0 %

Ацетилсалициловая кислота vs клопидогрел во вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий

04.02.2019

Статья в формате PDF

Ацетилсалициловая кислота (АСК) и клопидогрел долгие годы остаются основными антитромбоцитарными средствами для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Позиция каждого из этих препаратов описана в современных руководствах по ведению пациентов с различными патологиями [1-6]. Тем не менее практикующие врачи нередко испытывают затруднения при выборе между АСК и клопидогрелом, что обосновывает необходимость разъяснений преимуществ и недостатков каждого из них.

Сравнение основных характеристик АСК и клопидогрела: показания и побочные эффекты

Основные характеристики АСК и клопидогрела приведены в таблице 1. Даже при рассмотрении показаний к их назначению, которые представлены в актуальных инструкциях, одобренных Министерством здравоохранения Украины, заметна разница [7-10]. Для АСК очевидна ориентация на ишемическую болезнь сердца – ​ИБС (как хронические, так и острые ее формы). Представлено в инструкциях и показание использовать АСК для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что ближе к североамериканской позиции в отношении антитромбоцитарной терапии (АТТ). Большая часть показаний клопидогрела направлена на пациентов с острыми сердечно-сосудистыми состояниями, включая острый коронарный синдром (ОКС), а также на клинические ситуации, связанные с атеросклеротическим поражением периферических артерий (инсульт, атеротромбоз сосудов нижних конечностей). В официальных украинских инструкциях к препаратам клопидогрела, утвержденных в 2013-2018 гг., есть показание к его применению в сочетании с АСК для профилактики атеротромбоза и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий (ФП), что, вероятно, обусловлено предыдущей редакцией национального руководства по ФП [11], однако противоречит со­временной мировой практике. Так, в рекомендациях Европейского общества кардиологов по тромбопрофилактике при ФП (2016) [12] применение клопидогрела (и АСК, в том числе в комбинации) для АТТ при ФП (кроме двойной/тройной АТТ (ДАТТ/ТАТТ) на фоне ОКС/стентирования) не показано.

В рекомендациях Европейского общества кардио­логов по ведению пациентов с ФП (2016) [12] отмечено, что доказательства в поддержку антитромбоцитарной монотерапии для профилактики инсульта при ФП чрезвычайно ограничены, а терапия витамин-К‑зависимым оральным антикоагулянтом (ОАК) лучше предотвращает инсульт, системные эмболии, ИМ, а также случаи смерти вследствие сосудистых причин, чем моно- или комбинированная АТТ (АСК + клопидогрел). Ежегодный риск указанных событий при применении комбинации АСК + клопидогрел составил 5,6% в сравнении с 3,9% в случае терапии витамин-К‑зависимым ОАК [48], причем разница была даже большей у пациентов с высоким риском тромбоэмболий [49]. В руководстве отмечено, что АТТ, особенно ДАТТ, увеличивает риск крово­течений (2,0 против 1,3% на монотерапии антитромбоцитарным препаратом; р<0,001) [50], при этом частота кровотечений становится сопоставимой с таковой при терапии ОАК [48, 51-53]. Таким образом, указанное руководство не рекомендует применение антитромбоцитарных средств (АСК и клопидогрела) для профилактики инсульта у пациентов с ФП.

Дальнейшая сравнительная оценка также не дает возможности выделить серьезные преимущества клопидогрела перед АСК. Клопидогрел не имеет дополнительных плейотропных эффектов, в отличие от АСК; метаболизм его связан с системой цито­хрома P450, что сопровождается нежелательными взаимодействиями с некоторыми препаратами; доказана роль генных полиморфизмов во влиянии на эффективность клопидогрела. В частности, считаются оправданными тактика определения генного поли­морфизма CYР2С19 с целью выявления «плохих метаболизаторов» перед началом терапии клопидогрелом и применение у лиц с генотипом «плохих метаболизаторов» нагрузочной (600 мг) и поддерживающей (150 мг/сут) дозы клопидогрела [29, 30].

К недостаткам АСК можно отнести более высокую частоту гастропатий, более выраженное поражение тонкого кишечника при применении кишечно­растворимой формы препарата, ограничение при применении с некоторыми другими препаратами, например метотрексатом. По остальным параметрам АСК не уступает или даже превосходит клопидогрел в том, что касается выбора между двумя указанными антитромбоцитарными средствами для вторичной сердечно-сосудистой профилактики. При этом наи­более сильной стороной АСК в представленном сравнении являются ее плейотропные эффекты.

Недостатки исследования CAPRIE с точки зрения современной практики применения АСК и актуальная позиция клопидогрела в руководствах

Фактически единственным исследованием, подтвердившим преимущества клопидогрела перед АСК для вторичной сердечно-сосудистой профилактики, стало CAPRIE [54], результаты которого были опубликованы в 1996 г. В этом исследовании рассматривали ряд клинических исходов, включая такие события, как фатальный/нефатальный ИМ и ишемический инсульт, а также смерть вследствие другой сосудистой причины. Важно, что по дизайну исследования случаи смерти, которые не могли достоверно отнести к несосудистым и которые не соответствовали критериям случая смерти вследствие ИМ, инсульта или кровотечения, рассматривали как смерть вследствие сосудистой причины. Всего были включены 19 185 пациентов в 384 исследовательских центрах, сравнивали клопидогрел в дозе 75 мг с АСК в дозе 325 мг/сут. Средняя продолжительность наблюдения составила 1,91 года (максимум 3 года). 

Единственным комбинированным исходом для первичного кластера со статистически достоверным различием (р=0,043) был показатель развития ишемического инсульта, ИМ и сосудистой смерти, на 8,7% реже отмечавшихся в группе клопидогрела (5,32% в группе клопидогрела и 5,83% в группе АСК). По остальным конечным точкам анализа intention-to-treat статистически достоверные различия между АСК и клопидогрелом не наблюдались. Интересны данные подгруппового анализа. Статистически достоверное преимущество клопидогрела в отношении предотвращения комбинированного исхода (инсульт, ИМ и сосудистая смерть) было ­получено только в одной подгруппе пациентов с поражением периферических артерий.

В некоторой степени запутанными были данные исследования CAPRIE по безопасности применения препаратов, поскольку показатели статистической достоверности в соответствующих оригинальных таблицах и тексте несколько расходились. В тексте оригинальной статьи, представляющей ­результаты исследования, описаны следующие сведения с указанием абсолютного показателя достоверности: «Частота тяжелой степени сыпи была более высокой при лечении клопидогрелом в сравнении с терапией АСК (р=0,017), как и частота диареи (р=0,080). При терапии АСК чаще отмечали выраженный дискомфорт в области верхних отделов пищеварительного тракта (р=0,096), внутримозговое кровоизлияние (р=0,23) и ЖКК (р=0,05)». То есть действительно достоверным было только одно различие – ​для выраженной сыпи, причем не в пользу клопидогрела. Справедливости ради следует отметить, что клопидогрел в ходе исследования достоверно чаще отменяли в связи с сыпью, а АСК – ​в связи с симптомами со стороны пищеварительного тракта и развитием ЖКК. При этом сами авторы не отмечают преимуществ какого-либо препарата в отношении безопасности, а основной их вывод звучит следующим образом: «Общий профиль безопасности клопидогрела по меньшей мере так же хорош, как и таковой АСК в средних дозах» [54].

Таким образом, результаты исследования CAPRIE следует трактовать с осторожностью, поскольку ­представленная тактика применения АСК сегодня не используется: никто не назначает 325 мг АСК для профилактики сердечно-сосудистых событий, а минимальная рекомендованная доза снижена более чем в три раза. Кроме того, согласно данным анализа Antiplatelet Trialists’ Collaboration [55], наилучший профиль эффективности АСК в предотвращении сердечно-сосудистых событий отмечен для доз 75-150 мг (табл. 2). Последний довод поставил под сомнение целесообразность учета данных исследования CAPRIE в создании рекомендаций для международных руководств, а новые исследования с актуальными дозами АСК в дальнейшем не проводили. Производители клопидогрела сосредоточились на изучении его комбинаций с АСК при ОКС и после стентирования, где препарат нашел свое основное применение. Затем доказательная база клопидогрела стала пассивно пополняться исследованиями, в которых его эффективность при ОКС сравнивали с таковой блокаторов Р2Y12-рецепторов новых генераций – ​тикагрелором и празугрелом.

В 2016 г. были опубликованы результаты сравнительного анализа применения клопидогрела и АСК для вторичной сердечно-сосудистой профилактики, основанные на данных французского реестра CORONOR [63], в котором в течение 2 лет сравнивали эффективность монотерапии АСК и клопидогрелом в условиях реальной клинической практики у 2823 пациентов со стабильной ИБС (средняя продолжительность – ​7,9 года). Пациенты были распределены в следующие группы: монотерапия АСК 100 мг/сут (72,5% участников) и монотерапия клопидогрелом 75 мг/сут (27,5%). Критерии включения: перенесенный ИМ (>1 года), реваскуляризация (>1 года), стеноз коронарных артерий (50%). У пациентов, которым для АТТ был назначен клопидогрел, чаще отмечали артериальную гипертензию, сахарный диабет, инсульт в анамнезе, многососудистое поражение коронарных артерий, поражение периферических артерий и более длительный анамнез ИБС. По мнению исследователей, именно результаты CAPRIE явились причиной выбора клопидогрела для применения у пациентов с более тяжелым сосудистым поражением и течением заболевания.

В противоположность результатам, полученным в исследовании CAPRIE, двухлетнее наблюдение за пациентами в более позднем и основанном на ­реальной практике исследовании CORONOR не подтвердило преимуществ монотерапии клопидогрелом перед АСК в дозе 100 мг/сут в отношении риска развития сердечно-сосудистых ­событий, что было особенно наглядно продемонстрировано в общей популяции без коррекции по переменным. Тем не менее в обоих анализах не было выявлено достоверных различий между группами лечения (рис.). По частоте возникновения кровотечений группы также не отличались: кровотечения с показателем BARC ≥3 отмечены у 16 (0,8%) пациентов группы АСК и у 5 (0,7%) – ​группы клопидогрела (95% доверительный интервал 0,82 (0,30-2,24); р=0,698).

Результаты исследования CORONOR свидетельствуют, что в современной клинической прак­тике ведения пациентов со стабильным течением ИБС в качестве препарата для моно-АТТ часто ­используют клопидогрел, однако такую стратегию нельзя назвать лучшей по сравнению с моно-АТТ с применением АСК в том, что касается частоты развития ишемических событий или кровотечений.

Таким образом, для клопидогрела сегодня сформировалось четкое терапевтическое окно (табл. 3).

Истинная резистентность и метаболизм клопидогрела через систему цитохрома P450 как причины ослабления его позиций в современных руководствах

Как видно из представленных в таблице 3 данных, в некоторых клинических ситуациях клопидогрел, ранее считавшийся одним из оптимальных препаратов, отходит на второй план. С чем связано это отступление клопидогрела с поля антитромбоцитарного боя? В первую очередь подвела истинная резистентность к препарату. Именно из-за этого феномена нагрузочная доза клопидогрела при ОКС в течение многих лет постепенно повышалась, поскольку это самый простой способ преодоления фармакологической резистентности. Специалисты Управления по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) уже давно говорят о нагрузочной дозе 600 мг и поддерживающей 150 мг/сут для «плохих метаболизаторов» клопидогрела, однако отмечают, что для такой категории пациентов не был разработан и апробирован оптимальный режим [30]. Кроме того, в случае оценки пациента как «плохого метаболизатора» клопидогрела FDA рекомендует рассматривать другие варианты АТТ: поскольку с повышением дозы меняется профиль безопасности, сложно сказать, выиграет ли пациент с резистентностью к клопидогрелу от повышения дозы, когда существует более дешевая альтернатива в виде АСК (наверняка более безопасная в дозе 75-100 мг/сут) или более дорогая в виде празугрела и тикагрелора.

Новые представители группы блокаторов P2Y12-рецепторов имеют более скромные нагрузочные дозы и при ОКС в симбиозе с АСК убедительно «переиграли» клопидогрел [58, 59]. За ними не замечены огрехи в виде истинной резистентности (по крайней мере, пока). Что же касается резистентности к антитромбоцитарному эффекту АСК, то этой теме уже было посвящено много публикаций и исследований, в которых показано, что так называемая истинная резистентность к АСК маловероятна [28], а основной причиной снижения антитромбоцитарного эффекта АСК является псевдорезистентность как результат нарушения комплаенса, недостаточной дозы / кратности применения (активно обсуждается для лиц с повышенной массой тела, пациентов с сахарным диабетом и ускоренным восстановлением пула функционально полноценных тромбоцитов, например, при эссенциальной тромбоцитемии) и в не последнюю очередь как результат снижения биодоступности при применении кишечнорастворимой формы АСК; имеют значение и лекарственные взаимодействия с НПВС [28, 60-62].

Не добавляет популярности клопидогрелу и его метаболизм через систему цитохрома P450, что приводит к массе неудачных лекарственных взаимодействий, причем со многими средствами именно кардиологической группы, в частности статинами, о чем пишут в основном в американских источниках [29, 30]. И даже такая побочная реакция, как гиперурикемия, которая в первую очередь ассоциирована с приемом АСК, встречается и при применении клопидогрела [29, 33].

Заключение

Какова же позиция новых рутинных антитромбоцитарных/антитромботических стратегий? Пока что это соподчинение АСК. То есть при ОКС следует однозначно назначать ДАТТ с базовым компонентом в виде АСК. В подавляющем большинстве клинических ситуаций АСК остается приоритетным препаратом первой линии. И дело тут не только в недостижимой по масштабам для других антитромбоцитарных препаратов доказательной базе, существенное влияние на решение клиницистов и экспертов оказывают плейотропные эффекты АСК, несвойственные другим антитромбоцитарным средствам. Недавнее обнаружение онкопротекторных свойств низких доз АСК привело к повышению интереса к этому препарату в мире и, скорее всего, будет способствовать расширению его профилактических показаний. Уникальность АСК, дешевизна и доступность при впечатляющей и доказанной эффективности делают ее на сегодня непобедимым антитромбоцитарным средством, в то время как будущее клопидогрела несколько менее очевидно в свете появления новых конкурентов, которые по мере накопления доказательной базы при стабильном течении ИБС и поражении периферических артерий, появления их генерических форм и последующего снижения цены однажды могут оказаться лучшим выбором для пациентов не только при ОКС.

Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
При поддержке ООО «Такеда Украина».
UA/MAGNH/0119/0001

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (446), січень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

Квертин – комплексний вплив на ішемічну хворобу серця 16.07.2019 Кардіологія Квертин – комплексний вплив на ішемічну хворобу серця

Незважаючи на значний розвиток медичної науки, серцево-судинні захворювання продовжують посідати провідне місце у структурі інвалідизації та смертності населення як в Україні, так і в цілому світі. Однією з найактуальніших проблем сучасної кардіології є ішемічна хвороба серця (ІХС). Стенокардія трапляється у 35,5% пацієнтів з ІХС, які звертаються по медичну допомогу. Лікарські засоби, що використовуються для лікування ІХС, діють на різні механізми розвитку захворювання та доповнюють один одного....

11.07.2019 Кардіологія Неврологія Терапія та сімейна медицина Проблема дефіциту магнію в кардіоневрології: можливості фармакологічної корекції

Останніми роками все більшого значення в патогенезі та розвитку клінічних симптомів різних форм патології надають недостатності та/або дисбалансу різноманітних макро- і мікроелементів. Одним з основних макроелементів в організмі людини є магній. За своєю питомою вагою в хімічному складі організму магній посідає 4-те місце після натрію, калію і кальцію. Його загальний вміст досягає 25 г, причому практично весь магній є внутрішньоклітинним катіоном. Магній є обов’язковим кофактором для понад 300 ферментів, що регулюють у нормі різні функції організму [2, 12, 22]....

11.07.2019 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Стабільна ішемічна хвороба серця (продовження)

Згідно з номенклатурою Всесвітньої організації охорони здоров’я, термін «стабільна хвороба коронарних артерій» (stable coronary artery disease) вважається синонімом терміна «ішемічна хвороба серця», прийнятим в Україні....