глотки та шиї: сучасний стан проблеми

Останніми роками спостерігається зростання частоти виникнення гнійно-запальних захворювань глотки й шиї та ускладнень у вигляді флегмон шиї в пацієнтів із запальними процесами в порожнині рота, глотці, гортані й щитоподібній залозі. Збільшується кількість хворих із тяжким перебігом флегмон шиї, що пов’язано зі збільшенням полірезистентних штамів мікроорганізмів, у тому числі умовно-патогенної флори, несприятливими умовами соціально-економічного життя. ...

04.09.2019 Пульмонологія та оториноларингологія Раціональний вибір муколітика при респіраторних інфекціях

У практиці сімейного лікаря питання вибору раціональної схеми терапії гострих респіраторних інфекцій (ГРІ) виникає щодня. В Україні щорічно на ГРІ хворіють 10-14 млн осіб, що становить 25-30% від усієї та майже 75-90% – ​від інфекційної захворюваності. Унаслідок такої високої поширеності цих захворювань у популяції, мабуть, жодний медичний захід не проходить без огляду сучасних рекомендацій щодо лікування ГРІ. ...