0 %

Пеметрексед: новые возможности противоопухолевых антиметаболитов

03.01.2019

Метаболомика является одной из наиболее стремительно развивающихся наук постгеномной эры, а нерегулируемый обмен веществ раковой клетки (ее метаболическое перепрограммирование) – ​один из десяти фундаментальных признаков опухолевого роста. Медикаментозная блокада аномальных метаболических путей представляется одной из важных современных стратегий противоопухолевого лечения.

В клинической онкологии применяют три группы антиметаболитов, которые через воздействие на обмен веществ влияют на процессы клеточной пролиферации: антагонисты фолиевой кислоты, антагонисты пурина и антагонисты пиримидина.

Химиотерапевтические агенты, которые нацелены на биосинтез тимидилата и фермент тимидилатсинтазу, выдержали проверку временем и остаются одними из наиболее эффективных препаратов, используемых при лечении больных раком.

Противоопухолевый эффект антагонистов фолиевой кислоты аминоптерина и метотрексата клиницистам известен с середины прошлого века. Значительно позже появился антифолат нового поколения – ​пеметрексед. Он является мультитаргетным цитотоксическим агентом, высокая активность которого доказана при злокачественной мезотелиоме и немелкоклеточном раке легкого.

В последние годы накоплено много данных об эффективности пеметрекседа при раке молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, желудка, мочевого пузыря, шейки матки, опухолях головы и шеи.

Использование цитостатиков, ингибирующих внутриклеточные метаболические пути, может изменить ландшафт терапии при раке, как это сделали таргетные препараты.

Роль фолиевой кислоты в канцерогенезе

В 1930-х гг. была установлена связь между дефицитом фолиевой кислоты и анемией у индийских беременных. Этот вид хронического малокровия, которое не поддавалось лечению препаратами железа и витамином В12, английская исследовательница Lucy Wills назвала «Бомбей­ской анемией». Применение экстракта из дрожжей, в состав которого входила фолиевая кислота, способствовало устранению анемии.

В 1940-х гг. биохимик Yella­pra­gada Subbarow искусственно синтезировал сначала фолиевую кислоту, а затем ее антагонисты – ​аминоптерин и метотрексат.

В исследованиях, проведенных лабораторией Lederle (США), было доказано, что фолиевая кислота активно включается в метаболизм и ускоряет рост бактерий, выделенных из говяжьей печени. Несколько позже, в 1954 году, один из основополож­ников современной химиотерапии Sidney Farber установил, что фолиевая кислота ускоряет течение острого лейкоза у детей, а антагонист фолиевой кислоты аминоптерин обусловливает его полную ремиссию.

J.C. Wright изучила влияние метотрексата (антифолата II поколения) на клетки солидных опухолей и доказала, что этот препарат более эффективен, чем аминоптерин. В дальнейшем метотрексат был включен в известную схему комбинированного лече­ния при раке молочной железы – CMF.

Через 30 лет E.C. Taylor синтезировал антифолат нового поколения – ​пеметрексед.

Механизм действия пеметрекседа

Пеметрексед представляет собой мультитаргетный антифолатный цитостатик со сложной химической структурой: N-[4-[2-amino‑4,7-dihydro‑4-oxo‑1H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin‑5-yl]ethyl] benzoyl]-1-glutamic acid disodium salt.

Он ингибирует несколько ферментов в пути биосинтеза пиримидина и пурина, которые необходимы для роста и выживания как нормальных, так и раковых клеток, включая тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамидрибонуклеотидную формилтрансферазу (GARFT), которые являются важными коэнзимами фолиевой кислоты.

Множественные механизмы внутриклеточного действия (более разнообразные, чем у 5-фторурацила (5‑FU) и метотрексата) могут объяснить большую эффективность и более широкий спектр противоопухолевой активности пеметрекседа по отношению к резистентным линиям клеток рака.

Пеметрексед быстро распределяется в плазме крови, связываясь с белками и достигая пиковых уровней в течение 30 мин. Выводится исключительно почками.

Поскольку фармакокинетика пеметрекседа не зависит от метаболизма энзимов системы Р450, его можно без­опасно комбинировать с другими цитостатиками и таргетными препаратами.

Профилактика гематологической токсичности достигается добавлением к лечебным комбинациям препаратов фолиевой кислоты и витамина В12.

Предиктивные биомаркеры

По данным недавних исследований, экспрессия TS в опухолевых тканях мезотелиомы, рака желудка и колоректального рака была ассоциирована с прогнозом при проведении терапии пеметрекседом. Эффект терапии был выше у пациентов с низкими базовыми уровнями TS (<70).

Возможно, другие молекулы, тесно связанные с метаболизмом фолатов (в частности ​дигидрофолатредуктазы), также могут влиять на клиническую эффективность пеметрекседа.

В ретроспективных исследованиях, в которых изучались другие биомаркеры, такие как генетические полиморфизмы в генах метаболических путей фолатов и экспрессия фактора транскрипции щитовидной железы 1, также подтверждена их потенциальная прогности­чес­кая и предиктивная роль.

Повышение частоты ответа у больных раком молочной железы (РМЖ) во время терапии пеметрекседом было связано с отрицательным эстро­ген­рецеп­торным статусом опухоли.

Пеметрексед при раке молочной железы

На основании изучения баз данных PubMed, Embase, OVID и Cochrane Library было установлено, что на момент анализа проведены 15 исследований по оценке эффективности пеметрекседа, в которых приняли участие 1002 больных местнораспространенным и метастатическим РМЖ. В 8 клинических исследованиях использовали пеметрексед в монорежиме, в 7 исследованиях – ​комбинацию пеметрекседа с другими агентами (циклофосфамидом, гемцитабином, препаратами платины). Применяли стандартный 3-недельный режим терапии без эскалации плотности дозы.

Частота ответа на монотерапию пеметрекседом варьировала от 8 до 31%, на комбинированную терапию – ​от 16 до 56%.

При добавлении фолиевой кислоты, витамина B12 и дексаметазона профиль токсичности был умеренным, включая дозозависимую нейтропению и тромбоцитопению, а также обратимую гепато- и гастроинтестинальную токсичность.

Невысокая контролируемая токсичность позволяла широко использовать комбинацию пеметрекседа с другими цитостатиками, особенно во второй линии после препаратов платины и таксанов.

Низкая экспрессия TS и некоторых других биомаркеров в клетках РМЖ ассоциировалась с лучшим отдаленным прогнозом и более высокой чувствительностью к пеметрекседу.

Таким образом, применение пеметрекседа у больных местнораспространенным и метастатическим РМЖ характеризовалось хорошим клиническим эффектом и приемлемой токсичностью.

Пеметрексед при раке желудка

Метастатический рак желудка (мРЖ) является большой клинической проблемой, поскольку пациенты с этим заболеванием имеют плохой прогноз и ограниченную продолжительность жизни.

Много надежд у клиницистов было связано с изучением препаратов таких групп, как пероральные фторпиримидины, таксаны, камптотецины и препараты платины. У ограниченного количества больных с HER2-позитивной опухолью оценивали эффективность моноклонального антитела трастузумаба.

В целом можно констатировать, что относительный прогресс при лечении пациентов с мРЖ был достигнут за счет комбинирования разных цитостатиков, это позволило увеличить медиану выживаемости с 3-4 до 8-9 месяцев. К таким комбинациям относятся: 5-FU/доксорубицин/митомицин (схема FAM), 5-FU/доксорубицин/метотрексат (FAMTX), 5-FU/цисплатин (FUP), 5-FU/этопозид/лейковорин (ELF), эпирубицин/цисплатин/5-FU (ECF) и доцетаксел/цисплатин/5-FU. Практи­чески во всех этих комбинациях присутствует антиметаболит 5‑FU, ингибирую­щий внутриклеточный синтез пуринов и пиримидинов.

Эффективность антиметаболита нового поколения пеметрекседа при мРЖ изучали в многочисленных исследованиях, проводимых в странах Восточной Азии (Южная Корея, Китай, Япония). Так, в исследовании Wei и соавт., завершенном в 2013 году, была оценена эффективность пеметрекседа во второй и третьей линиях терапии после таксансодержащих схем. Исследователи установили, что общий ответ на терапию пеметрекседом (CR + PR) у больных мРЖ составляет 41,2% во второй линии и 36,4% в третьей линии. Лечение характеризовалось хорошей переносимостью.

Использование пеметрекседа при мРЖ является перспективным направлением терапии. Для оценки эффективности использования препарата как в монорежиме, так и в составе комбинированной терапии, а также при более ранних стадиях метастатической прогрессии необходимо проведение масштабных рандомизированных исследований.

Пеметрексед при злокачественных новообразованиях женских половых органов

Прогрессирующие злокачественные новообразования женских половых органов (рак яичника, в том числе фаллопиевых труб, первичная карцинома брюшины, рак эндометрия и шейки матки) характеризуются приобретенной резистентностью и являются большой проблемой, решение которой требует новых терапевтических подходов.

На ресурсах PubMed и Амери­кан­с­кого общества клинической онкологии (ASCO) проведен поиск данных, обнародованных с момента создания баз до июня 2012 года. Было найдено 13 законченных клинических исследований I и II фазы по оценке эффективности и безопасности пеметрекседа при различных злокачественных новообразованиях женских половых органов (9 исследований – ​при раке яичника, 1 – ​при раке эндометрия и 3 – ​при раке шейки матки). Предварительные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности пеметрекседа с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12 при раке яичника и раке шейки матки. Однако в этом направлении необходимы дальнейшие активные исследования.

Пеметрексед при метастазах в головном мозге

Примерно у 10% пациентов с немелкоклеточным раком легкого имеются синхронные или развиваются метахронные метастазы в головном мозге.

При невозможности хирургической резекции метастазов проводится прецизионная лучевая терапия, уровень ответа при которой обычно не превышает 20-30%. Эффективность цитостатиков и некоторых таргетных препаратов при метастазах в центральной нервной системе ограничена лекарственной резистентностью опухоли и функциональным гематоэнцефалическим барьером.

Имеются многочисленные, хоть и ограниченные по размеру, выборки наблюдений, сообщения об использовании комбинации карбоплатин/пеметрексед upfront у больных с аденокарциномой или плоскоклеточной карциномой легкого и гематогенными метастазами в головном мозге. Показатель церебральной реакции (полный и частичный ответ) в этих исследованиях только при химиотерапии достигал 40%. В случае сочетания химиотерапии с лучевой терапией у многих больных удавалось достичь полной ремиссии. Медиана безрецидивной выживаемости при частичной регрессии достигала 39 недель.

Таким образом, применение комбинации карбоплатин/пеметрексед является перспективным при немелкоклеточном раке легкого с метастазами в головном мозге. Преимущество комбинации состоит в том, что она эффективна в отношении как первичной опухоли, так и метастазов, а также интересна с точки зрения радиологического ответа (химиосенсибилизация) и общей выживаемости.

Исследователи подчеркивают, что, несмотря на хорошие результаты отдельных наблюдений, важным является проведение масштабных клинических исследований III фазы.

Пеметрексед при метастатическом колоректальном раке

Несмотря на большие достижения в терапии пациентов с метастатическим колоректальным раком (КРР), которые способствовали снижению смертности на 35% за последние 20 лет и увеличению продолжительности жизни до 24 месяцев при использо­вании комбинаций цитостатиков и биологических препаратов, общая 5-летняя выживаемость в этой группе больных не превышает 10-12%.

Стандарты первой и второй линий терапии хорошо известны: FOLFOX, FOLFIRI ± таргетные препараты. Особую проблему представляет лечение третьей линии, поскольку большинство пациентов будут нуждаться в нем из-за развившейся резистентности к предыдущему лечению и прогрессирования опухоли.

Ранее Zhang и соавт. продемонстрировали, что шесть линий клеток колоректального рака чувствительны к терапевтической концентрации пеметрекседа in vitro. Позднее были проведены исследования II фазы по оценке эффективности и безопасности пеметрекседа при прогрессирущем КРР после терапии 5-FU, оксалиплатином и иринотеканом. Согласно данным этих исследований, частота ответа на терапию третьей линии составила 15-17%, а среднее время до прогрессирования заболевания – ​3-4 месяца. Учитывая то, что пеметрексед был применен в качестве третьей или более линии лечения, эти результаты считаются вполне приемлемыми.

Так, например, в исследовании CORRECT, в котором оценили эффективность и безопасность ингибитора тирозинкиназы регорафениба в качестве третьей линии терапии при метастатическом КРР, общая выживаемость больных была ниже: 6,4 месяца для регорафениба и 9,8 месяцев для пеметрекседа. В то же время терапия регорафенибом характеризовалась высоким профилем токсичности, что было серьезным препятствием для продолжения лечения.

Для предупреждения гематологи­ческой токсичности при лечении пеметрекседом был предложен следующий протокол терапии. Моно­те­ра­пию пеметрекседом проводили в дозе 500 мг/м2 площади поверхности тела в 1-й день 3-недельного цикла с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12. Витамин В12 пациентам вводили внутримышечно в дозе 1000 мкг в течение 9 недель, начиная с 1-й недели до применения первой дозы пеметрекседа. Больные также ежедневно пер­орально получали фолиевую кислоту в дозе 1 мг, начиная как минимум за 5 дней до введения первой дозы пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты продолжали в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа, а инъекции витамина B12 продолжали до 9 недель после применения последней дозы пеметрекседа. В качестве премедикации использовали 4 мг дексаметазона 2 р/сут в 1 и 2-й дни после инъекции. При таком режиме сопроводительной терапии анемия 2 степени развилась только у 1 пациента. Для сравнения, в исследовании CTCAE, в котором витамин В12 и фолиевая кислота не применялись, гематологические побочные эффекты 3-4 степени были достаточно частыми: тромбоцитопения развилась у 18%, нейтропения – ​у 55%, анемия – ​у 18% больных.

По аналогии с длительной, а не болюсной инфузией 5-FU обсуждается вопрос об изменении режима введения пеметрекседа – ​с 10-минутной до 24-часовой инфузии. Однако этот вопрос остается открытым.

За 60 лет в клинической онкологии накоплен большой положительный опыт применения антиметаболитных препаратов, ингибирующих синтез пуриновых и пиримидиновых оснований, которые приводят к блокаде пролиферации опухолевой клетки.

Мультитаргетный антифолатный цитостатик третьего поколения пеметрексед зарегистрирован в качестве основного агента для терапии пациентов с немелкоклеточным раком легкого и злокачественной мезотелиомой плевры. С эффективностью пеметрекседа сравнивают эффективность всех новых классов препаратов и их комбинаций, которые изучаются в ходе клинических исследований.

В то же время накоплено много данных об эффективности введения пеметрекседа при РМЖ, раке толстой кишки, поджелудочной железы, желудка, мочевого пузыря, шейки матки, опухолях головы и шеи.

Гематологическую токсичность, которая раньше регистрировалась во время терапии пеметрекседом, сейчас успешно удается предотвратить за счет использования фолиевой кислоты и витамина В12.

Эффективность пеметрекседа, возможно, напрямую зависит от содержания в опухолевой клетке фермента TS. Этот белок, по-видимому, должен стать предиктивным онкомаркером для пеметрекседа.

Использование цитостатиков, блокирующих основные метаболические пути раковых клеток, является такой же важной стратегией противоопухолевой терапии, как использование новых таргетных препаратов с направленным механизмом действия.

Развитие метаболомики и изучение разных механизмов метаболического перепрограммирования позволит создать новые классы препаратов, направленно ингибирующих обмен веществ и пролиферацию раковой клетки.

Список литературы находится в редакции.

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (56), грудень 2018 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

Пазопаніб при нирково-клітинній карциномі пізніх стадій 07.10.2019 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Пазопаніб при нирково-клітинній карциномі пізніх стадій

Протягом останніх 10 років таргетні протипухлинні препарати, спрямовані проти VEGF (судинного ендотеліального фактора росту) або mTOR (мішені рапаміцину ссавців), витіснили цитокіни (інтерферон-α, інтерлейкін [IL]-2) у лікуванні метастатичної нирково-клітинної карциноми (НКК). Анти-VEGF препарати включають низку пероральних мультитаргетних інгібіторів тирозинкінази, які діють переважно на рецептори VEGF (VEGFR). Одним із таких препаратів є пазопаніб (Вотрієнт®), схвалений у Європейському союзі, США, Японії та інших країнах для лікування НКК пізніх стадій. Пазопаніб може застосовуватися у першій лінії терапії або після лікування цитокінами. ...

09.09.2019 Кардіологія Онкологія та гематологія Клинический случай тромбоэмболии легочной артерии в кардиоонкологической практике: акцент на ведение пациентов с онкоассоциированными венозными тромбоэмболиями

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) является частым осложнением у онкологических больных. ВТЭ – ​независимый негативный фактор прогноза, который повышает вероятность летального исхода у таких пациентов и считается второй по значимости причиной смерти у госпитализированных больных раком. Риск ВТЭ у лиц с онкозаболеваниями, перенесших оперативное вмешательство, в 3‑5 раз выше, чем у таковых без рака. Профилактика развития ВТЭ – ​один из важных шагов для увеличения выживаемости данных пациентов [2]....

19.07.2019 Онкологія та гематологія Історія Храму медичної літератури відтворена в новій книзі

Цей афористичний вислів ученого, розміщений на офіційному сайті Національної наукової медичної бібліотеки України, привертає увагу своєю влучністю. Справді, ця бібліотека заслуговує на те, щоб знали не тільки місце її розташування, рідкісні фонди літератури, які репрезентують всі напрями медичної освіти та науки, а й її історію та діяльність. ...