Вітамін D та патофізіологія запальних захворювань шкіри

27.02.2019

Стаття у форматі PDF

Шкіра людини – ​місце, де синтезується вітамін D і діє біологічно активна форма цього вітаміну. У шкірі вітамін D бере участь у низці процесів: від проліферації, диференціації й апоптозу кератиноцитів до підтримки бар’єрної функції та імунорегуляції [1], – у зв’язку з чим використовується в лікуванні багатьох хвороб шкіри [2].

У цьому огляді представлено некласичні функції вітаміну D у шкірі та ­описано його роль при запальних дерматологічних захворюваннях на прикладі атопічного дерматиту (АД) та псоріазу.

Головні структурні та функціональні молекули шкіри

Шкіра є першою лінією захисту від інфекційних агентів. Вона складається з 3 шарів: епідермісу, дерми і гіподерми, а також може мати різноманітні придатки на кшталт волосяних фолікулів, потових, сальних та апокринних залоз. Епідерміс, своєю чергою, складається з кератиноцитів (95%), меланоцитів, клітин ­Лангерганса (спеціалізований підряд мієлоїдних дендритних клітин – ​ДК) і клітин ­Меркеля. Розрізняють 4 шари епідермісу, кожен з яких містить кератиноцити на різних стадіях диференціації [1]: базальний шар, де присутні проліферуючі кератиноцити; остистий шар, у якому розпочинається диференціація цих клітин; зернистий шар, що характеризується багатими на кератогіалінові гранули кератиноцитами, які містять маркери пізньої диференціації (профілагрин, лорикрин), а також на наповнені ліпідами ламелярні тільця; роговий шар (РШ), утворений остаточно диференційованими мертвими клітинами (корнеоцитами). Плазматична мембрана корнеоцитів заміщена нерозчинним білковим шаром, що має назву «зроговілий конверт» (ЗК) та складається з інволюкрину, лорикрину, філагрину та малих білків, багатих на пролін і сполучених за допомогою трансглутамінази.

Вітамін D: синтез і функції

Вітамін D є жиророзчинним, він зустрічається у двох основних формах: ерго­кальциферол (вітамін D2), що виробляється рослинами, та холекальциферол (вітамін D3), який ми отримуємо з продуктів тваринного походження. Провідним джерелом вітаміну D у людей є синтез у шкірі під дією сонячного світла. Дія ультрафіолетового (УФ) випромінювання з довжиною хвилі 290-315 нм на 7-дегідро­ксихолестерин (7-ДГХ) має наслідком утворення превітаміну D, який підлягає термічній ізомеризації до більш стабільного вітаміну D – ​холекальциферолу. Останній надалі проходить 2 реакції гідроксильного окиснення. У ході першої з них, яка відбувається у печінці, під дією 25-гідроксилази вітаміну D формується молекула 25-гідроксивітаміну (25(OH)D – ​кальцидіол), а в ході другої (у нирках) вплив 1α-гідроксилази забезпечує утворення активного метаболіту вітаміну – ​1,25-дигідроксивітаміну D (1,25(OH)2D – ​кальцитріолу) [5]. Рівень вітаміну D у сироватці регулюється станом метаболізму кальцію та фосфору, а також впливами паратиреоїдного гормону та фактора росту фібробластів [6, 7]. Насиченість організму вітаміном D оцінюється за допомогою визначення ­сироваткового рівня 25(OH)D – ​головної циркулюючої форми. ­Відповідно до рекомендацій Американського ендокринологічного товариства, дефіцит вітаміну D має місце в разі сироваткової концентрації 25(OH)D <20 нг/мл (50 нмоль/л), а недостатність – ​21-29 нг/мл (52,5-72,5 нмоль/л) [8].

Упродовж тривалого часу функцією вітаміну D вважалася підтримка нормальної архітектури скелета шляхом конт­ролю гомеостазу кальцію та фосфору, проте в останні кілька десятиліть було виявлено позаскелетні ефекти цього вітаміну, в тому числі його роль у регуляції проліферації клітин, їх диференціації, апоптозу, а також в імунних процесах [9, 10]. Зазначена активність опосередкована власним рецептором вітаміну D (РВД), який після активації взаємодіє з ретиноїдним рецептором X, формуючи гетеродимерний комплекс. Останній бере участь у регуляції експресії генів-мішеней, яку називають геномною дією вітаміну D.

Роль вітаміну D у фізіології шкіри

У шкірі вітамін D відіграє життєво важливу роль: кератиноцити є не лише джерелом цього вітаміну, а й мішенню дії його активної форми [1]. Лише ці клітини здатні синтезувати вітамін з його попередника 7-ДГХ. Кератиноцитам також властива експресія РВД, отже, вони відповідають на дію активної форми вітаміну. Шлях метаболізму та функціонування вітаміну D3 у шкірі людини показаний на рисунку.

Вітамін D і диференціація та проліферація епідермісу

Вітамін D дозозалежно впливає на проліферацію та диференціацію клітин шкіри безпосередньо та у взаємодії з кальцієм, що було підтверджено багатьма дослідженнями in vitro. У низькій концентрації (≤10-9 M) 1,25(OH)2D3 посилює проліферацію кератиноцитів, натомість у високій концентрації (>10-8 M) – ​гальмує, стимулюючи диференціацію [11, 12]. ­Останній процес відбувається шляхом посилення синтезу структурних компонентів ЗК [14, 15], частково опосередкованим зростанням внутрішньоклітинного рівня кальцію, посиленим утворенням керамідів і безпосередньо стимуляцією РВД [15-18].

Вітамін D і бар’єрна функція шкіри

Іншим аспектом проліферації та диференціації кератиноцитів є підтримка ­епідермального бар’єра. Дослідження показали, що місцеве нанесення кальцитріолу відновлює цілісність шкірного бар’єра, порушену внаслідок нанесення кортикостероїда чи натрію лаурилсульфату [21, 22]. Вітамін D зміцнює епідермальний бар’єр шляхом посилення синтезу структурних білків ЗК, а також стимуляції утворення довголанцюгових глікозилкерамідів, необхідних для утворення ліпідного бар’єрного шару.

Вітамін D та апоптоз кератиноцитів

Вплив вітаміну D на апоптоз кератиноцитів, як і дія на проліферацію, є дозо­залежним. У фізіологічних концентраціях вітамін D запобігає апоптозу, зумовленому такими проапоптотичними стимулами, як кераміди, УФ‑випромінювання, фактор некрозу пухлин (ФНП) тощо; водночас у високих концентраціях він здатен спричиняти апоптоз кератиноцитів [24]. ­Показано, що антиапоптотичні та цито­протекторні ефекти вітаміну D опосередковуються сфінозин‑1-фосфатом та активацією кількох сигнальних шляхів [25].

Вітамін D й імунні функції шкіри

Вроджений імунітет шкірних покривів включає структури фізичного бар’єра шкіри (РШ), імунні клітини (нейтрофіли, моноцити, макрофаги, ДК, природні кілери тощо) й антимікробні пептиди (АМП). Синтез останніх є первинним механізмом захисту від шкідливих факторів довкілля та мікробної інвазії [26, 27]. У шкірі виявляють понад 20 білків з антибактеріальними функціями, однак головними групами є β-дефензини та кателіцидини [26]. Ці білки опосередковують антимікробну активність, безпосередньо руйнуючи мембрану бактеріальної клітини й оболонку вірусу, а також запускаючи різноманітні сигнальні шляхи з метою ініціації імунної відповіді організму-господаря. Крім того, ці групи АМП стимулюють проліферацію кератиноцитів та їх міграцію, що необхідно для загоєння дефектів шкіри [28].

В інтактній шкірі рівень АМП є низьким, утім, при порушенні цілісності шкіри чи розвитку інфекції він зростає. Одночасно відбувається посилення місцевого синтезу вітаміну D. У багатьох дослідженнях було показано, що після лікування 1,25(OH)2D експресія дефензину в кератиноцитах і себоцитах зростає [30-33]. Повідомлялося, що вітамін D також регулює синтез АМП кількома непрямими шляхами, в тому числі регулюючи активність серинових протеаз, що руйнують ці білки [36].

Окрім регуляції синтезу АМП у шкірі, 1,25(OH)2D3 та кальципотріол (аналог вітаміну D) опосередковують місцеву імуно­супресію шляхом гальмування презентації антигенів, впливаючи безпосередньо на клітини Лангерганса або непрямо модулюючи продукцію цитокінів кератиноцитами [37, 38]. Нещодавні дослідження показали, що кальципотріол опосередковує місцеву імуносупресію в шкірі шляхом індукції CD4+CD25+ T‑регуляторних клітин, що запобігає подальшій антиген­специфічній проліферації CD8+ T‑лімфоцитів і продукції інтерферону (ІФН) γ [39, 40].

Роль вітаміну D при певних запальних захворюваннях шкіри

Псоріаз

Псоріаз є хронічною багатофакторною патологією, в разі якої провідну роль відіграє дисрегуляція імунної системи, в тому числі інфільтрація шкіри клітинами-­ефекторами вродженого імунітету (плазмацитоїдними ДК (пДК), мієлоїдними ДК (мДК), нейтрофілами, природними кілерами тощо), аномально високі рівні АМП і непереносимість власної ДНК [47]. Відомо, що пДК виробляють ІФН‑α, який запускає запальний каскад, стимулюючи дозрівання мДК й активуючи аутоімунні Т‑клітини [48]. Під час їх активації зростає рівень ФНП і підвищується активність синтази оксиду азоту, внаслідок чого розширюються судини та розвивається запалення [49]. Інший підклас мДК продукує інтерлейкін (ІЛ) 20, що посилює проліферацію кератиноцитів, та ІЛ‑23 і ІЛ‑12, які активують Т‑клітини [50]. Нейтрофіли і природні кілери, присутні у ­вогнищах псоріазу, беруть участь у секреції АМП та прозапальних цитокінів [51, 52].

Вогнища псоріазу також характеризуються посиленою інфільтрацією Т‑клітинами, передусім CD4+ T‑хелперами 1 типу (Th1) та CD8+ цитотоксичними T‑клітинами, які секретують цитокіни на кшталт ФНП та ІФН‑γ. Крім того, в цих ділянках наявна велика кількість ІЛ‑17-продукуючих Т‑лімфоцитів і природних кілерів.

ІЛ‑23, що виробляється мДК й іншими лейкоцитами, сприяє диференціації Т‑лімфоцитів у Т‑хелпери 17 типу та цито­токсичні Т‑лімфоцити 17 типу. Обидва ці типи Т‑клітин секретують ІЛ‑17, ІЛ‑17F та ІЛ‑22 [53]. Ці цитокіни разом з ІФН‑γ та ФНП зумовлюють активацію та проліферацію кератиноцитів. Таким чином, у відповідь на цитокіни, вивільнені ДК та Т‑лімфоцитами, кератиноцити секретують АМП, прозапальні цитокіни (ІЛ‑1, ІЛ‑6 і ФНП), різні хемокіни та білки [55]. Ці розчинні медіатори діють як хемоатрактанти для нейтрофілів й інших імунних клітин. Надмірне функціонування Т‑лімфоцитів за умов псоріазу та зниження їх супресивної функції призводять до стійкого неконтрольованого запального процесу [56-58].

Роль вітаміну D при псоріазі

Вітамін D відіграє важливу роль у патогенезі псоріазу, що було доведено в багатьох дослідженнях, які виявили дефіцит або низький рівень цієї речовини в пацієнтів із зазначеною хворобою [59-61]. Кілька досліджень типу «випадок – ​контроль» повідомили про зворотний зв’язок між сироватковим рівнем 25(OH)D та тяжкістю псоріазу [62-66]. Однак у популяційному дослідженні Wilson [67] було виявлено відсу­тність відмінностей у сироватковому рівні 25(OH)D в осіб з псоріазом і без нього. Слід зазначити, що концентрація 25(OH)D залежить від расової приналежності, харчування, контакту з УФ‑променями, тому результати досліджень із цього питання потребують ретельної інтерпретації.

Лікування вітаміном D може ефективно зменшувати вираженість симптомів псоріазу, що було підтверджено багатьма клінічними дослідженнями. Finamor і співавт. [68] показали, що в пацієнтів із псоріазом, які отримували 35000 МО вітаміну D3 1 р/добу впродовж 6 міс, спостерігалося достовірне покращення за індексом площі і тяжкості псоріазу (Psoriasis area severity index score, PASI) одночасно з вираженим зростанням сироваткового рівня 25(OH)D. Деякі дослідження продемонстрували відмінну ефективність і безпеку аналогів вітаміну D (кальципотріолу, такальцитолу, максакальцитолу) в лікуванні псоріазу [69-71].

Ефект вузькосмугової фототерапії УФ‑променями типу А та В, яка широко застосовується в лікуванні псоріазу, част­ково опосередкований підвищенням ­сироваткового рівня 25(OH)D [72-74]. ­Клінічне дослідження, що порівнювало дієвість і безпеку різних методів лікування псоріазу, виявило, що сполучення кальципотріолу та вузькосмугової фототерапії двічі на тиждень найшвидше знижувало оцінку за шкалою PASI [75]. Також повідомлено, що поєднання вітаміну D чи його аналогів з кортикостероїдами є ефективнішим за будь-яку монотерапію, оскільки цим речовинам властиві взаємодоповнюючі впливи: вітамін D може протидіяти стероїд-індукованій атрофії шкіри шляхом відновлення епідермального бар’єра, натомість глюкокортикоїди знижують вираженість подразнення шкіри навколо вогнища псоріазу, спричиненого аналогами вітаміну D [76-78].

Вітамін D протидіє псоріазу багатьма шляхами: зокрема, зменшує здатність пДК індукувати проліферацію Т‑лімфоцитів і секрецію ІФН‑γ [79]; знижує інфільтрацію псоріатичних вогнищ T‑лімфоцитами 17 типу [80, 81]; гальмує впливи запальних цитокінів (ІЛ‑12, ІЛ‑23, ІЛ‑1α, ІЛ‑1β, ФНП), які в надмірній кількості ­наявні в ураженій псоріазом шкірі [82, 83]; пригнічує дію псоріазину та коебнеризину – ​хемоатрактантів, які посилюють псоріатичне запалення [84].

Крім протидії запальним явищам, ­вітамін D відновлює функції ураженого псоріазом епідермісу, впливаючи на експресію генів ЗК LCE3B і LCE3C – ​спадкових факторів ризику псоріазу [86]; зміцнюючи щільні з’єднання між епідерміо­цитами [87]; нормалізуючи експресію та топографію інтегринів [88].

Атопічний дерматит

АД є хронічним або рецидивуючим захворюванням шкіри, яке спричиняється складними взаємодіями між генетичними й імунологічними факторами, а також чинниками довкілля. Ця хвороба характеризується хронічним запаленням, порушенням епітеліального бар’єра, імуно­логічними розладами та підвищеним сироватковим IgE.

Дефекти бар’єрної функції шкіри при АД

В епідермісі пацієнтів з АД визначаються значні порушення бар’єрної функції та зростання трансепідермальних втрат води, що робить уражену АД шкіру чутливою до проникнення алергенів, бактерій, грибів і вірусів. Механізмами цих порушень є нестача або дефекти молекул структурних білків (філагрину, інволюкрину, лорикрину, кератинів K5 та K16 тощо), епідермальних протеаз та їх інгібіторів; зміни рН РШ; зниження вмісту керамідів, що підтримують цілісність ліпідного бар’єра й утримують воду [99, 100].

Імунні порушення при АД

Імунні розлади за умов АД є двофазними: у гострій стадії домінує Th2-опосередковане запалення, а при хронічному процесі – ​Th0 та Th1. Отже, при гострому ураженні відзначається зростання рівнів ІЛ‑4, ІЛ‑5 та ІЛ‑13 (цитокіни Th2-лімфо­цитів), а за умов хронічного – ​ІФН‑γ та ІЛ‑12 [99]. У 80% випадків АД також присутнє підвищення сироваткового рівня IgE зі зростанням специфічних антитіл до харчових алергенів чи аероалергенів [103]. Крім дефектів набутого імунітету, в пацієнтів з АД фіксується дисфункція різноманітних компонентів вродженого імунітету (порушення шкірного бар’єра, погіршення функції природних кілерів, пДК, нейтрофілів, знижена секреція АМП) [113, 114].

Роль вітаміну D при АД

Вплив вітаміну D на частоту виникнення та тяжкість АД добре вивчений. У великих популяційних дослідженнях було показано, що дефіцит або нестача вітаміну D супроводжується підвищенням ризику розвитку АД [117, 118]. Обсерваційні дослідження виявили, що в дорослих і дітей з АД рівень вітаміну D нижчий у порівнянні з групою контролю [119-121]. Продемонстровано також, що тяжкість АД зворотно корелює з рівнем вітаміну D [120-123]. Однак є й деякі суперечливі результати [124, 125].

Багато клінічних досліджень показали, що прийом харчових добавок вітаміну D сприяє зменшенню тяжкості АД за шкалою SCORAD та індексом площі і тяжкості екземи (EASI) [121, 135-138]. Механізмами цього впливу вважаються нормалізація рівнів цитокінів (ІЛ‑2, ІЛ‑4, ІЛ‑6, ІФН‑γ), гальмування продукції IgE та протидія активації мастоцитів, відновлення епідермального бар’єра, активація синтезу АМП [138, 140, 144]. Сприятливий ефект УФ‑опромінення, що широко використовується при АД, також частково опосередкований корекцією дефіциту вітаміну D [72].

Пацієнти з АД схильні до колонізації шкіри золотистим стафілококом, що погіршує перебіг хвороби внаслідок продукції екзотоксинів. Gilaberte і співавт. [145] виявили асоціацію між низьким рівнем вітаміну D та вірулентністю Staphylococcus aureus. Це було підтверджено в клінічному дослідженні, в якому призначення вітаміну D 2000 МО/день протягом 4 тиж супроводжувалося зниженням колонізації стафілококом і зменшенням вираженості клінічних симптомів АД [146]. Лікування вітаміном D також має сприятливий ефект за умов герпетичної екземи, яка часто розвивається в пацієнтів з АД [147, 143].

Висновки

Окрім загальновідомого впливу на обмін кальцію та фосфору, роль вітаміну D у забезпеченні функції деяких тканин/органів, особливо шкіри, є сферою особливого інтересу дослідників. Це пояснюється тим, що зазначений вітамін чинить низку плейотропних ефектів у шкірі, серед яких – ​продиференціаційний, антиапоптотичний, імуномоделюючий. З вітаміном D також тісно пов’язані патогенетичні механізми багатьох хвороб шкіри, він здатен позитивно впливати на наслідки деяких дерматопатологій. На сьогодні доведена сприятлива дія терапевтичних втручань (топічних і системних) з використанням вітаміну D при таких захворюваннях, як псоріаз та атопічний дерматит.

Umar M., Sastry K. S., Al Ali F. et al. Vitamin D and the Pathophysiology of Inflammatory Skin Diseases. Skin Pharmacol Physiol 2018; 31: 74-86. DOI: 10.1159/000485132.

Переклала з англ. Лариса Стрільчук


ДОВІДКА «ЗУ»

Нутрицевтик Д‑кап (ТОВ «Омніфарма Київ») містить 50 мкг (2000 МО) холекальциферолу в 1 капсулі. Оскільки дефіцит вітаміну D3 зазвичай зумовлений проживанням у північних і помірних широтах з недостатнім УФ‑опроміненням; надмірним перебуванням у закритих приміщеннях і носінням закритого одягу; масовим використанням сонцезахисних кремів, що перешкоджають природній інсоляції; суттєвим зменшенням рухової активності (насамперед у мешканців міст); уживанням великої кількості рафінованих продуктів, населення України перебуває в групі ризику цього стану, особливо в осінньо-зимовий період. Вітамін D3 синтезується у клітинах шкіри організму під дією УФ-променів, тому додаткове надходження вітаміну D3 особливо актуальне навесні та в осінньо-зимовий період. Крім того, контроль рівня вітаміну D3 важливий в осіб з цукровим діабетом, метаболічним синдромом, ожирінням, остеопорозом, аутоімунними (в тому числі ревматоїдним артритом) та дерматологічними захворюваннями (в тому числі АД). Уживання Д‑кап по 1 капсулі 2 р/добу слугує додатковим джерелом вітаміну D3 з метою підтримки його оптимального рівня в організмі.  


Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 2 (447), січень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Дерматологія

14.01.2021 Дерматологія Онкологія та гематологія Ozalys – делікатний догляд за шкірою та слизовими оболонками під час і після протипухлинного лікування

За останні роки відбувся значний прорив у лікуванні пацієнтів із різними злоякісними новоутвореннями. Завдяки впровадженню сучасних терапевтичних стратегій із застосуванням високоефективних лікарських засобів (хіміопрепаратів, таргетних та імуномодулюючих засобів), променевої терапії вдалося істотно продовжити виживаність хворих. Однак завданням медицини ХХІ століття є не лише усунення хвороби та збільшення тривалості життя (що, без сумніву, є першочерговим завданням), а й збереження або покращення якості життя....

13.01.2021 Дерматологія Онкологія та гематологія Роль ад’ювантної терапії у сучасних підходах до лікування пацієнтів із меланомою шкіри

12-20 листопада відбулася щорічна науково-практична конференція «Київські Дерматологічні Дні 2020 Virtual». У її роботі взяли участь провідні українські спеціалісти та експерти світового рівня, а наукова програма була представлена пленарними засіданнями та майстер-класами з різних напрямів дерматології, зокрема й онкодерматології....

05.01.2021 Дерматологія Роль пробіотичної підтримки при лікуванні псоріазу й атопічного дерматиту

Останнім часом зріс інтерес до вивчення мікробіому людини, котрий сформувався в результаті тривалої коеволюції з мікробною спільнотою. Цей унікальний мікробний орган має складну структуру, що функціонує у взаємній згоді з усіма іншими органами та системами організму, утворюючи єдину надорганізмову систему [3]. Більшість (3/4) мікробіому становлять Firmicutes і Bacteroides [11], вони виконують важливі метаболічні й фізіологічні функції людини та сприяють гомеостазу протягом життя....

05.01.2021 Дерматологія Віртуальний конгрес Європейської асоціації дерматології та венерології (2020): що нового?

Наприкінці жовтня відбувся 29-й Конгрес Європейської академії дерматології та венерології (ЕADV) – одна з головних подій у річному календарі галузі, що цьогоріч проходила у форматі онлайн. Незвичний донедавна формат для таких значних заходів за цей рік уже став традиційним через пандемію COVID-19. Насправді такі віртуальні зустрічі мають свої переваги, зокрема дають змогу долучитися значно більшій кількості лікарів. Наших читачів, які не мали змоги взяти участь у конгресі, хочемо ознайомити з деякими цікавими новинами....