0 %

Применение пазопаниба при распространенных сосудистых саркомах

03.01.2019

Статья в формате PDF

Ретроспективный анализ исследования, выполненного Группой по изучению сарком мягких тканей и костей EORTC 

Саркомы мягких тканей (СМТ) представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований, различающихся по своей природе, клиническому течению и ответу на системную терапию [1]. На долю сосудистых сарком (таких как ангиосаркома – ​АС, эпителиоидная гемангиоэндотелиома – ​ЭГ – ​и интимальная саркома – ​ИС) приходится лишь около 2-3% всех случаев развития СМТ у взрослых [2]. Стандартизированная по возрасту заболеваемость АС в мире составляет примерно 0,1 на 100 тыс. в год [3].

В настоящее время имеется весьма ограниченное количество данных проспективных исследований относительно возможной пользы системной терапии при сосудистых саркомах. Большинство проспективных исследований, в которых оценивали системную терапию при саркомах, в целом охватывали сразу все (или многие) подтипы СМТ и при этом использовался единый подход к ведению пациентов. Таким образом, количество пациентов с сосудистыми саркомами в таких исследованиях было небольшим. Данные ретроспективных исследований свидетельствуют о том, что назначаемая по поводу АС стандартная терапия 1-й и 2-й линии включает режимы на основе доксорубицина и таксанов. Кроме того, был проведен ряд клинических испытаний II фазы при участии пациентов с АС. Так, в исследовании II фазы AngioTax выявлено, что частота ответа на еженедельное введение паклитаксела составила 20%, а частота стабилизации заболевания – ​75% спустя 3 мес и 24% – ​спустя 6 мес лечения [4]. Монотерапия 1-й линии доксорубицином и еженедельное введение паклитаксела, по-видимому, характеризовались аналогичной эффективностью при метастатической АС [5, 6]. Химиотерапия 1-й линии на основе антрациклина была ассоциирована с достижением частичного ответа у 15% пациентов, а медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) на фоне такого лечения составляла 4,9 мес [7].

Известно, что сосудистые саркомы экспрессируют проангиогенные факторы роста, такие как фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) [8]. Поэтому особый инте­рес представляет оценка эффективности при сосудистых опухолях (таких как АС, ЭГ и ИС) лекарственных препаратов, оказывающих целенаправленное воздействие на клетки эндотелия сосудов. Так, ранее было изучено применение бевацизумаба в лечении пациентов с АС и ГЭ. В ходе исследования были получены многообещающие результаты в плане эффективности: медиана ВБПЗ составила 12 и 52,7 недели соответственно [9]. В двух исследованиях II фазы по изучению применения сорафениба у пациентов с АС, проведенных Maki и Ray-Coquard и соавт., медиана ВБПЗ охватывала диапазон 1,8‑3,8 мес [10, 11].

Пазопаниб представляет собой ингибитор тирозинкиназы, оказывающий целевое воздействие на несколько ангиогенных факторов, включая рецепторы ФРЭС (1-го, 2-го и 3-го типа) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста. Пазопаниб был одобрен Европейским агентством лекарственных средств (ЕМА) для лечения пациентов с распространенной неадипоцитарной СМТ, которым ранее проводилась химиотерапия на основе антрациклина или ифосфамида [12]. В отношении эффективности пазопаниба при сосудистых саркомах имеется ограниченное количество опубликованных данных [13]. Ввиду незначительного количества пациентов с сосудистыми саркомами, включенных в проведенные Европейской организацией по изучению и лечению онкологических заболеваний (EORTC) исследования II и III фазы, полноценная оценка его активности при этих подтипах сарком невозможна [14, 15]. Имеются сообщения о клинических случаях и небольших сериях клинических случаев, документально зафиксировавшие потенциальную эффективность пазопаниба при сосудистых саркомах [16‑19]. Кроме того, пазопаниб является единственным ингибитором тирозинкиназы, одобренным для лечения неадипоцитарных СМТ (наряду с иматинибом при выбухающей дерматофибросаркоме), поэтому дальнейшая оценка применения этого препарата при сосудистых саркомах представляет дополнительную ценность. Цель этого исследования состояла в том, чтобы документально зафиксировать эффективность применения пазопаниба в когорте пациентов с распространенными сосудистыми саркомами, получавшими лечение в ряде центров EORTC и в рамках двух исследований EORTC, а также предоставить ориентиры для дальнейших исследований и клиничес­кой практики.

Материалы и методы

Популяция пациентов и сбор данных

Этическое одобрение исследования было получено в соответствии с локальными и национальными регуляторными нормами. Был выполнен ретроспективный поиск пациентов с распространенными сосудистыми саркомами, получавших лечение пазопанибом в центрах Группы по изучению сарком мягких тканей и костей EORTC. Кроме того, были идентифицированы пациенты с сосудис­тыми саркомами, получавшие лечение в рамках исследований EORTC по изучению пазопаниба II и III фазы (62043/62072). Данные пациентов были включены в анализ независимо от той линии терапии, в которой использовался препарат. У некоторых пациентов пазопаниб применялся в качестве терапии первой линии, поскольку в ряде стран стоимость этого препарата возмещается в ситуации, когда пациентам в силу тех или иных причин не может быть назначено лечение антрациклинами. Пазопаниб назначался в соответствии со стандартными рекомендациями Европейского общества клинических онкологов (ESMO) и локальной политикой медицинского учреждения. Клинические, патологические данные и данные об исходе были получены из индивидуальных карт пациентов и из базы данных EORTC (в отношении пациентов, получавших лечение в рамках клинических исследований). Во всех случаях диагноз был подтвержден патоморфологом, обладающим опытом в диагностике СМТ. Почти у всех пациентов (за исключением одного) до лечения было констатировано прогрессирующее заболевание.

Конечные точки

Конечными точками в этом исследовании являлись частота ответа на терапию пазопанибом, ВБПЗ и общая выживаемость (ОВ). Частоту объективного ответа оценивали в соответствии с Критериями оценки объективного ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1). Частота достижения контроля заболевания определялась как сумма показателей частоты полного ответа, частичного ответа и стабилизации заболевания. ВБПЗ определялась как интервал времени от начала применения пазопаниба до первой документальной фиксации факта прогрессирования заболевания или смертельного исхода. Для данных, полученных в исследованиях EORTC, прогрессирование забо­левания устанавливалось в соответствии с радиологической оценкой главного исследователя; при отсутствии за­документированных сведений о радио­логи­ческом прогрессировании во внимание также принималось клиническое прогрессирование.

ОВ рассчитывали с даты начала применения пазопаниба до даты смерти пациента. У пациентов с АС, получавших лечение пазопанибом, сравнивали исход при наличии кожных и некожных типов опухолей, а также ассоциированных с облучением и не ассоциированных с ним АС.

Результаты

Характеристики пациентов и опухолей

В целом было идентифицировано 52 пациента, включая 9 пациентов, принимавших участие в исследованиях EORTC II и III фазы (62043 и 62072). Свой вклад в этот анализ внесли 16 онкологических медицинских учреждений из 8 стран мира. Исходные характеристики пациентов и опухолей представлены в таблице 1.

Среди включенных в исследование пациентов с сосудистыми саркомами у 40 (76,9%) была диагностирована АС, у 10 (19,2%) – ​ЭГ и у 2 (3,8%) – ​ИС. В когорте пациентов с АС медиана возраста на момент установления диагноза составляла 62,4 года (диапазон 30,0‑83,4 года); 62,5% пациентов составляли лица мужского пола. Наиболее частой локализацией первичной опухоли являлась грудная железа (n=15) и волосистая часть кожи головы (n=6). Кроме того, АС была диагностирована в органах брюшной полости (надпочечные железы, печень, органы мочеполовой системы; n=8), органах грудной полости (включая легочную артерию; n=7) и на конечностях (n=4). У 24 (60%) пациентов имела место некожная форма АС, а у 14 (35%) пациентов – ​АС, ассоциированная с облучением.

Подробные сведения о лечении до и после применения пазопаниба

У 5 (9,6%) пациентов пазопаниб назначали в качестве 1-й линии терапии (табл. 2).

Наиболее часто назначали паклитаксел (54,5%, n=25) и доксорубицин (43,5%, n=20). Среди пациентов, находившихся в периоде последующего наблюдения на момент проведения анализа, 21 (48,8%) пациент не получал какой-либо дополнительной терапии, 18 (41,9%) – ​одну последующую линию терапии, а 4 (9,3%) пациента – ​две последующие линии терапии (табл. 2). После прогрессирования заболевания на фоне лечения пазопанибом наиболее часто назначали гемцитабин (21,1%, n=8) и паклитаксел (18,4%, n=7).

Клинический исход и прогностические факторы

У большинства пациентов (за исключением одного) было подтверждено наличие прогрессирующего заболевания до лечения. Медиана длительности перио­да последующего наблюдения составляла 15,9 мес (95% доверительный интервал – ​ДИ – ​12,8-38,2); у 3 (5,8%) пациентов было невозможно получить данные об ответе. В целом у 26 (50%) пациентов отмечалось прогрессирование заболевания, у 11 (21,2%) – ​стабилизация течения заболевания, у 11 (21,2%) – ​частичный ответ и у 1 (1,9%) пациента – ​полный ответ на лечение (табл. 3). Таким образом, частота достижения контроля заболевания в группе в целом составила 44,3%.
В когорте пациентов с АС частота достижения частичного ответа и стабилизации заболевания составляла 20,0 и 17,5% соответственно. Следовательно, частота клинической эффективности (доля пациентов с улучшением клинических показателей) равнялась 37,5% (табл. 3). Частота ответа была аналогичной при кожных и некожных формах АС – ​26,7 и 16,7% (p=0,54) соответственно. Более того, частота ответа составляла 28,6% в когорте пациентов с АС, ассоциированной с облучением, и 15,4% – ​в когорте пациентов с АС, не ассоциированной с облучением (p=0,39) соответственно (табл. 4).
В когорте пациентов с ЭГ частота достижения клинической эффективности составила 60%; у 67% (т.е. у 4 из 6) пациентов отмечалась стабилизация заболевания в качестве наилучшего ответа. Следует отметить, что у обоих пациентов с ИС имел место частичный ответ (табл. 3).

Медиана ВБПЗ составляла 3 мес (95% ДИ 2,1-4,4) в когорте АС и 26,3 мес (0,2 – ​не определено) в когорте ЭГ соответственно (рис.).

Медиана ОВ от начала лечения составляла 9,9 мес (95% ДИ 6,5-11,3) и 26,3 мес (95% ДИ 0,5 – ​не установлено) для АС и ЭГ соответственно.

Обсуждение

СМТ представляют собой группу редких и гетерогенных злокачественных опухолей мезенхимального происхождения, каждый подтип в которой имеет различную биологическую основу, клиничес­кое течение и ответ на системную терапию. Ввиду редкости этих опухолей их часто группировали вместе при проведении клинических исследований. Следо­вательно, результаты таких испытаний часто было трудно интерпретировать в плане преимущества отдельного лекарс­твенного препарата или схемы лечения при том или ином специфическом подтипе опухоли. Цель данного анализа состояла в получении большего количества информации о нескольких видах сосудис­тых сарком у пациентов, получавших лечение пазопанибом в рамках первых клинических исследований и в повседневной клинической практике после регистрации этого препарата.

Данное исследование документально зафиксировало частоту достижения конт­роля заболевания, равную 40%, и медиану ВБПЗ, составлявшую 3 мес у пациентов с АС, получавших лечение пазопа­нибом. Эти результаты согласуются c данными исследования II фазы по изучению применения сорафениба при АС [10]. В исследовании PALETTE медиана ВБПЗ, равная 4,6 мес, была несколько выше в группе СМТ в целом [15]. Считается, что активация ангиогенных факторов роста играет основную роль в патофизиологическом механизме развития ряда опухолей, в том числе – ​АС. В последней работе Itakura и соавт. сообщалось об иммуногистохимической экспрессии определенных типов ФРЭС и их рецепторов более чем у 90% пациентов [20]. Следовательно, у пациентов с АС можно ожидать более высокой час­тоты ответа на применение препаратов, влияющих на ангиогенез, чем при других видах СМТ. Однако результаты даного исследования не подтверждают это предположение. Следует отметить, что пациентам в нашей когорте проводили интенсивное предшествующее лечение, при этом 25% из них получили более двух линий системной терапии до начала применения пазопаниба. Наиболее часто применяемыми химиотерапевтическими препаратами были паклитаксел, гемцитабин и липосомальный доксорубицин.

Результаты нескольких ретроспективных исследований свидетельствуют о том, что кожная форма АС является относительно чувствительным к химиотерапии (в частности, к паклитакселу) подтипом сосудистых сарком, но данных о применении в этой клинической ситуации таргетных препаратов пока недостаточно [21]. Однако в нашем исследовании не наблюдалось какого-либо значимого различия в эффективности пазопаниба у пациентов с кожной и некожной локализацией первичной опухоли. Известно, что ассоциированная с облучением АС экспрессирует несколько ангиогенных биомаркеров (в частности ФРЭС), что обосновывает применение ингибиторов ангиогенеза у пациентов с этими новообразованиями [8]. Однако не наблюдалось достоверного различия в частоте ответа у пациентов с ассоциированной с облучением АС и с не ассоциированной с ним АС, хотя количество пациентов слишком мало для того, чтобы сделать четкие выводы.

Что касается ЭГ, то ее клиническое течение может быть весьма разным – ​от медленного роста до крайне агрессивного прогрессирования. Избыточная экспрессия рецепторов ФРЭС (ФРЭС, ФРЭС‑2 и -3) наблюдалась в образцах легочной ЭГ [22]. Учитывая ее сосудистое происхождение, ингибирование ангиогенеза может быть рациональным терапевтическим подходом к ведению пациентов с этим подтипом сосудистой опухоли. Сообщалось, что применение интерферона‑2, который обладает определенной антиангиогенной активностью, в некоторых клинических случаях способствовало получению ответов [23]. В исследовании, проведенном Agulnik и соавт., была оценена эффективность бевацизумаба при ЭГ и АС. В него было включено 7 пациентов с ЭГ; у двоих был зафиксирован час­тичный ответ, а у 4 – ​стабилизация заболевания [9]. 

Исследование II фазы по изучению сорафениба, проведенное Французской группой по изучению саркомы (French Sarcoma Group), включало 15 пациентов с ЭГ; у 2 пациентов имел место частичный ответ, а у 5 – ​стабилизация заболевания [24]. Результаты нашего исследования согласуются с данными исследования Французской группы по изучению саркомы, и демонстрируют, что терапия пазопанибом у некоторых пациентов с ЭГ может способствовать достижению ответа согласно критериям RECIST. Кроме того, полученные нами данные о выживаемости согласуются с упоминаемой средней выживаемостью в течение примерно 4,6 года, включающей широкий диапазон – ​от 6 мес до 24 лет [25]. Однако все эти наблюдения ограничены небольшим количес­твом пациентов ввиду редкости этого заболевания.

Имеется небольшое количество опуб­ликованных данных, касающихся системной терапии при ИС, хотя таким пациентам часто назначается лечение антрациклинами и ифосфамидом [26]. Насколько нам известно, какие-либо данные в отношении антиангиогенной терапии при этом подтипе сосудистых сарком недоступны. Ввиду того, что в данном исследовании оба пациента достигли частичного ответа на терапию пазопанибом, необходима дальнейшая оценка возможностей его применения при этом подтипе сосудистой саркомы.

Проведенное нами исследование ограничено его ретроспективной природой и небольшим размером выборки. Однако насколько нам известно, оно включает наибольшую опубликованную серию клинических случаев относительно пациентов с распространенными сосудистыми саркомами, применявших пазопаниб. Полу­чен­ные нами результаты свидетельствуют, что пазопаниб обладает активностью при АС, но ответы, наблюдавшиеся у пациентов с ЭГ и ИС, требуют дальнейшего изучения. Большой интерес будет представлять исследование на молекулярном уровне потенциальных прогнос­тических маркеров, которые позволят установить предполагаемые различия в чувствительности к лечению АС, ЭГ и ИС, а также различия между пациентами в когорте АС с последующим ответом на терапию и без такового.

Статья печатается в сокращении.

Список литературы находится в редакции.

Acta Oncologica, 56: 1, 88-92, doi: 10.1080/0284186X.2016.1234068.

Перевела с англ. Елена Терещенко

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (56), грудень 2018 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

19.07.2019 Онкологія та гематологія Історія Храму медичної літератури відтворена в новій книзі

Цей афористичний вислів ученого, розміщений на офіційному сайті Національної наукової медичної бібліотеки України, привертає увагу своєю влучністю. Справді, ця бібліотека заслуговує на те, щоб знали не тільки місце її розташування, рідкісні фонди літератури, які репрезентують всі напрями медичної освіти та науки, а й її історію та діяльність. ...

19.07.2019 Онкологія та гематологія Лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) є найчастішою формою лейкозів у країнах Європи та Північної Америки. Останніми роками підходи до лікування ХЛЛ радикально змінилися. Ці зміни зумовлені значними успіхами у розумінні біології захворювання та появою нових, більш ефективних засобів терапії. У рамках IX науково-практичної конференції «Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань» (18-19 квітня, м. Київ) відбулося обговорення низки актуальних питань, зокрема, щодо зміни стандартів лікування хворих на ХЛЛ та можливостей впровадження сучасних методів терапії в Україні....

19.07.2019 Онкологія та гематологія Роль аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону в лікуванні раку передміхурової залози

Майже 70 років тому було встановлено, що рак передміхурової залози (РПЗ) є гормонозалежним захворюванням. Відтоді для лікування пацієнтів з РПЗ застосовують андрогендеприваційну терапію (АДТ), метою якої є пригнічення секреції андрогенів (передусім тестостерону) яєчками та/або блокування ефектів андрогенів на рівні їх рецепторів. У численних дослідженнях продемонстровано позитивний вплив АДТ на розміри передміхурової залози, прогресування симптомів і виживання пацієнтів. ...

19.07.2019 Онкологія та гематологія Бібліотека онколога

Підготовлено за підтримки Національної наукової медичної бібліотеки України...