0 %

Т-клеточные лимфомы кожи: современный взгляд на проблему

03.01.2019

Статья в формате PDF

7-9 ноября 2018 года в г. Киеве состоялась Х научно-практическая конференция с международным участием «Современные подходы к диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний». Работу конференции открыл сателлитный симпозиум компании Takeda, в ходе которого эксперты представили современные подходы к диагностике и лечению Т-клеточных лимфом кожи. Докладчики акцентировали внимание на том, что стратегия ведения пациентов с данной патологией должна основываться на междисциплинарном подходе при активном участии в диагностическом и лечебном процессе разных специалистов: гематологов, онкологов, дерматологов, хирургов, радиологов, патоморфологов, семейных врачей и др.

Врач-дерматопатолог патоморфологической лаборатории CSD Health Care Антонина Вячеславовна Калмыкова посвя­тила свой доклад особенностям патоморфологической диагностики лимфом кожи.

– Согласно современной клас­си­фикации лимфом кожи с первич­ными кожными проявле­ниями (WHO/EORTC, 2008), разработанной Все­мирной организацией здраво­охранения совместно с Европейской организацией по изучению и лечению онкологических заболеваний, выделяют три основные типа лимфом: первичные Т/NK-клеточные лимфомы кожи (ПТКЛК), В-клеточные лимфомы кожи и гематологические неоплазии из клеток-предшественников. Клиницисты условно выделяют две формы ПТКЛК – ​индолентную и агрессивную, которые имеют разное клиническое течение, следовательно и прогноз (в первом случае 5-летняя выживаемость достигает 90%, во втором – ​не превышает 25%). К индолентным ПТКЛК относятся грибовидный микоз (ГМ) и его варианты, первичные кожные CD30+ лимфопролиферативные заболевания кожи, к агрессивным – ​синдром Сезари, γ/δ Т-клеточная лимфома и первичная кожная агрес­сив­ная эпидермальная CD8+ T-клеточная лимфома. ГМ и синдром Сезари составляют 65% от всех Т-клеточных лимфом кожи, 25% приходится на долю первичных кожных CD30+ лимфопролиферативных заболеваний и 10% – ​на другие формы ПТКЛК.

Практический алгоритм диагностики ПТКЛК состоит из общего клинического осмотра и тщательного сбора анамнеза, проведения панч- или эксцизионной биопсии (с использованием нативного образца сыпи диаметром минимум 4-6 мм), при необходимости проводят молекулярные исследования на биологическом образце ткани (определение клональности T-клеточных рецепторов). При подозрении на синдром Сезари методом проточной цитометрии определяют наличие клеток Сезари в периферической крови. Важное значение для постановки корректного диагноза имеет TNM-классифицирование и стадирование патологии. Кроме специфических методов диагностики, при ПТКЛК также используются биопсия костного мозга, анализ периферической крови, компьютерная томография органов грудной и брюшной полости. Обязательным критерием корректности данных исследований является соблюдение клинико-морфологической корреляции. Врач-патоморфолог должен владеть информацией о течении патологии, характеристиках сыпи для того, чтобы оценить целостную клиническую картину заболевания.

При верификации диагноза ПТКЛК в некоторых случаях возникают определенные трудности. Они связаны с тем, что на ранних стадиях развития некоторых индолентных лимфом отсутствуют характерные клинические и морфологические маркеры. Схожую клиническую картину имеют «клональные» дерматиты, реактивные состояния могут «симулировать» клинические проявления онкологической патологии. При изменении характера сыпи или при прогрессировании заболевания необходимо выполнить повторную биопсию. Для того чтобы избежать диагностических ошибок, оценка морфологической и клинической картины должна проводиться в комплексе.

Синдром Сезари составляет 5% от всех Т-клеточных лимфом кожи. Для заболевания характерна триада симптомов: эритродермия, генерализованная лимфаденопатия, наличие опухолевых Т-лимфоцитов в коже, лимфатических узлах, периферической крови (клеток Сезари). В неко­торых случаях клиническую картину дополняют алопеция, ониходис­трофия, пальмоплантарный гиперкератоз. Морфологически синдром Сезари проявляется диффузным, наиболее часто – неэпидерматропным инфильтратом, который состоит из атипичных лимфоцитов малого и среднего размера с характерными «церебриформными» ядрами. Наиболее часто иммунофенотип клеток опухоли – ​CD3+, CD4+, CD8- и чаще всего CD7- и CD26-.

Согласно рекомендациям WHO/EORTC минимальными диагностическими критериями синдрома Сезари являются: наличие клеток Сезари в периферической крови, определение клональной реарранжировки гена ТКР (молекулярными или цитогенетическими методами) и иммунофенотипические нарушения (CD4:CD8 > 10:1, аберрантная экспрессия пан-Т-кле­точных маркеров). Клинико-морфологическая дифференциальная диагностика синдрома Сезари проводится с ГМ.

В группу первичных кожных CD30+ лимфопролиферативных заболеваний кожи входят первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома (АКЛ), лимфоматоидный папулез (ЛП) и так называемые пограничные состояния.

В структуре всех Т-клеточных лимфом первичная кожная АКЛ составляет 12%. Для данной патологии характерно появление изъязвленных солитарных или сгруппированных узлов или опухолей (реже – ​папул), в 20% случаев наблюдается мультифокальное поражение. Часто при первичной кожной АКЛ образования могут спонтанно регрессировать с последующим рецидивированием. У 10% пациентов отмечается появление внекожных диссеминатов. Морфологичес­ки первичные кожные АКЛ включают диффузный, неэпидермотропный инфильтрат, который на 75% состоит из CD30+ клеток, морфология клеток – ​анапластическая, плеоморфная или иммунобластная, клетки имеют ядра круглой, овальной или неправильной формы, большие эозинофильные ядрышка и обильную цитоплазму. Наиболее часто иммунофенотип клеток опухоли – ​CD30+, CD4+, CD2-/+, CD5-/+, CD3-/+, CD8+ (<5%), MUM1/IRF4+, EMA-, ALK-.

ЛП – ​хроническое рецидивирующее самолимитируемое папуло-некротическое или папуло-нодулярное заболевание, которое характеризуется пролиферацией CD30+ клеток. Выделяют несколько морфологических типов ЛП, которые не отличаются по течению и прогнозу. Клинически ЛП проявляется красно-коричневыми папулами или узлами со склонностью к изъязвлению и развитию геморрагий, некроза, с высокой вероятностью их спонтанного исчезновения, что объясняет полиморфность сыпи.

Учитывая тот факт, что CD30+ клетки выявляют как при опухолевых процессах (ЛП, первичная кожная АКЛ, крупноклеточная трансформация ГМ, крупноклеточная В-клеточная лимфома кожи, Hydroa vacciniforme-подобная Т-кле­точная лимфома и др.), так и при инфекционных заболеваниях, хронических дерматозах, а также при других патологических состояниях, вызванных влиянием факторов внешней среды, для оптимизации диагностического процесса чрезвычайно важное значение имеет сотрудничество клиницистов и врачей-патоморфологов.

Доклад «Эффективность таргетных препаратов в терапии Т-клеточных лимфом кожи» представила заведующая научно-исследовательским отделением химиотерапии гемобластозов и адъювантных методов лечения Национального института рака, доктор медицинских наук, профессор Ирина Анатольевна Крячок.

– ПТКЛК – ​это гетерогенная группа редко встречающихся заболеваний (1:100 тыс. – 4,1-6,4:100 тыс. населения), которым в основном присущи признаки поражения кожи на момент диагностики. 65-75% всех первичных кожных лимфом являются Т-клеточными. Заболеваемость ПТКЛК в мире постепенно возрастает, и эта тенденция имеет возрастзависимый характер: частота заболеваемости в возрасте старше 70 лет увеличивается в 4 раза. Чаще болеют мужчины, ПТКЛК практически не встречается у детей и подростков.

Наиболее доброкачественной и распространенной Т-клеточной лимфомой кожи является ГМ, который у 2/3 пациентов диагностируется на ранних стадиях. Прогноз и лечение ГМ зависят от стадии заболевания.

Согласно рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии (ESMO, 2018) первая линия терапии при ГМ ранних стадий включает топические кортикостероиды, узковолновую фототерапию ультрафиолетом спектра В, PUVA-терапию, локальную лучевую терапию (у пациентов с небольшим количеством высыпаний) или тотальную лучевую терапию (при распространенной сыпи или при отсутствии эффекта от топической терапии). Вторая линия терапии представлена ретиноидами, интерфероном-α, вориностатом, проспидином, метотрексатом.

При ГМ поздних стадий терапия первой линии включает назначение вориностата, лучевую терапию, системную химиотерапию. В качестве второй линии терапии ГМ используются моноклональные антитела (брентуксимаб ведотин), ингибиторы гистондеацетилазы, новые препараты, а также аллогенная трансплантация костного мозга. В Украине большинство методов, которые были рекомендованы ESMO для лечения заболевания, недоступны.

Синдром Сезари относится к агрессивным формам ПТКЛК. Пятилетняя выживаемость пациентов составляет приблизительно 24%. Первичное лечение заболевания включает экстракорпоральный фотоферез, интерферон-α (более высокие дозы, чем при ГМ), метотрексат (низкие дозы). В качестве второй линии терапии синдрома Сезари применяются хлорамбуцил в сочетании с системными кортикостероидами, пегилированный липосомальный доксорубицин, ингибиторы гистондеацетилазы, гемцитабин, пентостатин, флударабин и циклофосфамид, при отсутствии эффекта стандартных режимов терапии – ​аллогенная трансплантация костного мозга.

Стратегия лечения пациентов с ГМ и синдромом Сезари зависит от стадии заболевания. При локальных формах применяется топическая терапия, при распространении патологического процесса – ​системная терапия.

Первичные кожные CD30+ лимфопролиферативные заболевания (первичная кожная АКЛ и ЛП) – вторые по частоте ПТКЛК (после ГМ), которые имеют благоприятный прогноз. Согласно рекомендациям ESMO при ЛП применяется тактика активного мониторинга. В случае прогрессирования болезни и при увеличении выраженности кожных симптомов назначаются низкие дозы метотрексата. При солитарных проявлениях первичной кожной АКЛ рекомендуется хирургическое удаление патологического очага, при мультифокальных – ​низкие дозы метотрексата в комбинации с лучевой терапией, брентуксимаб ведотин.

Несмотря на широкий спектр препаратов, которые рекомендованы ESMO для лечения ПТКЛК, существует два принципиально важных момента: во‑первых, многие из представленных средств недоступны в Украине, во‑вторых, те препараты, которые доступны (бексаротен, гемцитабин), обладают низкой эффективностью.

Сегодня на мировом фармацевтическом рынке появился новый препарат для лечения ПТКЛК с убедительной доказательной базой. В 2012‑2015 гг. было проведено международное открытое рандомизированное многоцентровое клиническое исследование ALCANZA III фазы. В нем принял участие 131 пациент с рецидивом или рефрактерным течением CD30+ ГМ и первичной кожной АКЛ CD30+. Исследование проводилось в 52 центрах в 13 странах.

Целью исследования было сравнение эффективности монотерапии брентуксимабом ведотином и других методов лечения (терапия метотрексатом или бексаротеном). Проводилась оценка длительности ответа на лечение (для этого ввели новый показатель – частота ​объективного ответа длительностью ≥4 мес), количества полных ответов (ПО), выживаемости без прогрессирования (ВБП), а также симптомов, которые влияют на качество жизни пациента (согласно результатам анкеты Skindex‑29). Пациенты равномерно были разделены на две группы (по 64 человека).

В исследовании ALCANZA III фазы были получены следующие результаты: брентуксимаб ведотин существенно улучшил частоту ​объективного ответа длительностью ≥4 мес у пациентов, у которых его применяли, в сравнении с группой, которая получала препарат по выбору врача (56,3 и 12,5%, р<0,0001), 15,6% пациентов, принимающих брентуксимаб ведотин, достигли ПО (в группе метотрексата или бексаротена – ​1,6%). Брентуксимаб ведотин улучшил ВБП на 13,2 мес, которая составила 16,7 мес (в группе сравнения – ​3,5 мес). В ходе исследования брентуксимаб ведотин продемонстрировал эффективность даже у пациентов с минимальной экспрессией CD30+ (<30%). На фоне приема брентуксимаба ведотина пациенты отмечали улучшение самочувствия и снижение выраженности кожных симптомов по сравнению с исходным уровнем в группе брентуксимаба, и которое составило -27,96 балла; в группе метотрексата или бексаротена -8,62 балла (согласно анкете Skindex-29).

Все проявления токсичности и побочные эффекты терапии (периферическая нейропатия, тошнота, диарея, повышенная утомляемость, рвота, алопеция, зуд, пирексия, снижение аппетита), которые зарегистрированы в ходе исследования ALCANZA III фазы, были ожидаемыми. Наиболее частым побочным эффектом была периферическая нейропатия, для купирования которой назначали сопроводительную терапию. В группе брентуксимаба ведотина было зарегистрировано 4 смертельных случая: 3 из них не связаны с прие­мом препарата, смерть одного пациента наступила вследствие полиорганной недостаточности в связи с синдромом распада опухоли под действием брентуксимаба ведотина.

В ноябре 2017 г. на основании результатов исследования ALCANZA III фазы Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) США зарегистрировало препарат брентуксимаб ведотин для лечения ГМ (с экспрессией CD30+) и первичной кожной АКЛ. В ноябре 2018 г. брентуксимаб ведотин с показанием терапия CD30+ Т-клеточная лимфома кожи у взрослых пациентов после минимум 1 курса предшествующей системной был зарегистрирован в Украине.

Статья подготовлена при поддержке ООО «Такеда Украина».

UA/ADC/1218/0057

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (56), грудень 2018 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

02.04.2019 Онкологія та гематологія Дослідження TRIBE-2: пошук оптимальної стратегії 1-ї та 2-ї ліній терапії при метастатичному колоректальному раку

Перша лінія терапії є ключовою відправною точкою для кожного пацієнта з метастатичним колоректальним раком (мКРР). Стратегічна важливість вибору схеми 1-ї лінії терапії полягає у необхідності зменшення вираженості симптомів, досягнення контролю та запобігання прогресуванню хвороби. Крім того, 1-ша лінія терапії надає унікальний шанс вилікування певної частки пацієнтів, а також дозволяє розширити вибір методів подальшого лікування, як системних, так і хірургічних і локорегіонарних....

02.04.2019 Онкологія та гематологія Комбінація атезолізумабу та наб-паклітакселу в 1-й лінії терапії при PD-L1‑позитивному метастатичному потрійному негативному раку грудної залози

Рак грудної залози (РГЗ) – ​найпоширеніше злоякісне новоутворення у жінок, щорічно в світі виявляють більше 2 млн випадків цього захворювання. Потрійний негативний РГЗ (ПН-РГЗ) становить приблизно 15% всіх випадків РГЗ і порівняно з іншими формами РГЗ частіше зустрічається у жінок віком до 50 років....

02.04.2019 Онкологія та гематологія 44-й конгресс Европейской ассоциации трансплантации костного мозга

В марте 2018 года в Лиссабоне состоялся 44-й конгресс Европейского общества трансплантации костного мозга (EBMT). В этом самом авторитетном мировом форуме в данной области приняли участие более 4 тыс. клиницистов, иммунологов, фармацевтов, медицинских сестер, психологов, микробиологов и других специалистов со всех континентов. Отрывала программу конгресса сессия, посвященная лечению лимфомы Ходжкина....

02.04.2019 Онкологія та гематологія Рекомбінантний людський тромбопоетин у лікуванні тромбоцитопенії після хіміотерапії у пацієнтів з гострим лейкозом

У пацієнтів з гострим лейкозом після хіміотерапії (ХТ) часто розвивається тяжка тромбоцитопенія, якій складно запобігти і яка важко піддається лікуванню. Тривалий час стандартним методом терапії при цьому ускладненні залишалося переливання тромбоцитарної маси, проте короткий термін зберігання тромбоцитів і тяжкі посттрансфузійні реакції обмежують його застосування у клінічній практиці....