0 %

Роль метаболічних препаратів у комплексній терапії серцево-судинних захворювань

06.02.2019

Стаття у форматі PDF

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) посідають провідні місця в структурі смертності, інвалідизації та втрати працездатності в усьому світі, у тому числі в Україні. Щороку ССЗ зумовлюють приблизно третину всіх летальних наслідків на планеті (Roth G. A. et al., 2017).

Факторами ризику ССЗ є похилий/старечий вік, обтяжений сімейний анам­нез, ожиріння, недостатня фізична активність, нераціональне харчування, куріння, високий артеріальний тиск, гіпер­холестеринемія (National Heart, Lung, and Blood Institute, 2015). Незважаючи на наявність дієвих профілактичних стратегій, поширеність ССЗ у глобальному масштабі зростає. Одна з причин цього – постаріння світової популяції.

Важливі позиції в комплексному лікуванні ССЗ посідають засоби метаболічного спрямування. Метаболічна терапія в разі ССЗ ґрунтується на призначенні ендогенних речовин з метою посилення процесів обміну в клітинах. Є два основні різновиди метаболічної терапії: створення надлишку речовини з метою зміщення рівноваги ферментних реакцій у необхідному напрямі та корекція абсолютного чи відносного дефіциту речовини. Отже, метаболічна терапія суттєво відрізняється від стандартної фармакотерапії ССЗ (інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, β-блокатори, статини, блокатори кальцієвих каналів), переважно спрямованої на блокування певних клітинних процесів (Hadj A. et al., 2007).

Піонером у царині досліджень метаболізму серця вважають Річарда Бінга, який ще в середині ХХ ст. проголосив, що цей орган є більш ніж помпою і потребує значної кількості енергії (Bing R. J. et al., 1953, 1954). Відтоді метаболічні препарати вважаються невід’ємною складовою комплексного лікування ССЗ. Наразі виявлені численні розлади обміну речовин у міокарді, що супроводжують ССЗ, зокрема серцеву недостатність (СН). Деякі автори характеризують серце пацієнта із СН як «мотор без пального» (Neubauer S., 2007).

Серце ссавців, у т. ч. людини, без­перервно скорочується, отже, потребує інтенсивного енергопостачання. Оскільки власний запас енергоємних фосфатів у кардіоміоцитах (КМЦ) є вкрай малим, між достатньою продукцією ­аденозинтрифосфату (АТФ) та повно­цінною скоротливою функцією серцевого м’яза існує тісний зв’язок (Kolwicz S. C. et al., 2013). Високі енергетичні потреби міокарда особливо складно задовольнити в разі голодування, зростання фізичного навантаження, наявності гострого та хронічного стресу. У таких умовах серце часто змінює основний субстрат енерго­обміну, що спершу дозволяє підтримати достатній рівень енергії, але надалі виснажує міокард та призводить до розвитку його дисфункції (Ritterhoff J., Tian R., 2017).

Для підтримання сталої скоротливої активності міокард гідролізує понад 6 кг АТФ щодня, що перевищує масу самого серця в 15-20 разів (Shen W. et al., 2010). У фізіологічних умовах близько 95% енергії серця отримується шляхом продукції АТФ під час окисного метаболізму в мітохондріях, решта (5%) утворюється в ході гліколізу (Lopaschuk G. D. et al., 2010). Одним із чинників несприятливих змін енергообміну серця є порушення окисного метаболізму мітохондрій, яке призводить до зниження рівня АТФ та фосфокреатину з подальшим формуванням енергодефіциту та порушень роботи серця (Zhabyeyev P. et al., 2013). У відповідь на погіршення окисного метаболізму зростають захоплення глюкози та гліколіз, що призводить до утворення лактату та протонів, наявність яких погіршує ефективність роботи серця на молекулярному рівні. Ендоміокардіальна біопсія дозволила виявити істотну кореляцію між умістом АТФ та анатомо-функціональними показниками лівого шлуночка (Rengo F. et al., 1993). Ці факти підтверджують важливість застосування в лікуванні ССЗ АТФ, біодоступність якого відіграє центральну роль у регуляції скоротливості міокарда.

Серце здатне утилізувати усі класи енергетичних субстратів, у т. ч. вуглеводи, ліпіди, амінокислоти та кетонові тіла, переробляючи їх на АТФ у міто­хондріях КМЦ. Об’єм мітохондрій становить близько третини об’єму клітин міокарда, що є найбільшим показником серед усіх клітин тіла (Schaper J. et al., 1985). Слід зазначити, що у фізіологічних умовах головні джерела енергії КМЦ – ацил-КоА та піруват, які є первинними метаболітами жирних кислот і вуглеводів відповідно. Участь кетонових тіл й амінокислот у загальному окисному метаболізмі серця є значно нижчою через низьку доступність цих субстратів за звичайних умов (Jeffrey F. M. et al., 1995; McNulty P.H. et al., 2000; Wentz A. E. et al., 2010).

Хоча під час розпаду глюкози шляхом гліколізу утворюється переважно піруват, інші проміжні продукти цього циклу реакцій також беруть участь в енерго­обміні серця. Зокрема, глюкозо‑6-фосфат вступає в реакції пентозофосфатного шляху з утворенням нікотинамід-аденін-динуклеотид­фосфату (НАДФ) (Zimmer H. G., 1996). Останній є необхідним компонентом антиоксидантного захисту, оскільки бере участь у підтриманні достатнього рівня відновленого глутатіону (Wu G. et al., 2004). Ключову роль в енергетичному метаболізмі КМЦ відіграє НАД, виступаючи акцептором та донатором електронів у процесах обміну з НАДФ (Canto C. et al., 2015).

Крім підтримання балансу з НАДФ, НАД є компонентом реакцій гліколізу та окисного фосфорилювання, а також коферментом широкого спектра ензимів (Canto C. et al., 2015). Виснаження пулу НАД призводить до зсуву редокс-рівноваги на користь НАДФ, мітохонд­ріальної дисфункції та смерті клітин (Wheaton W. W. et al., 2011; van Wijk S. J. et al., 2005; Alano C. C. et al., 2010), натомість збільшення концентрації цієї речовини поліпшує функціонування тканин (Canto C. et al., 2012; Gomes A. P. et al., 2013; Gero D., Szabo C., 2015). НАД може синтезуватися de novo з триптофану та нікотинової кислоти (ніацину), отриманих з продуктів харчування, однак більшість клітинних запасів НАД утворюються в процессі переробки вільного нікотинаміду. Введення метаболітів нікотинаміду послаб­лює вираженість прозапального стану, протидіючи окисному стресу та розвитку інсулінорезистентної гіперглікемії. Нікотинамід мононуклеотид має також кардіопротекторну дію та підвищує виживаність лабораторних тварин після реанімаційних заходів (Sims C. A. et al., 2018).

Продукти проміжних метаболічних реакцій у міокарді здатні виконувати епігенетичні функції, зокрема регулювати ацетилювання білків-гістонів і метилювання ДНК. Коливання концентрацій цих продуктів здатне бути сигналом для змін експресії генів, тобто модуляції епігенома (Keating S. T., El-Osta A., 2015; Janke R. et al., 2015). Кофактором одного з головних ферментів метилювання ДНК – метіонінсинтази – є ціанокобаламін (вітамін B12). Цикл утворення цього вітаміну складається приблизно з 30 опосередкованих ферментами реакцій і можливий лише в бактерійних організмах. Отже, більшість еукаріотів потребує зовнішніх джерел його надходження. Окрім метіонінсинтази, ціанокобаламін є коферментом метилмалоніл-КоА-мутази, що бере участь у реакціях ізомеризації (Smith A. D. et al., 2018).

Більшість ССЗ супроводжується патологічною гіпертрофією серця, що є мальадаптивною відповіддю на хронічне патологічне навантаження та зрештою зумовлює СН. Процес гіпертрофії є надзвичайно складним і передбачає широкий спектр структурних і функціональних змін у КМЦ (Glennon P. E. et al., 1995).

У разі патологічної гіпертрофії та ремоделювання міокарда метаболізм серця також зазнає своєрідного перепрограмування, що полягає в зменшенні окиснення жирних кислот і збільшенні залежності від метаболізму глюкози (Akki A. et al., 2008; Allard M. F. et al., 1994; Barger P. M., Kelly D. P., 1999; Young M. E. et al., 2001). Надзвичайно важливим коферментом трьох ключових ензимів обміну глюкози, а саме піруватдегідрогенази та α-кетоглутаратдегідрогенази (в циклі Кребса), а також транскетолази в пентозофосфатному циклі, є тіаміну дифосфат – активна форма тіаміну (кокарбоксилази) (Yu Q. et al., 2018). Отже, при патологічних станах кардіоваскулярної системи зростає вагомість ролі тіаміну, АТФ та НАД.

Перехід з окиснення жирних кислот на утилізацію глюкози збільшує ефективність застосування кисню в синтезі АТФ, тому вважається сприятливим (Burkhoff D. et al., 1991; Korvald C. et al., 2000). Така зміна метаболізму особливо важлива в разі СН, спричиненої хронічними ішемічними змінами в серці, яка супроводжується гіпоксією.

Відомо, що патологічна гіпертрофія міокарда асоціюється з виснаженням його енергетичних запасів (Liao R., 1996; Tian R. et al., 1997). Спочатку знижуються запаси фосфокреатину, з прогресуванням компенсованої гіпер­трофії до клінічно явної СН відзначається знач­­не зменшення вмісту АТФ (Ingwall J. S., 2009; Neubauer S., 2007). Сучасні дослідження підтверджують гіпотезу, що енергетичне голодування КМЦ бере участь у розвитку та прогресуванні СН (Ingwall J. S., 2009; Neubauer S., 2007; Ingwall J. S., Weiss R. G., 2004). Дослід­ження на тваринах підтвердили, що метаболічне ремоделювання гіпертрофованого серця пов’язане зі зниженням синтезу АТФ під час окисних реакцій (Allard M. F. et al., 1994). Крім того, надходження глюкози до КМЦ контролюється інсуліном, отже, часто наявна в пацієнтів із ССЗ інсуліно­резистентність зменшує біодоступність глюкози, перешкоджаючи повноцінному синтезу АТФ (Nikolaidis L. A. et al., 2004; Swan J. W. et al., 1997).

Загалом наявні на сьогодні докази свідчать, що посилення утилізації глюкози в гіпертрофованому серці та в разі СН на початку є компенсаторним, тобто поліпшує функціонування міокарда, однак надалі подібна метаболічна перебудова лише поглиблює СН, прискорюючи зниження скоротливої функції.

Таким чином, останніми роками знання медичної спільноти стосовно енергообміну серця за фізіологічних та патологічних умов значно поглибилися, дозволивши зрозуміти метаболічне підґрунтя функціонування міокарда. Саме зазначене підґрунтя зумовлює важливість метаболічної терапії в комплексному лікуванні ССЗ. У сучасному арсеналі засобів для боротьби з енергодефіцитом серця гідне місце посідає Кокарніт (World Medicine Limited, Велика Британія), що містить 20 мг нікотинаміду, 50 мг кокарбоксилази, 0,5 мг ціанокобаламіну та 10 мг динатрію аденозинтрифосфат тригідрату в одній ампулі. Зазначені інгредієнти є ендогенними сполуками, які беруть активну участь в обміні речовин у різноманітних клітинах організму, передусім у КМЦ, вступаючи в процеси енергетичного забезпечення на різних його етапах.

Поза сумнівом, метаболічна терапія є необхідною складовою лікування патологічних станів серцево-судинної системи. Компоненти препарату Кокарніт без­посередньо включаються в реакції енергообміну міокарда, є коферментами низки ензимів, беруть участь у різноманітних біохімічних каскадах кардіоміоцитів, протидіють окисному стресу та запаленню.

Підготувала Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (446), січень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

14.02.2019 Кардіологія Статины и антитромбоцитарные препараты в лечении больных артериальной гипертензией: что нового в европейских рекомендациях 2018 года

В этом году были обновлены и представлены на европейском конгрессе кардиологов новые клинические рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества артериальной гипертензии по менеджменту артериальной гипертензии (АГ). ...

14.02.2019 Кардіологія Місце фіксованої комбінації валсартану та розувастатину в лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією

Цього року були опубліковані оновлені клінічні рекомендації з менеджменту артеріальної гіпертензії (АГ) Європейського товариства кардіологів та Європейського товариства артеріальної гіпертензії....

14.02.2019 Ревматологія Пероральні рослинні засоби для лікування остеоартриту

З давніх часів рослинні засоби застосовуються в лікуванні остеоартриту (ОА) у всьому світі. Хоча механізм дії протиартритичних пероральних фітозасобів визначений не повністю, експериментальні дослідження свідчать про їх вплив на медіатори запалення та деструкцію хряща (Cameron, 2009)....

14.02.2019 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Биомеханогенез нарушений осанки и патологии нижнечелюстного сустава

В последние годы возросло внимание ортопедов-травматологов, неврологов, мануальных терапевтов и стоматологов к связи между нарушениями в постуральной (статокинетической) и зубочелюстной системах. Влияние изменений дентальной окклюзии (смыкания зубов) на осанку и наоборот – один из наиболее обсуждаемых и противоречивых вопросов в этой сфере....