0 %

Зовнішній компаундинг: нова ера більш безпечної й ефективної хіміотерапії

03.01.2019

Попри те що імунотерапія і таргетна терапія, що ґрунтується на профілюванні ДНК, змінюють парадигму лікування хворих на рак, традиційна хіміотерапія (ХТ) залишається основним методом лікування більшості онкологічних пацієнтів. Хіміотерапію разом зі зменшенням куріння та ранньою діагностикою злоякісних пухлин вважають найважливішими досягненнями, що дозволили знизити смертність від них на 25% порівняно з 1990 роком.

Вимоги, що висуваються до організації виготовлення хіміопрепаратів, є на порядок вищими, ніж до виробництва інших лікарських засобів. Це зумовлено необхідністю точного дозування діючої речовини і забезпечення надійного захисту медичних працівників через високу токсичність цитостатиків. З огляду на це одним з перспективних напрямів підвищення ефективності й безпеки ХТ є виготовлення хіміопрепаратів у зовнішніх компаундингових центрах.

Ризики ХТ для медичного персоналу

Хіміотерапевтичні засоби складають більшу частину переліку небезпечних препаратів, визначеного Всесвітньою організацією охорони здоров’я. Хоча хіміо­препарати забезпечують терапевтичну користь пацієнтам, вони спричиняють ризики для здоров’я медичних працівників. Оскільки більшість цитотоксичних агентів мають неселективний механізм дії, їх побічні ефекти у пацієнтів онкологічного профілю добре вивчені. Спектр цих ефектів включає гострі прояви, зокрема подразнення шкіри та слизових оболонок, втрату волосся, головний біль, і більш віддалені наслідки, а саме негативний вплив на репродуктивну функцію (спонтанний аборт, тератогенність) і генотоксичні ефекти аж до розвитку раку. Ті самі ефекти можуть спостерігатися й у медичних працівників, які готують і вводять хіміо­препарати. Звичайно, дози, що призначаються пацієнтам, є значно вищими, проте пацієнти завершують курс лікування, а медичний персонал зазнає шкідливого впливу низьких доз щоденно протягом багатьох років.

У дослідженні C. Clark (2010) було встановлено, що медичні працівники, які готують хіміопрепарати, зазнають удвічі більшої експозиції порівняно з мед­сестрами, які лише вводять лікарські засоби. У великому популяційному дослідженні, проведеному в Канаді (n=56 213; 1974-2000 рр.), було виявлено, що у медич­них сестер, які працювали з антинеопластичними засобами принаймні протягом року, майже вдвічі підвищувався ризик розвитку раку грудної залози й раку прямої кишки, а в їхніх дітей у 3,5 раза зростав ризик вроджених аномалій зору (R.C. de Souza і співавт., 2015). В інтегративному огляді літератури продемонстровано, що в медичних сестер онкологічних відділень експозиція антинеопластичних засобів на робочому місці асоціюється з ушкодженням генетичного матеріалу, підвищеним рівнем екскреції хіміопрепаратів із сечею, підвищенням ризику розвитку злоякісних новоутворень різної локалізації, вродженими аномаліями у дітей і викиднями в I триместрі вагітності.

Недооцінені ризики внутрішньолікарняного компаундингу

Щоб оцінити помилки, яких припускаю­ться під час компаундингу цитостатиків для внутрішньовенного введення, необхідно розуміти, що відбувається з таким препаратом до того, як він потрапляє до пацієнта. Загалом цей процес включає до 30 етапів, починаючи з виписування рецепта. У кращому випадку рецепт надсилають до компаундингового центру лікарні, але зазвичай приготування препарату відбувається у кабінеті ХТ або безпосередньо біля ліжка пацієнта. З огляду на велике навантаження на середній медичний персонал навіть найсумлінніший працівник не є захищеним від людської помилки. Результати досліджень свідчать, що при традиційному ручному компаундингу середня частота помилок становить 9%.

Одним із критичних етапів приготування препарату є відмірювання «на око» дози діючої речовини шляхом набору рідини у шприц до певної відмітки. Ця техніка для деяких ліків може підходити, проте якщо йдеться про хіміопрепарати, то навіть відносно невелика неточність може призвести до серйозних наслідків.

Імовірність помилок при введенні хі­міо­препаратів підвищують такі фактори:

  • складні схеми ХТ з одночасним або послідовним введенням декількох препаратів;
  • призначення супровідної терапії (антиеметичних препаратів, колонієстимулювальних факторів та ін.);
  • складний розрахунок дози (на 1 кг маси тіла, на 1 м2 площі поверхні тіла, площа під фармакокінетичною кривою «концентрація–час»);
  • використання у схемах ХТ абревіатур з міжнародних і торгових найменувань (наприклад, CHOP: (C)yclophosphamide, Adriamycin (H)ydroxydoxorubicin, Vincristine (O)ncovine, (P)rednisone).
  • У шведському дослідженні було встановлено, що найчастіше трапляються помилки під час приготування та призначення таких цитотоксичних препаратів, як фторурацил, карбоплатин, цитарабін і доксорубіцин (A. Fyhr, 2012). Найтяжчі наслідки для пацієнтів у разі помилкового призначення викликали препарати платини (смерть, втрата слуху, імуносупресія, інфекції). Найчастішим типом помилки було введення занадто високої дози препарату (42%) і застосування іншого лікарського засобу (30%; вінкристин ↔ вінбластин, доцетаксел ↔ паклітаксел, цитарабін ↔ іфосфамід, карбоплатин ↔ цисплатин). Зокрема, дослідники навели такі приклади помилок:
  • медсестра переплутала загальну курсову дозу етопозиду з добовою (замість 110 мг 3 р/день 3 дні препарат вводили у дозі 330 мг 3 р/день протягом 3 днів). Через підозру, що доза зависока, на 3-й день лікування припинили. У пацієнта розвинулась тяжка анемія, період госпіталізації було подовжено на 2 тижні;
  • через порушення слуху пацієнта перевели з цисплатину на карбоплатин (800 мг). Карбоплатин необхідно було ввести лише 1 раз, проте його помилково вводили протягом 5 днів (звичайна тривалість введення цисплатину). Через побічні ефекти госпіталізацію продовжили на 1 тиждень;
  • призначення «цисплатин 0,5 мг, 190 мг, 380 мл, розбавити у 2×1000 мл NaCl 9 мг/мл» медсестра зрозуміла як застосування дози 380 мг (тобто було введено подвійну дозу). Помилку виявив головний фармацевт лікарні увечері того самого дня. Пацієнт повністю втратив слух;
  • медсестра під час приготування препарату замість 2,0 мг вінкристину використала 20 мг. Помилку було виявлено увечері того самого дня наступною зміною. Пацієнт отримав тяжке ураження нервової системи, певний час перебував на штучній вентиляції легень і помер через 7 міс.

Компаундингові центри – ​нова ера більш безпечної й ефективної ХТ

Протягом останніх десятиліть зовнішні, або аутсорсингові, компаундингові центри стали незамінними партнерами більшості онкологічних клінік у розвинених країнах світу. У США запроваджувати цей підхід почали у 1980-х роках, коли стало зрозуміло, що всередині лікарні неможливо здійснювати належний контроль компаундингового середовища. З того часу регуляторні органи постійно підвищували стандарти з метою убезпечити пацієнтів від ризиків. У 2004 р. у Фармакопею США додано главу 797, у якій вміщено перші настанови для компаундингу стерильних препаратів, обов’язкові для виконання. У 2008 р. цю главу було оновлено в розділах контролю якості, ризиків для нав­колишнього середовища, забезпечення стерильності, стабільності й дотримання термінів придатності. Дотримання вимог глави 797 навіть для великих онкологічних клінік є дуже складним завданням, оскільки зумовлює значні витрати на обладнання, утримання приміщень, періодичні аудити тощо, тому впровадження цього документа стало потужним поштовхом для переходу на зовнішній компаундинг. Станом на 2013 р. його використовували 72-92% клінік США.

У Канаді перший компаундинговий центр відкрила компанія Baxter у 1986 р. Сьогодні послугами подібних центрів користуються онкологічні клініки всіх провінцій країни.

Британська національна служба охорони здоров’я (NHS) зазначає, що перехід на зовнішній компаундинг хіміопрепаратів замість придбання партій окремих препаратів є дуже ефективним в економічному плані й дозволяє наполовину зменшити забруднення навколишнього середовища. Станом на 2016 р. зовнішній компаундинг хіміопрепаратів застосовують майже 90% трастів NHS.

Сучасний хіміотерапевтичний компаундинговий центр – ​це високотехнологічна лабораторія, оснащена точним облад­нанням й апаратними засобами остан­нього покоління відповідно до вимог Належної виробничої практики (GMP). Комплекс обладнання забезпечує вхідний контроль субстанцій, визначення стабільності властивостей компонентів, бактеріологічний контроль, виявлення ступеня взаємодії матеріалів, контроль контамінації (рівня забруднення середовища) і активності діючих речовин (показника, що визначає лікарську ефективність засобу). Особливу увагу в процесі компаундингу приділяють дотриманню температурного режиму.

У компаундинговому центрі хіміотера­певтичні препарати виготовляють в умовах абсолютної мікробіологічної стерильності. Кожний виготовлений за індивідуальним рецептом лікарський засіб проходить молекулярну ідентифікацію та кіль­кіс­ний аналіз. Важливо, що препарат виготовляється безпосередньо перед проведенням курсу хіміотерапії і зберігається в асептичному боксі лабораторії з суворим дотриманням температурного режиму. Аналогічний температурний режим дотримується також при транспортуванні препаратів у ліку­вально-­профілактичні установи; для цього застосовують ізотермічні бокси з фіксацією коливань температури.

Найбільш передові компаундингові центри надають весь спектр онкофармацевтичних продуктів і послуг (персоналізований підбір, індивідуальне приготування і доставка протипухлинних препаратів із широкого асортименту діючих речовин), а також, крім виготовлення ліків, проводять науково-практичні дослідження: розроблення і вивчення ефективності нових субстанцій (компонентів для виготовлення персоналізованих препаратів), створення і розвиток перспективних напрямів у боротьбі з онкологічними захворюваннями.

Зовнішній компаундинг парентеральних цитотоксичних препаратів має багато переваг для пацієнтів і медичних закладів (табл.), проте найважливішою є можливість дотримання персоналізованого підходу – ​приготування лікарських засобів відповідно до індивідуальних особливостей людини (основні та супутні захворювання, маса тіла, зріст тощо), що дозволяє отримати максимальний ефект від застосування хіміотерапевтичного препарату і мінімізувати ризик розвитку тяжких побічних реакцій.

Підготував Олексій Терещенко

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (56), грудень 2018 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

02.04.2019 Онкологія та гематологія Дослідження TRIBE-2: пошук оптимальної стратегії 1-ї та 2-ї ліній терапії при метастатичному колоректальному раку

Перша лінія терапії є ключовою відправною точкою для кожного пацієнта з метастатичним колоректальним раком (мКРР). Стратегічна важливість вибору схеми 1-ї лінії терапії полягає у необхідності зменшення вираженості симптомів, досягнення контролю та запобігання прогресуванню хвороби. Крім того, 1-ша лінія терапії надає унікальний шанс вилікування певної частки пацієнтів, а також дозволяє розширити вибір методів подальшого лікування, як системних, так і хірургічних і локорегіонарних....

02.04.2019 Онкологія та гематологія Комбінація атезолізумабу та наб-паклітакселу в 1-й лінії терапії при PD-L1‑позитивному метастатичному потрійному негативному раку грудної залози

Рак грудної залози (РГЗ) – ​найпоширеніше злоякісне новоутворення у жінок, щорічно в світі виявляють більше 2 млн випадків цього захворювання. Потрійний негативний РГЗ (ПН-РГЗ) становить приблизно 15% всіх випадків РГЗ і порівняно з іншими формами РГЗ частіше зустрічається у жінок віком до 50 років....

02.04.2019 Онкологія та гематологія 44-й конгресс Европейской ассоциации трансплантации костного мозга

В марте 2018 года в Лиссабоне состоялся 44-й конгресс Европейского общества трансплантации костного мозга (EBMT). В этом самом авторитетном мировом форуме в данной области приняли участие более 4 тыс. клиницистов, иммунологов, фармацевтов, медицинских сестер, психологов, микробиологов и других специалистов со всех континентов. Отрывала программу конгресса сессия, посвященная лечению лимфомы Ходжкина....

02.04.2019 Онкологія та гематологія Рекомбінантний людський тромбопоетин у лікуванні тромбоцитопенії після хіміотерапії у пацієнтів з гострим лейкозом

У пацієнтів з гострим лейкозом після хіміотерапії (ХТ) часто розвивається тяжка тромбоцитопенія, якій складно запобігти і яка важко піддається лікуванню. Тривалий час стандартним методом терапії при цьому ускладненні залишалося переливання тромбоцитарної маси, проте короткий термін зберігання тромбоцитів і тяжкі посттрансфузійні реакції обмежують його застосування у клінічній практиці....